GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,060 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,015 mg

Pour un comprimé pelliculé jaune pâle (comprimé actif).

Les comprimés blancs ne contiennent pas de principes actifs (comprimésplacebo).

Excipient : lactose monohydraté (46,725 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé jaune pâle, rond dont les faces sontconvexes.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond dont les faces sontconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment sesfacteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEVassocié à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA en comparaison aux autres CHC(Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée, pendant 28 jours consécutifs (1 comprimé jaune pâle actifles 24 premiers jours, 1 comprimé blanc placebo les 4 jours suivants), sansarrêt entre deux plaquettes.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé actif et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

Début de traitement par GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA :

· Absence de contraception hormonale le mois précédent :

Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif oral estroprogestatif :

Prendre le 1er comprimé le jour suivant la prise du dernier comprimé actifdu contraceptif précédent.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable,im­plant) :

Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé devra être débuté le lendemain de l'arrêt.

Le relais d'un implant se fait le jour du retrait, et le relais d'uncontraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection. Danstous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire decontraception pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé immédiatement. Il n'estpas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Il est recommandé d'utiliserune méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les7 premiers jours de traitement.

Cependant, si des relations sexuelles ont déjà eu lieu, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptiforal estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli portant surles comprimés jaune pâle et particulièrement si l'oubli porte sur lespremiers comprimés de la plaquette.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le compriméoublié, et poursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivantà l'heure habituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé jaune pâle est constaté plus de 12 heuresaprès l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plusassurée. Prendre immédiatement le dernier comprimé oublié, même si2 comprimés doivent être pris le même jour, et poursuivre le traitementcon­traceptif oral jusqu'à la fin de la plaquette, en utilisant simultanémentune autre méthode contraceptive de type mécanique (préservatifs, spermicides,etc.) pendant les 7 jours suivants. Si cette période de 7 jours s'étendau-delà du dernier comprimé actif de la plaquette en cours, la plaquettesuivante doit être débutée le jour suivant la prise du dernier compriméactif et les comprimés placebo de la plaquette en cours doivent être jetés.Il est probable qu'aucune hémorragie de privation ne survienne avant la prisedes comprimés placebo de la seconde plaquette. Cependant, la patiente peutprésenter des spottings ou des saignements intercurrents.

Si la patiente ne présente pas d'hémorragie de privation à la fin de laseconde plaquette, le risque de grossesse doit être écarté avant depoursuivre le traitement.

L'oubli d'un ou de plusieurs comprimés blancs est sans conséquence, àcondition que l'intervalle entre le dernier comprimé jaune pâle de laplaquette en cours et le premier comprimé jaune pâle de la plaquette suivantene dépasse pas quatre jours.

En cas de troubles gastro-intestinaux :

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant laprise, tels que vomissements ou diarrhée sévère, peut entraîner uneinefficacité transitoire de la méthode par réduction de l'absorption deshormones du contraceptif oral estroprogestatif. Dans de tels cas, la conduite àtenir est celle préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Un compriméactif d'une autre plaquette devra être pris. Si ces épisodes se répètent surplusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthodecontra­ceptive (préservatifs, spermicides, etc.) jusqu'à la reprise de laplaquette suivante.

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles pour une utilisation chez les patientesâgées de moins de 18 ans sont limitées.

Sujets âgés

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé est contre-indiqué chez les femmes atteintesd’af­fections hépatiques sévères. Voir rubrique «Contre-indications ».

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA 60 microgrammes/15 microgrammes,com­primé pelliculé n’a pas été étudié de façon spécifique chez lespatientes atteintes d’insuffisance rénale.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie coronarienne ;

· Valvulopathie ;

· Troubles du rythme thrombogènes ;

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère,

· Tumeur maligne connue ou suspectée du sein.

· Carcinome de l'endomètre ou toute autre tumeur estrogéno-dépendanteconnue ou suspectée.

· Adénome ou carcinome hépatique, affection hépatique sévère jusqu'auretour à la normale de la fonction hépatique.

· Hémorragies génitales non diagnostiquées.

· L’utilisation concomitante de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA et demédicaments contenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et le dasabuvir oude médicaments contenant glécaprévir/pi­brentasvir est contre-indiquée(voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée entre le médecin etla patiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA peut être jusqu’à deuxfois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associésau risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA l’influence de ses facteursde risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximalpendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquentégalement une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après uneinterruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime[1] que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 6[2] chez les femmes qui utilisentun CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

1Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes sur labase d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau).

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales amis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez lesutilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs.

L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la duréed'utilisation. L'influence de facteurs de risque tels que la nulliparité et lesantécédents familiaux de cancer du sein n'est pas établie. Cette augmentationest transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptifes­troprogestatif, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer unrôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du seindiagnostiqués.

L'apparition de cancer du sein chez les femmes de moins de 40 ans étantrare, l'augmentation de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices decontraceptifs oraux estroprogestatifs actuelles ou récentes est faible parrapport au risque global d'apparition d'un cancer du sein durant la vie. Lescancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de contraceptifses­troprogestatifs ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapportaux cancers diagnostiqués chez les femmes n'en n'ayant jamais utilisé.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifses­troprogestatifs pourraient être associés à une augmentation du risque decancer du col de l'utérus chez les utilisatrices au long cours. Cependant, lacause précise de ces pathologies n'est pas établie et le comportement sexuelou d'autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV) pourraient êtreimpliqués dans ces observations.

Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en causel'utilisation des contraceptifs estroprogestatifs dont les bénéficesappa­raissent supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception estroprogestative diminue le risque de cancerde l'ovaire et de l'endomètre.

TUMEURS HEPATIQUES/MALADIES DU FOIE

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple : hyperplasieno­dulaire focale, adénome hépatique), et dans de plus rares cas encore, destumeurs malignes du foie ont été rapportées chez les utilisatrices decontraceptifs oraux estroprogestatifs. Dans des cas isolés, ces tumeurs ontconduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu lepronostic vital.

L'apparition ou l'aggravation d'une cholestase lors de grossesse ou de prisede contraceptifs estroprogestatifs oraux a été rapportée, toutefoisl'as­sociation avec les contraceptifs estroprogestatifs n'est pas prouvée.

Des troubles hépatiques et hépatobiliaires ont été rapportés avecl'utilisation de contraceptifs oraux estroprogestatifs. En cas de modificationde façon aiguë ou chronique de la fonction hépatique, un arrêt du traitementcon­traceptif sera nécessaire jusqu'au retour à la normale de la fonctionhépatique.

CEPHALEES

La survenue ou l'exacerbation de migraine ou l'apparition de céphaléesinha­bituelles, récurrentes, persistantes ou sévères nécessitent un arrêtimmédiat du contraceptif estroprogestatif et une recherche de la cause.

HYPERTENSION ARTERIELLE

Bien que rare, une augmentation de la pression artérielle a été rapportéechez les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs.

Chez les patientes ayant des antécédents d'hypertension artérielle ouayant une hypertension artérielle liée à une pathologie (incluant certainespatho­logies rénales), une autre méthode contraceptive devra être utilisée.En cas d'utilisation de contraceptifs estroprogestatifs oraux chez cespatientes, un suivi médical rapproché est recommandé et le contraceptif seraarrêté en cas d'augmentation significative de la pression artérielle.

AUTRES

· Une attention particulière devra être portée aux femmesprésentant :

o une affection métabolique, telle que diabète non compliqué,

o une hyperlipidémie (hypertriglycé­ridémie, hypercholesté­rolémie).Les femmes traitées pour hyperlipidémie doivent être étroitementsur­veillées si elles choisissent d’utiliser un contraceptif oralestroproges­tatif. Chez une faible proportion de patientes, unehypertrigly­céridémie persistante peut survenir.

· Chez des patientes présentant une hypertriglycé­ridémie, lespréparations contenant des estrogènes peuvent être associées avec de raresmais importantes élévations du taux des triglycérides pouvant êtreresponsables de pancréatites.

· Obésité (indice de masse corporelle = poids/taille2 ≥ 30).

· Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie,fi­brome).

· Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée.

· Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes avec desantécédents ou présentant une pathologie connue pour être liée ou sedétériorer avec la grossesse ou l'usage de contraceptifs orauxestropro­gestatifs : épilepsie, migraine, otosclérose, asthme, antécédentsvas­culaires familiaux, varices, herpes gestationis, calculs biliaires, lupusérythémateux disséminé, troubles cardiaques, rénaux ou hépatiques,dé­pression, hypertension artérielle, chorée, syndrome hémolytique eturémique.

· Les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômesd'an­giœdème, en particulier chez les femmes présentant un angiœdèmehéré­ditaire.

· Lors des essais cliniques, une aménorrhée non liée à une grossesse aété observée dans 7 % des cycles (soit chez 24 % des femmes pendant toutela durée des essais cliniques) et 3.6 % des femmes ont eu des cyclesaménorrhé­iques consécutifs. Lors des essais cliniques, seulement 1 % desfemmes ont arrêté le traitement en raison de l'aménorrhée.

En cas d'aménorrhée, si GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA a été prisselon les recommandations, il n'y aura pas lieu d'interrompre le traitement oude pratiquer un test de grossesse. Si GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA n'apas été pris selon les recommandations ou si l'aménorrhée survient aprèsune longue période de cycles réguliers, il faudra s'assurer de l'absence degrossesse.

Certaines femmes pourraient avoir une aménorrhée post-thérapeutique(pou­vant être associée à une anovulation) ou une oligoaménorrhée, enparticulier lorsque ce type de symptomatologie était préexistant. Ellescèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelleprescrip­tion, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaires'im­pose.

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir avec tous les contraceptifs oraux estroprogestatifs, en particulier aucours des premiers mois d'utilisation. Ces saignements irréguliers serontconsidérés comme significatifs s'ils persistent après environ troiscycles.

Si ces saignements persistent ou surviennent après des cycles réguliers,des causes non-hormonales doivent être envisagées, et des examensdiagnos­tiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeurmaligne ou une grossesse. D'autres mesures diagnostiques peuvent inclure uncuretage.

· Des cas de dépression sous contraceptif oral estroprogestatif ont étérapportés. Les femmes sous contraceptifs oraux estroprogestatifs ayant desantécédents de dépression, doivent être étroitement surveillées.

· En cas de melasme/chloasma apparu lors d'une grossesse ou souscontraceptifs oraux estroprogestatifs, il est recommandé d'éviter lesexpositions solaires pour réduire l'exacerbation de la maladie.

· Les diarrhées et/ou vomissements peuvent diminuer l'absorption descontraceptifs oraux estroprogestatifs (voir rubrique 4.2).

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Augmentations des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantde l’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs). Deplus, chez des patients traités par du glécaprévir/pi­brentasvir, desélévations des ALAT ont également été observées chez les utilisatrices demédicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que les CHC(voir rubriques4.3 et 4­.5).

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA une recherche complète des antécédentsmédicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et laprésence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : le résumé des caractéristiques du produit des médicaments associésdoit être consulté pour identifier toute interaction éventuelle.

Les interactions entre l'éthinylestradiol ou le gestodène et d'autressubstances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques et tissulaires de l'éthinylestradiol ou dugestodène.

La diminution des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et desirrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité ducontraceptif o­ral.

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

+ Ombitasvir/Pa­ritaprévir, Glécaprévir/Pi­brentasvir et Dasabuvir

Augmentation de l’hépatotoxicité.

Interactions pharmacodynamiques

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,ou glécaprévir/pi­brentasvir peut augmenter le risque d’élévation desALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ainsi, les utilisatrices deGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doivent passer à une méthode decontraception alternative (par ex., une contraception à base de progestatifsseuls ou des méthodes non-hormonales), avant de commencer un traitement aveccette combinaison de médicaments. GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA peutêtre réutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaisonde médicaments.

+ Inducteurs enzymatiques :

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine,to­piramate) ; rifabutine ; rifampicine ; griséofulvine, éventuellemen­tmillepertuis.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement.Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive non hormonale.

Lorsqu’ils sont co-administrés avec des contraceptifs orauxestropro­gestatifs, beaucoup de médicaments utilisés dans le traitement desinfections à VIH (SIDA) ou VHC (hépatite C) (de type inhibiteurs de protéaseset inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuventaugmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de l’estrogène ou duprogestatif. Ces changements peuvent avoir une incidence clinique danscertains cas.

Se référer au RCP de chaque spécialité indiquée dans le traitement duVIH ou VHC (inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse) pour des recommandations spécifiques.

+ Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiquesazolés (ex : itraconazole, voriconazole, fluconazole), les macrolides (ex :clarithromycine, érythromycine), le vérapamil, le diltiazem et le jus depamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques del’estrogène, du progestatif ou des deux. La pertinence clinique desinteractions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

+ Etoricoxib

Il a été montré que, des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0.035 mg d’éthinylestradiol, augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

Cependant la portée clinique de cette observation n’est pas connue.

+ Modafinil :

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil.

+ Flunarizine :

Risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissumammaire à la prolactine par la flunarizine.

+ La troléandomycine

Peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique lors del'administration concomitante de contraceptifs oraux estroprogestatifs.

Effets de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA sur les autresmédicaments :

Les contraceptifs oraux peuvent influer sur le métabolisme de certainsautres médicaments dont les concentrations plasmatiques et tissulaires peuventen conséquence augmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex.lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2, entraînant ainsi une augmentation faible(par ex. théophylline) ou modérée (par ex. tizanidine) de leursconcentrations plasmatiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats denombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, unrisque malformatif des estrogènes administrés seuls ou en association, endébut de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus(en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs trèsandrogéniques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents(comme celui présenté dans cette spécialité), nettement moins voire pas dutout androgéniques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'enjustifie pas l'interruption.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA (voirrubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogestatifs oraux :

Pour les effets indésirables graves, voir rubrique 4.4.

Lors des essais cliniques, une aménorrhée a été observée chez 15 % despatientes (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquemment(> 10 %) rapportés par les patientes durant les essais cliniques de phaseIII et durant le suivi du produit après commercialisation ont été lescéphalées incluant les migraines, et les saignementsin­termenstruels/spot­tings.

D'autres effets indésirables ont été rapportés au cours de l'utilisationde contraceptifs oraux estroprogestatifs :

*Les contraceptifs oraux estroprogestatifs peuvent aggraver les lithiasesbiliaires et cholestases existantes.

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes d’un surdosage en contraceptif oral chez l’adulte etl’enfant peuvent être des nausées, vomissements, tension mammaire,étou­rdissements, douleurs abdominales, une somnolence/fatigue ; une hémorragiede privation peut survenir chez les femmes. L’hémorragie de privation peutégalement se produire chez les filles avant leur ménarche, si elles prennentacciden­tellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote et le traitementdoit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe (Système génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G03AA10.

Estroprogestatif combiné monophasique.

Indice de Pearl non-corrigé : 0,24 (21 521 cycles)

L'efficacité contraceptive de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA60 microgrammes/15 microgrammes, comprimé pelliculé résulte de trois actionscomplé­mentaires :

· au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire par inhibition del'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, l'éthinyl-estradiol est rapidement etcomplètement absorbé. Après administration de 15 microgrammes, le picplasmatique de 30 pg/ml est atteint en 1 à 1,5 heures. L'éthinyl-estradiolsubit un effet de premier passage hépatique important, avec d'importantes­variations interindividuelles. La biodisponibilité absolue est d'environ45 %.

Le volume apparent de distribution d'éthinyl-estradiol est de 15 l/kg et laliaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 %. L'éthinyl-estradiolinduit la synthèse hépatique de SHBG et de CBG. Lors du traitement avec15 microgrammes d'éthinyl-estradiol, la concentration plasmatique de SHBGpasse de 86 à environ 200 nmol/l.

L'éthinyl-estradiol est complètement métabolisé (la clairance plasmatiquedes métabolites est d'environ 10 ml/min/kg). Les métabolites sont excrétésdans les urines (40 %) et dans les fécès (60 %).

In vitro, l’éthinyl-estradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, de même qu’un inhibiteur irréversible des CYP3A4/5, CYP2C8et CYP2J2.

La demi-vie d'élimination de l'éthinyl-estradiol est d'environ 15 heures.Seule une faible fraction d'éthinyl-estradiol est excrétée sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinyl-estradiol sont excrétés au niveauurinaire et biliaire avec un ratio de 4/6.

Conditions d'équilibre

L'équilibre est atteint pendant la deuxième moitié du traitement et ilexiste une accumulation des concentrations sériques d'éthinyl-estradiol par unfacteur de 1,4 à 2,1.

GESTODENE

Absorption

Administré par voie orale, le gestodène est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après une priseorale unique de 60 microgrammes, le pic plasmatique de 2 ng/ml est atteint enenviron 1 heure. Les concentrations plasmatiques sont fortement dépendantesdes concentrations de SHBG.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 1,4 l/kg après une prise uniquede 60 microgrammes. Le gestodène est lié pour 30 % à l'albumineplas­matique, et pour 50 à 70 % à la SHBG.

Biotransformation

Le gestodène est complètement métabolisé. La clairance métabolique estd'environ 0.8 ml/min/kg après une dose unique de 60 microgrammes. Lesmétabolites non actifs sont excrétés dans les urines (60 %) et dans lesfécès (40 %).

Elimination

La demi-vie d'élimination apparente est d'environ 13 heures. Elle estprolongée à 20 heures lorsque le gestodène est administré de façonconcomitante avec de l'éthinyl-estradiol.

Conditions d'équilibre

Après l'administration répétée de l'association­gestodène/éthi­nyl-estradiol, les concentrations plasmatiques sont augmentéesd'un facteur 2 à 4.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leurassociation.

Les études de toxicité aiguë chez l'animal n'indiquent aucun risque demanifestations secondaires aiguës du fait d'un surdosage accidentel.

Les études de tolérance générale, avec administration répétée, n'ontmis en évidence aucun effet révélateur d'un risque inattendu pour l’êtrehumain.

Les études de carcinogénèse, menées au long cours et à doses itérativesn'in­diquent aucun pouvoir cancérigène ; cependant il importe de rappeler queles stéroïdes sexuels peuvent promouvoir le développement de certains tissusen tumeurs hormono-dépendantes.

Les études de tératogénèse n'indiquent aucun risque particulier en casd'usage correct des estroprogestatifs ; il est cependant impératif d'arrêterimmé­diatement le traitement en cas de prise inopinée en début degrossesse.

Les études de mutagénèse ne révèlent aucun potentiel mutagène del'éthinyl-estradiol et du gestodène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé jaune (actif) : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,polacriline potassique, distéarate de glycérol, Aquapolish jaune 024.15 MS(hypro­mellose, hydroxypropyl cellulose, talc, huile de coton hydrogénée,dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de ferrouge(E172)).

Comprimé blanc (placebo) : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,polacriline potassique, distéarate de glycérol, Aquapolish blanc 018.03 MS(hypro­mellose, macrogol, huile de coton hydrogénée, amidon modifié, dioxydede titane(E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sous plaquettes(PVC/A­luminium). Boîte de 1, 3 ou 6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 491 915 4 3 : 24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sousplaquettes (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 491 916 0 4 : 24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sousplaquettes (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

· 34009 577 646 1 6 : 24 comprimés jaunes et 4 comprimés blancs sousplaquettes (PVC/Aluminium). Boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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