GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL BGR 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,060 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,015 mg

Pour un comprimé pelliculé (comprimé jaune actif).

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté (57,61 mg), lécithinede soja (0,042 mg).

Les comprimés blancs ne contiennent pas de principes actifs (comprimésplacebo).

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté : 70,897 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Le comprimé actif est un comprimé pelliculé jaune, rond, lisse, de 5,5 mmde diamètre.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond, biconvexe, de 5,5 mm dediamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale

La décision de prescrire GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR doit être priseen tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteursde risque de thromboembolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associéà GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR en comparaison aux autres CHC (Contraceptif­sHormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : orale

Comment prendre GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR

Les comprimés doivent être pris dans l’ordre indiqué sur la plaquette,tous les jours environ à la même heure, avec un peu de liquide si nécessaire,sans arrêt entre deux plaquettes. Un comprimé doit être pris chaque jourpendant 28 jours consécutifs. Chaque plaquette suivante doit être commencéele lendemain de la prise du dernier comprimé de la plaquette précédente. Unehémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après le débutde la prise des comprimés placebo (dernière rangée) et peut se poursuivreaprès le début de la plaquette suivante.

Comment débuter GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR

· Absence de contraception hormonale [le mois précédent]

La prise de comprimés doit commencer le 1er jour du cycle naturel de lapatiente (c’est-à-dire le 1er jour de ses règles).

· Relais d’un autre contraceptif hormonal combiné (contraceptif oralcombiné (COC)), anneau vaginal ou patch transdermique)

La patiente doit débuter la prise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR depréférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif (le derniercomprimé contenant les substances actives) de son précédent COC mais, au plustard, le jour suivant l’intervalle habituel sans comprimés ou avec prise decomprimés placebo de son précédent COC.

Dans le cas d’un anneau vaginal ou d’un patch transdermique, la patientedoit débuter la prise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR de préférence lejour du retrait mais, au plus tard, le jour où l’administration suivanteétait prévue.

· Relais d’un contraceptif exclusivement progestatif (pilule uniquementpro­gestative, contraceptif injectable, implant) ou d’un dispositifintra-utérin (DIU) libérant un progestatif

La patiente peut passer de la pilule uniquement progestative àGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL BGR à tout moment (d’un implant ou d’un DIU àGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL BGR le jour de son retrait, d’un contraceptifin­jectable à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR au moment prévu pourl’injection suivante) mais, dans tous ces cas, il est recommandé d’utiliserune méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre

Il est possible de débuter GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR immédiatement.Il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode complémentaire decontraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre

Il est conseillé de débuter GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR entre le 21eet le 28e jour après l’accouchement ou après l’interruption de grossessedu deuxième trimestre. En cas de début plus tardif, il est recommandéd’u­tiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécaniquependant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des relationssexuelles ont déjà eu lieu, il convient de s’assurer de l’absence degrossesse avant le début de prise de COC ou d’attendre les premièresrègles.

En cas d’allaitement, voir rubrique 4.6.

En cas d’oubli de comprimés

Les comprimés placebo de la dernière (4e) rangée de la plaquette peuventne pas être pris. Ils doivent toutefois être jetés afin d’éviter laprolongation non intentionnelle de la phase de prise des comprimés placebo. Lesconseils suivants font uniquement référence à l’oubli de comprimésactifs :

Si l’oubli d’un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl’heure habituelle de la prise, la sécurité contraceptive n’est pasdiminuée. Prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre letraitement normalement en prenant le comprimé suivant à l’heurehabituelle.

Si l’oubli d’un comprimé est constaté plus de 12 heures aprèsl’heure habituelle de la prise, la sécurité contraceptive peut êtrediminuée. En cas d’oubli de comprimés, il faut se conformer aux 2 principesde base suivants :

1. La prise de comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de4 jours

2. Il est nécessaire de prendre des comprimés pendant 7 joursconsécutifs pour obtenir une suppression adéquate de l’axehypothalamo-hypophyso-ovarien.

Par conséquent, dans la pratique quotidienne, les conseils suivants peuventêtre donnés :

· Jours 1–7

Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si 2 comprimésdoivent être pris le même jour, et poursuivre le traitement à l’heurehabituelle. En outre, une méthode de type mécanique comme un préservatif doitêtre utilisée au cours des 7 jours suivants. Si des relations sexuelles onteu lieu dans les 7 jours précédents, il faut envisager la possibilitéd’une grossesse. Plus le nombre de comprimés oubliés est important et plusils sont proches de la phase de prise des comprimés placebo, plus le risque degrossesse est élevé.

· Jours 8–14

Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si 2 comprimésdoivent être pris le même jour, et poursuivre le traitement à l’heurehabituelle. À condition que les comprimés aient été pris correctementpendant les 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesurecontraceptive supplémentaire n’est nécessaire. Cependant, si plusieurscomprimés ont été oubliés, il est conseillé de prendre des précautionssup­plémentaires pendant 7 jours.

· Jours 15–24

Le risque d’une sécurité contraceptive réduite est important en raisonde la proximité de la phase de prise des comprimés placebo. Cependant, enmodifiant le schéma de prise des comprimés, on peut encore éviter unediminution de la sécurité contraceptive. En cas de respect de l’une des deuxoptions suivantes, aucune précaution contraceptive supplémentaire n’estnécessaire, à condition que dans les 7 jours précédant le premier compriméoublié, tous les comprimés aient été pris correctement. Si ce n’est pas lecas, il est conseillé de suivre la première option et également de prendredes mesures supplémentaires pendant les 7 jours suivants.

1. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si2 comprimés doivent être pris le même jour, et poursuivre le traitement àl’heure habituelle jusqu’à la fin des comprimés actifs. Les 4 comprimésplacebo de la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doitêtre débutée immédiatement. Il est probable qu’aucune hémorragie deprivation ne survienne avant la fin de la prise des comprimés actifs de ladeuxième plaquette. Cependant, la patiente peut présenter des spottings ou dessaignements intermenstruels les jours de prise des comprimés.

2. Il peut également être conseillé d’interrompre la prise descomprimés actifs de la plaquette en cours, puis de prendre les comprimésplacebo de la dernière rangée pendant au maximum 4 jours, en incluant lesjours où des comprimés ont été oubliés, et de poursuivre avec la plaquettesuivante.

Si la patiente a oublié de prendre des comprimés et qu’elle ne présentepas d’hémorragie de privation au cours de la phase de prise des comprimésplacebo, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.

Conseils en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (p.ex. vomissements oudiarrhée), il est possible que l’absorption ne soit pas complète. Desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises. Si desvomissements surviennent dans les 3 à 4 heures suivant la prise d’uncomprimé actif, un nouveau comprimé (de remplacement) doit être pris dès quepossible. Le nouveau comprimé doit si possible être pris dans les 12 heuressuivant l’heure habituelle de prise du comprimé. Si plus de 12 heures sesont écoulées, les conseils sont identiques à ceux donnés à la rubrique «En cas d’oubli de comprimés »). Si la patiente ne souhaite pas modifier sonschéma habituel de prise, elle doit prendre le(s) comprimé(s)sup­plémentaire(s) nécessaire(s) dans une autre plaquette.

Comment retarder une hémorragie de privation

Pour retarder ses règles, la patiente doit poursuivre son traitement avecune nouvelle plaquette de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR sans prendre lescomprimés placebo de la plaquette en cours. Selon le souhait de la patiente, laprise de comprimés peut être poursuivie jusqu’à la fin des comprimésactifs de la deuxième plaquette. Pendant cette prolongation, la patiente peutprésenter des spottings ou des saignements intermenstruels. Après la phase deprise des comprimés placebo, la prise régulière deGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL BGR est alors reprise.

Pour déplacer ses règles à un autre jour de la semaine que celui auquel lapatiente est habituée avec le schéma en cours, on peut lui conseiller deraccourcir la phase de prise des comprimés placebo à venir du nombre de jourssouhaité. Plus l’intervalle est court, plus le risque est grand qu’il n’yait pas d’hémorragie de privation et que des spottings ou des saignementsin­termenstruels se produisent pendant la prise de la plaquette suivante (commelorsque l’on retarde les règles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. Si l’une d’entre elles devait apparaîtrepour la première fois lors de l’utilisation du COC, le produit doit êtrearrêté immédiatement.

L’utilisation concomitante de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR et demédicaments contenant l’association­d’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir est contre-indiquée(voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV) :

o Thromboembolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde [TVP]ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboemboli­eveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thromboembolie veineuse dû à la présence de multiplesfacteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA) :

o Thromboembolie artérielle – présence ou antécédents dethromboembolie artérielle (p.ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p.ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p.ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboemboli­eartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thromboembolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Présence ou antécédents de pancréatite en cas d’association avec unehypertrigly­céridémie sévère.

· Présence ou antécédents d’une affection hépatique sévère,jusqu’au retour à la normale de la fonction hépatique.

· Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes oumalignes).

· Tumeur maligne estrogéno-dépendante connue ou suspectée (p.ex. desorganes génitaux ou du sein).

· Hémorragie vaginale non diagnostiquée.

· Hypersensibilité aux substances actives, gestodène, éthinylestradiol,ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 contenus dans lescomprimés de GESTODENE / ETHINYLESTRADI­OL BGR.

· Allergie au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL BGR doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL BGR doit être discutée entre le médecin et lapatiente.

En cas de TEV ou TEA suspectée ou confirmée, l’utilisation des CHC doitêtre arrêtée. Si un traitement anticoagulant est débuté, une contraceptional­ternative adéquate doit être mise en place en raison de la tératogénicitédu traitement anticoagulant (coumariniques).

· Risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) est augmenté chez les femmes quiutilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes quin’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate oude la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risquede TEV associé aux autres CHC, tels que GESTODENE/ ETHINYLESTRADIOL BGR, peutêtre jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autreCHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être priseuniquement après discussion avec la patiente afin de s’assurer qu’ellecomprend le risque de TEV associé à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR,l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que lerisque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certainesdonnées indiquent également une augmentation du risque lors de la reprised’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p.ex. les veines etartères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau).

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

_____________­________________________­___

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thromboembolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p.ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­.ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de lavision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

· Risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thromboemboli­eartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p.ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thromboemboli­quesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR estcontre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou demultiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Augmentations des ALAT

Lors des essais cliniques chez les patients présentant une infection par levirus de l’hépatite C (VHC) traités par des médicaments contenantl’as­sociation d’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et le dasabuvir, avecou sans la ribavirine, des augmentations des transaminases (ALAT) plus de5 fois au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN) se sont produitesde manière significativement plus fréquente chez les femmes utilisant desmédicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les contraceptifshor­monaux combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL BGR, un recueil complet des antécédents médicaux(y compris les antécédents familiaux) doit être effectué et la présenced’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesuréeet un examen clinique doit être réalisé, en ayant à l’esprit lescontre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur lesinformations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris lerisque associé à GESTODENE/ ETHINYLESTRADIOL BGR comparé à celui associéaux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risqueconnus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

La présence d’un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs derisque de maladie respectivement veineuse ou artérielle peut égalementconstituer une contre-indication.

· Tumeurs

Cancer du col de l’utérus

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les COC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez lesutilisatrices au long cours. Cependant, la cause précise de ces pathologiesn’est pas établie et le comportement sexuel ou d’autres facteurs comme lepapillomavirus humain (HPV) pourraient être impliqués dans cesobservations.

Cancer du sein

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études épidémiologiques amis en évidence une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) decancer du sein chez les utilisatrices d’un COC. Cette augmentation esttransitoire et disparaît dans les 10 ans suivant l’arrêt de sonutilisation. L’apparition d’un cancer du sein chez les femmes de moins de40 ans étant rare, l’augmentation des cancers du sein diagnostiqués chezles utilisatrices de COC actuelles ou récentes est faible par rapport au risqueglobal d’apparition d’un cancer du sein au cours de la vie.

Ces études n’apportent pas de preuve d’un lien de causalité. Le type derisque supplémentaire observé pourrait être dû à un diagnostic plusprécoce de cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiquesdes COC, ou à une combinaison des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chezles utilisatrices de COC ont tendance à être moins évolués cliniquement parrapport aux cancers diagnostiqués chez les femmes n’en ayant jamaisutilisé.

Tumeurs hépatiques

Des tumeurs bénignes ou malignes du foie ont été rapportées chez lesutilisatrices de COC. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à deshémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Une tumeurhépatique doit être envisagée dans le diagnostic différentiel en cas dedouleur abdominale haute sévère, d’augmentation du volume hépatique ou designes d’une hémorragie intra-abdominale chez une femme sous COC.

Autres situations

Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie peuvent avoir un risqueaugmenté de pancréatite lorsqu’elles utilisent un COC.

En cas d’altération aiguë ou chronique de la fonction hépatique, unarrêt du traitement par COC sera nécessaire jusqu’au retour à la normaledes marqueurs de la fonction hépatique. La récidive d’un ictère et/oud’un prurit dû à une cholestase qui s’était produit pendant la grossesseou lors de l’utilisation antérieure de stéroïdes sexuels nécessitel’arrêt des COC.

Bien que de légères augmentations de la pression artérielle aient étérapportées chez de nombreuses femmes sous COC, les augmentations cliniquementsig­nificatives sont rares. Toutefois, si une hypertension cliniquementsig­nificative prolongée apparaît au cours de l’utilisation d’un COC, ilest prudent que le médecin arrête le COC et traite l’hypertension. Pourautant que ce soit adéquat, l’utilisation du COC peut être reprise si lapression artérielle se normalise sous traitement antihypertenseur.

L’apparition ou l’aggravation des situations suivantes a étérapportée, aussi bien pendant la grossesse que pendant l’utilisation de COC,mais il n’y a pas de preuve formelle d’un lien avec la prise de COC :ictère et/ou prurit dû à une cholestase ; apparition d’une lithiasebiliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytiqueet urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gestationnel ; perte del’audition due à une otosclérose.

Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômesd’angio-œdème héréditaire ou acquis.

Les COC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl’insuline et sur la tolérance au glucose. Les femmes diabétiques doiventdonc bénéficier d’une surveillance étroite lorsqu’elles prennentdes COC.

Un comprimé jaune de ce médicament contient 57,61 mg de lactose, lecomprimé blanc en contient 70,897 mg. L’utilisation de ce médicament estdéconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

L’aggravation d’une dépression endogène, d’une épilepsie (voirrubrique 4.5, Interactions), d’une maladie de Crohn ou d’une rectocolitehé­morragique a été rapportée lors de l’utilisation d’un COC.

Une humeur dépressive et une dépression sont des effets indésirables bienconnus associés à l’utilisation des contraceptifs hormonaux (voir rubrique4.8). La dépression peut être grave et elle est un facteur de risque bienconnu de comportement suicidaire et de suicide. Il doit être conseillé auxfemmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et desymptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début dutraitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents médicaux de chloasma gravidique. Les femmes ayant uneprédisposition au chloasma doivent éviter de s’exposer au soleil ou auxrayons ultraviolets lorsqu’elles sont sous COC.

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée en cas d’oublide comprimés, de diarrhée ou de vomissements sévères (voir rubrique 4.2) oud’utilisation concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Diminution du contrôle du cycle

Des saignements vaginaux irréguliers (spottings ou saignementsin­termenstruels) peuvent survenir avec tous les COC, en particulier au cours despremiers mois d’utilisation. C’est pourquoi l’évaluation de toutsaignement irrégulier n’a de sens qu’après une période d’adaptationd’en­viron 3 cycles.

Si ces saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, des causes non hormonales doivent être envisagées et des examensdiagnos­tiques appropriés doivent être pratiqués afin d’exclure une tumeurmaligne ou une grossesse.

Les autres mesures diagnostiques peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, il peut arriver qu’une hémorragie de privation nesurvienne pas pendant la phase de prise des comprimés placebo. Si le COC aété pris selon les indications de la rubrique 4.2., il est peu probable que lafemme soit enceinte. Toutefois, si le COC n’a pas été pris selon cesindications dans la période précédant la première absence d’hémorragie deprivation ou si deux hémorragies de privation font défaut, une grossesse doitêtre exclue avant de poursuivre l’utilisation de COC.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque : consulter les informations de prescription des médicamentscon­comitants afin d’identifier les éventuelles interactions.

Effets d’autres médicaments sur GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR

Des interactions peuvent survenir avec les médicaments qui induisent lesenzymes microsomales, ce qui peut entraîner une accélération de la clairancedes hormones sexuelles et donner lieu à des saignements intermenstruels et/ouun échec de la contraception.

Conduite à tenir

L’induction enzymatique peut déjà s’observer après quelques jours detraitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement enquelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatiquepeut se maintenir pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques doivent temporairemen­tutiliser une méthode de contraception de type mécanique en plus du COC ouopter pour une autre méthode contraceptive. La méthode de type mécanique doitêtre utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant par cesmédicaments et jusqu’à 28 jours après l’arrêt de ce traitement.

Si le traitement par inducteurs enzymatiques se poursuit au-delà de la findes comprimés actifs de la plaquette du COC, les comprimés placebo doiventêtre jetés et la prochaine plaquette débutée immédiatement.

Traitement au long cours

Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques au long cours doiventutiliser une autre méthode contraceptive non hormonale fiable.

Substances qui augmentent la clairance des COC (efficacité réduite des COCpar induction enzymatique), p.ex. :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone,rifam­picine, médicaments utilisés dans le traitement des infections par le VIHritonavir, névirapine et éfavirenz et probablement aussi felbamate,gri­séofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant du millepertuis(Hy­pericum perforatum).

Les médicaments qui augmentent la motricité gastro-intestinale, p.ex.métoclopra­mide, peuvent réduire la concentration sérique de GESTODENE /ETHINYLESTRA­DIOL BGR.

Substances qui ont un effet variable sur la clairance des COC

Lorsqu’elles sont coadministrées avec des COC, de nombreuses associationsd’in­hibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques dela transcriptase inverse, y compris des associations avec des inhibiteurs duVHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques del’estrogène ou du progestatif. Ces changements peuvent avoir une incidenceclinique dans certains cas.

Se référer au RCP de chaque spécialité indiquée dans le traitement duVIH ou du VHC pour identifier les interactions potentielles et pour desrecommandations spécifiques. En cas de doute, les patientes traitées parinhibiteur de protéase ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase­inverse doivent utiliser une méthode contraceptive de type mécaniquesupplé­mentaire.

· Effet de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR sur les autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent influer sur le métabolisme de certainsautres médicaments dont les concentrations plasmatiques et tissulaires peuventen conséquence augmenter (p.ex. ciclosporine) ou diminuer (p.ex.lamotrigine).

· Examens de laboratoire

L’utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influer sur les résultatsde certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques desfonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les tauxplasmatiques des protéines (porteuses) p.ex. la globuline liant lescorticoïdes et les fractions de lipides/lipopro­téines, les paramètres dumétabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et de lafibrinolyse. Ces variations restent en général dans les limites de la normaledu laboratoire.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’association­d’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir, avec ou sans laribavirine, est susceptible de majorer le risque d’augmentation des ALAT (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGRdoivent adopter un autre moyen de contraception (p.ex. une contraceptionu­niquement progestative ou des méthodes non hormonales) avant de commencer letraitement par cette association médicamenteuse. GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLBGR peut être réintroduit 2 semaines après la fin du traitement par cetteassociation médicamenteuse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR n’est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de grossesse pendant le traitement par GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLBGR, la patiente doit arrêter immédiatement de prendre les comprimés.

Toutefois, la plupart des études épidémiologiques n’ont révélé nirisque accru d’anomalies congénitales chez les enfants dont la mère avaitutilisé un COC avant la grossesse, ni effet tératogène lorsque les COCavaient été pris par inadvertance en début de grossesse.

L’allaitement peut être influencé par les COC car ceux-ci peuventréduire la quantité de lait maternel et modifier sa composition.L’u­tilisation de COC est donc généralement déconseillée jusqu’au sevragede l’enfant. De faibles quantités des stéroïdes contraceptifs et/ou deleurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel. Cesquantités peuvent avoir un effet sur le nourrisson.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR (voir rubriques4.2 et 4­.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL BGR n’a aucun effet ou un effet négligeablesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques, une aménorrhée a été observée chez 15 % despatientes, voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables les plus fréquemment (> 10 %) rapportés parles patientes durant les essais cliniques de phase III et durant le suivi duproduit après commercialisation ont été les céphalées, incluant lesmigraines, et les saignements intermenstruel­s/spottings.

D’autres effets indésirables ont été rapportés au cours del’utilisation de COC :

1Les CHC peuvent aggraver les lithiases biliaires et cholestasesexis­tantes

Description d’effets indésirables sélectionnés

Une augmentation du risque d’événements thrombotiques etthrombo-emboliques artériels et veineux, incluant l’infarctus du myocarde,l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse etl’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ;ceci est abordé plus en détails à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés chez des femmesutilisant des COC et sont discutés à la rubrique 4.4 Mises en gardespéciales et précautions d’emploi :

· Hypertension artérielle ;

· Tumeurs hépatiques ;

· Apparition ou aggravation des situations suivantes sans preuve formelled’un lien avec la prise de COC : maladie de Crohn, rectocolite hémorragique,é­pilepsie, migraine, fibromes utérins, porphyrie, lupus érythémateuxdis­séminé, herpès gestationnel, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique eturémique, ictère cholestatique ;

· Chloasma ;

Altération aiguë ou chronique de la fonction hépatique pouvant nécessiterun arrêt du traitement par COC jusqu’au retour à la normale des marqueurs dela fonction hépatique.La fréquence de diagnostic du cancer du sein est trèslégèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. L’apparition d’uncancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans étant rare, l’augmentationdes cancers du sein est faible par rapport au risque global d’apparitiond’un cancer du sein au cours de la vie. Le lien de causalité avecl’utilisation de COC n’est pas connu. Pour plus d’informations, voirrubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Les interactions d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec lescontraceptifs oraux peuvent entraîner des saignements intermenstruels et/ou unéchec de la contraception (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas d’effet indésirable grave n’a été rapporté après unsurdosage. Les symptômes d’un surdosage peuvent être des nausées, desvomissements et, chez les jeunes filles, un léger saignement vaginal. Iln’existe pas d’antidote et le traitement doit être purementsympto­matique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Contraceptifs hormonaux à usagesystémique, progestatifs et estrogènes en association fixe, code ATC :G03AA10.

L’indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente)pour l’éthinylestra­diol/gestodène 15/60 µg est de 0,24 (IC à 95 % :0,04–0,57).

L’efficacité contraceptive des COC est basée sur l’interaction dedivers facteurs. Les plus importants de ces facteurs sont l’inhibition del’ovulation et les modifications de l’endomètre.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Ethinylestradiol

Administré par voie orale, l’éthinylestradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Après administration de 15 μg, le pic plasmatique de30 pg/ml est atteint en 1 à 1,5 heure. L’éthinylestradiol subit un effetde premier passage hépatique important, avec d’importantes variationsinte­rindividuelles. La biodisponibilité absolue est d’environ 45 %.

Le volume apparent de distribution de l’éthinylestradiol est de 15 L/kget la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98 %.L’éthiny­lestradiol induit la synthèse hépatique de la globuline liant leshormones sexuelles (sex-hormone binding globulin, SHBG) et de la globuline liantles corticoïdes (corticoid-binding globulin, CBG). Lors du traitement avec15 μg d’éthinylestradiol, la concentration plasmatique de SHBG passe de86 à environ 200 nmol/l

L’éthinylestradiol est complètement métabolisé (la clairanceplas­matique des métabolites est d’environ 10 mL/min/kg). Les métabolitessont excrétés dans les urines (40 %) et dans les fèces (60 %).

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’éthinylestradiol est d’environ15 heures. Seule une faible fraction d’éthinylestradiol est excrétée sousforme inchangée. Les métabolites de l’éthinylestradiol sont excrétés auniveau urinaire et biliaire avec un ratio de 4/6.

Conditions d’équilibre

L’équilibre est atteint pendant la deuxième moitié du traitement et ilexiste une accumulation des concentrations sériques d’éthinylestradiol parun facteur de 1,4 à 2,1.

· Gestodène :

Absorption

Administré par voie orale, le gestodène est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est d’environ 100 %. Après une priseorale unique de 60 µg, le pic plasmatique de 2 ng/ml est atteint en environ1 heure. Les concentrations plasmatiques sont fortement dépendantes desconcentrations de SHBG.

Distribution

Le volume apparent de distribution du gestodène est de 1,4 L/kg après uneprise unique de 60 µg. Le gestodène est lié pour 30 % à l’albumineplas­matique et pour 50 à 70 % à la SHBG.

Métabolisme

Le gestodène est complètement métabolisé par la voie du métabolisme desstéroïdes. La clairance métabolique est d’environ 0,8 mL/min/kg après unedose unique de 60 µg. Les métabolites non actifs sont excrétés dans lesurines (60 %) et dans les fèces (40 %).

Élimination

La demi-vie d’élimination apparente du gestodène est d’environ13 heures. Elle est prolongée à 20 heures lorsque le gestodène estadministré de façon concomitante avec de l’éthinylestradiol.

Conditions d’équilibre

Après l’administration répétée de l’association­gestodène/éthi­nylestradiol, les concentrations plasmatiques sont augmentéesd’un facteur 2 à 4.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’éthinylestradiol et le gestodène ne sont pas génotoxiques. Les étudesde carcinogénèse menées avec l’éthinylestradiol administré seul ou enassociation à divers progestatifs n’indiquent aucun risque cancérigènepar­ticulier pour les femmes qui l’utilisent comme contraceptif ; cependant, ilimporte de rappeler que les hormones sexuelles peuvent promouvoir la croissancede certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

Les études de toxicité sur la fertilité, le développement du fœtus ou lacapacité générale de reproduction menées avec l’éthinylestra­dioladministré seul ou en association à divers progestatifs n’ont révéléaucun effet indésirable chez l’être humain en cas d’utilisation selon lesrecommandations.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé actif (comprimé jaune) :

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, Cellulose microcristalline (E460),Polacriline potassique, Stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage : Alcool polyvinylique, Dioxyde de titane (E171), Lécithine(soja) (E322), Talc, Oxyde de fer jaune (E172), Gomme xanthane (E415)

Comprimé placebo (comprimé blanc) :

Lactose monohydraté, Povidone K25 (E1201), Carboxylamidon sodique (type A),Silice colloïdale anhydre (E551), Oxyde d’aluminium, Stéarate demagnésium (E572)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la plaquette dans l’emballage d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PVDC-Aluminium) transparente à légèrement opaque.

1 × 24 comprimés jaunes plus 4 comprimés blancs

3 × 24 comprimés jaunes plus 4 comprimés blancs

6 × 24 comprimés jaunes plus 4 comprimés blancs

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 170 3 0 : Plaquette (PVC/PVDC-Aluminium) de 24 comprimésjaunes et 4 comprimés blancs ; boîte de 1.

· 34009 302 170 4 7 : Plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) de 24 comprimésjaunes et 4 comprimés blancs ; boîte de 3.

· 34009 550 771 9 0 : Plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium) de 24 comprimésjaunes et 4 comprimés blancs ; boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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