GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............60 mi­crogrammes

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............15 mi­crogrammes

Pour un comprimé pelliculé jaune pâle (comprimé actif).

Les comprimés blancs ne contiennent pas de principes actifs (comprimésplacebo).

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé jaune pâle, rond dont les faces sontconvexes.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond dont les faces sontconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être prise entenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs derisque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé àGESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA en comparaison aux autres CHC (Contraceptif­sHormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée, pendant 28 jours consécutifs (1 comprimé jaune pâle actifles 24 premiers jours, 1 comprimé blanc placebo les 4 jours suivants), sansarrêt entre deux plaquettes.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé actif et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

Début de traitement par GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15mi­crogrammes, comprimé pelliculé :

· Absence de contraception hormonale le mois précédentGESTODENE-ETHINYLESTRADIOL :

Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif estroprogestatif (pilule combinée, anneauintravaginal, dispositif transdermique) :

La femme doit commencer à prendre le 1er comprimé de préférence le joursuivant le dernier comprimé actif du contraceptif oral précédent ou au plustard le jour suivant la période habituelle sans comprimé ou suivant le derniercomprimé placébo du contraceptif oral précédent. Si un anneau intravaginalou un dispositif transdermique est utilisé, la femme doit commencer la prise deGESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA de préférence le jour du retrait de l’anneauintra­vaginal ou du dispositif transdermique ou au plus tard le jour prévu pourla nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable,implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU) contenant un progestatif

Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé devra être débuté le lendemain de l'arrêt.

Le relais d’un implant ou d’un système intra-utérin se fait le jour duretrait et le relais d’un contraceptif injectable se fait le jour prévu pourla nouvelle injection. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser uneméthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA immédiatement.Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire decontraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si elle commence plus tard, Ilest recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de typemécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.

Cependant, si des relations sexuelles ont déjà eu lieu, il convient des'assurer de l’absence de grossesse avant le début de prise de contraceptiforal estroprogestatif ou d’attendre les premières règles.

· En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli portant surles comprimés jaune pâle et particulièrement si l'oubli porte sur lespremiers comprimés de la plaquette.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le compriméoublié, et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivantà l'heure habituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté plus de 12 heuresaprès l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plusassurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si2 comprimés doivent être pris le même jour, et poursuivre le traitementcon­traceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanémentune autre méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides,etc.) pendant les 7 jours suivants.

Si cette période de 7 jours s'étend au-delà du dernier comprimé actif dela plaquette en cours, la plaquette suivante doit être débutée le joursuivant la prise du dernier comprimé actif et les comprimés placebo de laplaquette en cours doivent être jetés. Il est probable qu'aucune hémorragiede privation ne survienne avant la prise des comprimés placebo de la secondeplaquette. Cependant, la patiente peut présenter des spottings ou dessaignements intercurrents. Si la patiente ne présente pas d'hémorragie deprivation à la fin de la seconde plaquette, le risque de grossesse doit êtreécarté avant de poursuivre le traitement.

L'oubli d'un ou de plusieurs comprimés blancs est sans conséquence, àcondition que l'intervalle entre le dernier comprimé jaune pâle de laplaquette en cours et le premier comprimé jaune pâle de la plaquette suivantene dépasse pas quatre jours.

En cas de troubles gastro-intestinaux :

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant laprise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner uneinefficacité transitoire de la méthode par réduction de l'absorption deshormones du contraceptif oral estroprogestatif. Dans de tels cas, la conduite àtenir est celle préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Un compriméactif d'une autre plaquette devra être pris. Si ces épisodes se répètent surplusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthodecontra­ceptive non hormonale (préservatifs, spermicides, etc.) jusqu'à lareprise de la plaquette suivante.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles pour une utilisation chez les patientesâgées de moins de 18 ans sont limitées.

Sujets âgés

GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimépelliculé n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimépelliculé est contre-indiqué chez les femmes atteintes d’affectionshé­patiques sévères. Voir rubrique « Contre-indications ».

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimépelliculé n’a pas été étudié de façon spécifique chez les patientesatteintes d’insuffisance rénale.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Maladie coronarienne ;

· Valvulopathie ;

· Troubles du rythme thrombogènes ;

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ;

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

· Tumeur maligne connue ou suspectée du sein ;

· Carcinome de l’endomètre ou toute autre tumeur estrogéno-dépendanteconnue ou suspectée ;

· Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu’auretour à la normale de la fonction hépatique ;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées ;

· L’utilisation concomitante de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA et demédicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dudasabuvir ou de médicaments contenant du glécaprévir/pi­brentasvir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parGESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deGESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA doit être discutée entre le médecin et lapatiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA peut être jusqu’à deux foisplus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés aurisque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA, l’influence de ses facteurs derisque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendantla première année d’utilisation. Certaines données indiquent également uneaugmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau).

GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales amis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez lesutilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs.

L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la duréed'utilisation. L'influence de facteurs de risque tels que la nulliparité et lesantécédents familiaux de cancer du sein n'est pas établie. Cette augmentationest transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptifes­troprogestatif, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer unrôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du seindiagnostiqués.

L'apparition de cancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans étantrare, l'augmentation de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices decontraceptifs oraux estroprogestatifs actuelles ou récentes est faible parrapport au risque global d'apparition d'un cancer du sein durant la vie. Lescancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifses­troprogestatifs ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapportaux cancers diagnostiqués chez les femmes n'en n'ayant jamais utilisé.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifses­troprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices au long cours. Cependant, lacause précise de ces pathologies n'est pas établie et le comportement sexuelou d'autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV) pourraient êtreimpliqués dans ces observations.

Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en causel'utilisation des contraceptifs estroprogestatifs dont les bénéficesappa­raissent supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception estroprogestative diminue le risque de cancerde l'ovaire et de l'endomètre.

TUMEURS HEPATIQUES/MALADIES DU FOIE

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple: hyperplasieno­dulaire focale, adénome hépatique), et dans de plus rares cas encore, destumeurs malignes du foie ont été rapportées chez les utilisatrices decontraceptifs oraux estroprogestatifs. Dans des cas isolés, ces tumeurs ontconduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital.

L'apparition ou l'aggravation d'une cholestase lors de grossesse ou de prisede contraceptifs estroprogestatifs oraux a été rapportée, toutefoisl'as­sociation avec les contraceptifs estroprogestatifs n'est pas prouvée.

Des troubles hépatiques et hépatobiliaires ont été rapportés avecl'utilisation de contraceptifs oraux estroprogestatifs. En cas de modificationde façon aiguë ou chronique de la fonction hépatique, un arrêt du traitementcon­traceptif sera nécessaire jusqu'au retour à la normale de la fonctionhépatique.

CEPHALEES

La survenue ou l'exacerbation de migraine ou l'apparition de céphaléesinha­bituelles, récurrentes, persistantes ou sévères nécessitent un arrêtimmédiat du contraceptif estroprogestatif et une recherche de la cause.

HYPERTENSION ARTERIELLE

Bien que rare, une augmentation de la pression artérielle a été rapportéechez les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs.

Chez les patientes ayant des antécédents d'hypertension artérielle ouayant une hypertension artérielle liée à une pathologie (incluant certainespatho­logies rénales), une autre méthode contraceptive devra être utilisée.En cas d'utilisation de contraceptifs estroprogestatifs oraux chez cespatientes, un suivi médical rapproché est recommandé et le contraceptif seraarrêté en cas d'augmentation significative de la pression artérielle.

AUTRES

· Une attention particulière devra être portée aux femmesprésentant :

o une affection métabolique, telle que diabète non compliqué ;

o une hyperlipidémie (hypertriglycé­ridémie, hypercholesté­rolémie).Les femmes traitées pour hyperlipidémie doivent être étroitementsur­veillées si elles choisissent d’utiliser un contraceptif oralestroproges­tatif. Chez une faible proportion de patientes, unehypertrigly­céridémie persistante peut survenir.

· Chez des patientes présentant une hypertriglycé­ridémie, lespréparations contenant des estrogènes peuvent être associées avec de raresmais importantes élévations du taux des triglycérides pouvant êtreresponsables de pancréatites ;

· Obésité (indice de masse corporelle = poids/taille2≥ 30) ;

· Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie,fi­brome) ;

· Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée ;

· Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes avec desantécédents ou présentant une pathologie connue pour être liée ou sedétériorer avec la grossesse ou l'usage de contraceptifs orauxestropro­gestatifs : épilepsie, migraine, otosclérose, asthme, antécédentsvas­culaires familiaux, varices, herpes gestationis, calculs biliaires, lupusérythémateux disséminé, troubles cardiaques, rénaux ou hépatiques,dé­pression, hypertension artérielle, chorée, syndrome hémolytique eturémique ;

· Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômesd'an­giœdème, en particulier chez les femmes présentant un angiœdèmehéré­ditaire ;

· Lors des essais cliniques, une aménorrhée non liée à une grossesse aété observée dans 7 % des cycles (soit chez 24 % des femmes pendant toutela durée des essais cliniques) et 3.6 % des femmes ont eu des cyclesaménorrhé­iques consécutifs. Lors des essais cliniques, seulement 1 % desfemmes ont arrêté le traitement en raison de l'aménorrhée.

En cas d'aménorrhée, si GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA a été pris selonles recommandations, il n'y aura pas lieu d'interrompre le traitement ou depratiquer un test de grossesse. Si GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA n'a pas étépris selon les recommandations ou si l'aménorrhée survient après une longuepériode de cycles réguliers, il faudra s'assurer de l'absence degrossesse.

Certaines femmes pourraient avoir une aménorrhée post-thérapeutique(pou­vant être associée à une anovulation) ou une oligoaménorrhée, enparticulier lorsque ce type de symptomatologie était préexistant. Ellescèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelleprescrip­tion, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaires'im­pose.

· Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir avec tous les contraceptifs oraux estroprogestatifs, en particulier aucours des premiers mois d'utilisation. Ces saignements irréguliers serontconsidérés comme significatifs s'ils persistent après environ troiscycles.

Si ces saignements persistent ou surviennent après des cycles réguliers,des causes non-hormonales doivent être envisagées, et des examensdiagnos­tiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. D'autres mesures diagnostiques peuvent inclure uncuretage.

· Des cas de dépression sous contraceptif oral estroprogestatif ont étérapportés. Les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs ayant desantécédents de dépression, doivent être étroitement surveillées. L’étatdépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés àl’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépressionpeut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportementsu­icidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leurmédecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, ycompris peu de temps après le début du traitement.

· En cas de mélasme/chloasma apparu lors d'une grossesse ou souscontraceptifs oraux estroprogestatifs, il est recommandé d'éviter lesexpositions solaires pour réduire l'exacerbation de la maladie.

· Les diarrhées et/ou vomissements peuvent diminuer l'absorption descontraceptifs oraux estroprogestatifs (voir rubrique 4.2).

Elévations des ALAT

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients recevant un traitementcontre les infections par le virus de l’hépatite C (VHC) avec desmédicaments contenant de l’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et dudasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations des transaminases (ALAT)supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont étéobservées plus fréquemment (différence significative) chez les femmes prenantdes médicaments à base d’éthinylestradiol tels que les contraceptifshor­monaux combinés (CHC). De plus, également chez les patients traités parglécaprévir/pi­brentasvir, des élévations des ALAT ont été observéeschez les femmes prenant des médicaments à base d’éthinylestradiol tels queles CHC (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Consultation / examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parGESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA, une recherche complète des antécédentsmédicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et laprésence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA comparé à celuiassocié aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs derisque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre l'éthinylestradiol ou le gestodène et d'autressubstances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques et tissulaires de l'éthinylestradiol ou dugestodène.

La diminution des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol peutprovoquer une augmentation de l’incidence des saignements intermenstruels etdes irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l’efficacité ducontraceptif o­ral.

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine,to­piramate) ; rifabutine; rifampicine; griséofulvine, bosentan, éventuellemen­tmillepertuis.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement.Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive non hormonale.

Lorsqu’ils sont co-administrés avec des contraceptifs orauxestropro­gestatifs, beaucoup de médicaments utilisés dans le traitement desinfections à VIH (SIDA) ou VHC (hépatite C) (de type inhibiteurs de protéaseset inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuventaugmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou duprogestatif. Ces changements peuvent avoir une incidence clinique danscertains cas.

Se référer au RCP de chaque spécialité indiquée dans le traitement duVIH ou VHC (inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse) pour des recommandations spécifiques.

+ Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiquesazolés (ex : itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (ex :clarithromycine, érythromycine), le vérapamil, le diltiazem et le jus depamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques del’estrogène, du progestatif ou des deux. La pertinence clinique desinteractions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

+ Etoricoxib

Il a été montré que, des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol, augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

Cependant la portée clinique de cette observation n’est pas connue.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil.

+ Flunarizine

Risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissumammaire à la prolactine par la flunarizine.

+ La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatiquelors de l'administration concomitante de contraceptifs orauxestropro­gestatifs.

Effets de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé sur les autres médicaments :

Les contraceptifs oraux peuvent influer sur le métabolisme de certainsautres médicaments dont les concentrations plasmatiques et tissulaires peuventen conséquence augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex.lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2, entraînant ainsi une augmentation faible(par ex. théophylline) ou modérée (par ex. tizanidine) de leursconcentrations plasmatiques.

La prise concomitante d'autres médicaments doit être connue et leurs RCPconsultés afin d'identifier d'éventuelles interactions médicamenteuses.

Effets sur les paramètres de laboratoire

L’utilisation de stéroïdes à visée contraceptive peut influencer lerésultat de certains tests de laboratoires tels que les tests fonctionnelshé­patiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique desprotéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et desfractions lipidiques/li­poprotéiniques, les paramètres du métabolismeglu­cidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Lesmodifications restent généralement dans les limites de la normale.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante de médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et du dasabuvir, avec ou sansribavirine, ou du glécaprévir/pi­brentasvir est susceptible d’augmenter lerisque d’élévations des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisateurs de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA devrontutiliser une autre méthode de contraception (par ex., contraception­progestative seule ou méthode non hormonale) avant de débuter ce traitementpar association.

La reprise de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA peut être envisagée2 semaines après l’arrêt de ce traitement par association.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats denombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, unrisque malformatif des estrogènes administrés seuls ou en association, endébut de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus(en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs trèsandrogéniques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents(comme celui présenté dans cette spécialité), nettement moins voire pas dutout androgéniques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'enjustifie pas l'interruption.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA (voir rubriques4.2 et 4­.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA sur la capacité à conduire ouà utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogesta­tifs oraux:

Pour les effets indésirables graves, voir rubrique 4.4.

Lors des essais cliniques, une aménorrhée a été observée chez 15 % despatientes (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment(> 10 %) rapportés par les patientes durant les essais cliniques de phaseIII et durant le suivi du produit après commercialisation ont été lescéphalées incluant les migraines, et les saignementsin­termenstruels/spot­tings.

D'autres effets indésirables ont été rapportés au cours de l'utilisationde contraceptifs oraux estroprogestatifs:

*Les contraceptifs oraux estroprogestatifs peuvent aggraver les lithiasesbiliaires et cholestases existantes.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en contraceptif oral chez l’adulte etl’enfant peuvent être des nausées, vomissements, tension mammaire,étou­rdissements, douleurs abdominales, une somnolence/fatigue ; une hémorragiede privation peut survenir chez les femmes et les petites filles. Il n'existepas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTATIFS ET ESTROGENES ENASSOCIATION FIXE

(système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC: G03AA10.

Estroprogestatif combiné monophasique.

Indice de Pearl non-corrigé : 0,24 (21 521 cycles).

L'efficacité contraceptive de GESTODENE-ETHINYLESTRADIOL TEVA60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé résulte de trois actionscomplé­mentaires :

· au niveau de l'axe hypothalamohy­pophysaire par inhibition del'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

ETHINYLESTRADIOL

Administré par voie orale, l'éthinylestradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Après administration de 15 µg, le pic plasmatique de30 pg/ml est atteint en 1 à 1,5 heures. L'éthinylestradiol subit un effetde premier passage hépatique important, avec d'importantes variationsinte­rindividuelles. La biodisponibilité absolue est d'environ 45 %.

Le volume apparent de distribution d'éthinylestradiol est de 15 I/kg et laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %. L'éthinylestra­diolinduit la synthèse hépatique de SHBG et de CBG. Lors du traitement avec15 µg d'éthinylestradiol, la concentration plasmatique de SHBG passe de86 à environ 200 nmol/l.

L'éthinylestradiol est complètement métabolisé (la clairance plasmatiquedes métabolites est d'environ 10 ml/min/kg). Les métabolites sont excrétésdans les urines (40 %) et dans les fécès (60 %).

In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, de même qu’un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, CYP2C8et CYP2J2.

La demi-vie d'élimination de l'éthinylestradiol est d'environ 15 heures.Seule une faible fraction d'éthinylestradiol est excrétée sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés au niveauurinaire et biliaire avec un ratio de 4/6.

Conditions d'équilibre

L'équilibre est atteint pendant la deuxième moitié du traitement et ilexiste une accumulation des concentrations sériques d'éthinylestradiol par unfacteur de 1,4 à 2,1.

GESTODENE

Administré par voie orale, le gestodène est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après une priseorale unique de 60 µg, le pic plasmatique de 2 ng/ml est atteint en environ1 heure. Les concentrations plasmatiques sont fortement dépendantes desconcentrations de SHBG.

Le volume apparent de distribution est de 1,4 L/kg après une prise uniquede 60 µg. Le gestodène est lié pour 30 % à l'albumine plasmatique, et pour50 à 70 % à la SHBG.

La demi-vie d'élimination apparente est d'environ 13 heures. Elle estprolongée à 20 heures lorsque le gestodène est administré de façonconcomitante avec de l'éthinylestradiol.

Conditions d'équilibre

Après l'administration répétée de l'association­gestodène/éthi­nylestradiol, les concentrations plasmatiques sont augmentéesd'un facteur 2 à 4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leurassociation.

Les études de toxicité aiguë chez l'animal n'indiquent aucun risque demanifestations secondaires aiguës du fait d'un surdosage accidentel.

Les études de tolérance générale, avec administration répétée, n'ontmis en évidence aucun effet révélateur d'un risque inattendu pour l'êtrehumain.

Les études de carcinogénèse, menées au long cours et à doses itérativesn'in­diquent aucun pouvoir cancérigène; cependant il importe de rappeler queles stéroïdes sexuels peuvent promouvoir le développement de certains tissusen tumeurs hormono-dépendantes.

Les études de tératogénèse n'indiquent aucun risque particulier en casd'usage correct des estroprogestatifs; il est cependant impératif d'arrêterimmé­diatement le traitement en cas de prise inopinée en début degrossesse.

Les études de mutagénèse ne révèlent aucun potentiel mutagène del'éthinyles­tradiol et du gestodène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé jaune (actif) : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,polacriline potassique, distéarate de glycérol, Aquapolish jaune 024.15 MS(hypro­mellose, hydroxypropyl cellulose, talc, huile de coton hydrogénée,dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de ferrouge(E172)).

Comprimé blanc (placebo) : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,polacriline potassique, distéarate de glycérol, Aquapolish blanc 018.03 MS(hypro­mellose, macrogol, huile de coton hydrogénée, amidon modifié, dioxydede titane (E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sous plaquettes(PVC/A­luminium); boîte de 1, 3 ou 6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, Esplanade du General de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 942 1 6 : 24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sousplaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 1 plaquette.

· 34009 491 943 8 4 : 24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sousplaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 3 plaquettes.

· 34009 577 648 4 5 : 24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sousplaquettes (PVC/Aluminium) ; boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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