HEXASTAT, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

HEXASTAT, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Altrétamine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour une gélule

Excipient(s) à effet notoire : Amidon de blé (gluten), lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

HEXASTAT est indiqué en traitement de 2ème ligne du cancer de l’ovaire etdu cancer bronchique à petites cellules.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose totale quotidienne doit être répartie en 2 à 3 prises donnéesaprès les repas et avant le coucher.

En fonction de l’indication, de l’état du malade et des renseignementsfou­rnis par la surveillance hématologique et clinique, les posologies moyennessont les suivantes :

· En monothérapie, la dose habituelle est de 260 mg/m2 par jour, pendant14 à 21 jours consécutifs. A répéter tous les 28 jours.

· En cas d’association, la dose indiquée en monothérapie peut êtrediminuée en fonction de l’association avec un ou plusieurs cytostatiques oucytolytiques, habituellement 150 mg/m2/j pendant 8 à 14 jours. A répétertous les 28 jours.

Population pédiatrique

Sans objet.

Voie orale

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· Grossesse et allaitement.

· Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présenced’amidon de blé (gluten).

· Association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voirrubrique 4.5).

· Association avec la phénytoïne à visée prophylactique (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Pratiquer systématiquement avant chaque cycle une numération formulesanguine pour rechercher une atteinte éventuelle de la fonctionhémato­poïétique de la moelle osseuse. Si le nombre de neutrophiles estinférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est compris entre75000 et 100 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation deces paramètres et surveiller le malade.

· Les gélules d'HEXASTAT ne doivent pas être ouvertes. En effet, la poudrecontenue dans les gélules est irritante et ne peut être manipulée qu'avecprécaution ; il faut éviter tout contact avec les muqueuses. L'administrati­onsimultanée d'antiémétiques est indiquée afin de réduire les risques denausées et vomissements.

· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiquéen cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose etdu galactose ou d'un déficit en lactase.

Sans objet.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Phénytoïne à visée prophylactique décrit pour doxorubicine,dau­norubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine,blé­omycine, méthotrexate :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique.

+ Vaccin antiamarile :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque estmajoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Selon des données cliniques limitées, il n'est pas recommandé d'utilisercon­jointement l'altrétamine avec la pyridoxine, en raison d'un risque dediminution de l'efficacité du cytotoxique et ce, malgré une diminution de saneurotoxicité.

+ Phénytoïne, en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie décritpour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine,vin­cristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine­anticonvulsivan­te.

+ Ciclosporine (et, par extrapolation, tacrolimus) décrit pour doxorubicine,é­toposide :

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique deHEXASTAT lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Ce médicament est contre-indiqué au cours de la grossesse.

Le passage dans le lait maternel de l'altrétamine n'est pas connu. En raisonde la possible toxicité de ce médicament pour le nouveau-né allaité,l'alla­itement est contre-indiqué en cas de traitement de la mère parHEXASTAT.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

HEXASTAT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines, sauf quand le patientmontre des symptômes d’une neurotoxicité (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

· Toxicité hématologique habituellement modérée : thrombopénie,gra­nulopénie, anémie.

· Toxicité neurologique possible (en cas de traitement prolongé), maisréversible : neuropathies périphériques sensitives et motrices,mani­festations centrales (confusion, agitation, dépression, hallucination),

· Intolérance digestive à type de nausées, vomissements, perted'appétit, et occasionnellement diarrhée,

· Réactions cutanées possibles (rash, prurit, lésions eczémateuses),

· Cystites,

· Aménorrhée, azoospermie.

Sans objet.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Jusqu'à présent, aucun cas de surdosage aigu n'a été rapporté. En cas desurdosage, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires. Onpratiquera quotidiennement une numération formule sanguine pour guiderd'éventuels gestes symptomatiques.

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC :L01XX03

Le mécanisme d'action de l'altrétamine n'est pas précisément déterminé.L'ac­tivation métabolique préalable de l'altrétamine est nécessaire pourinduire une cytotoxicité. Les métabolites de l'altrétamine se lient notammentà l'ADN par des liaisons covalentes.

Sans objet.

Sans objet.

Sans objet.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La cinétique de l'altrétamine a été déterminée chez des patientesprésentant un cancer de l'ovaire avancé. Après administration orale de dosesde 120 à 300 mg/m2 les pics plasmatiques sont atteints entre 0.5 et4 heures.

Les concentrations maximales atteintes ne sont pas proportionnelles à ladose administrée et varient de 0.2 à 20.8 mg/l.

L'altrétamine et ses métabolites, pentaméthylmélamine ettétraméthyl­mélamine, se lient respectivement à 94%, 75% et 50% auxprotéines plasmatiques.

L'altrétamine se concentre essentiellement dans les tissus à composantelipi­dique.

L'altrétamine est métabolisée par les cytochromes P450 essentiellement endérivés N-methylé éliminés par le rein.

Le temps de demi-vie d'élimination est compris entre 2.3 et10.2 heures.

Après administration orale de 14C altrétamine (4 mg/kg), chez 2 patients,on a constaté que le pic de radioactivité se situe à 1 heure aprèsl'adminis­tration et que la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ13 heures. On retrouve 61% de la radioactivité administrée dans les urines de24 heures et 89% dans les urines de 72 heures. 48 heures aprèsl'adminis­tration on retrouve 0.1 % dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Après administration intrapéritonéale chez la souris de 14C altrétamine,le produit se distribue rapidement dans les différents organes, atteignant unmaximum à 30 minutes. Les organes excréteurs (foie et reins) ainsi quel'intestin grêle montrent de fortes concentrations de radioactivité alors quede faibles concentrations sont retrouvées dans les autres organes y compris lecerveau.

Le potentiel carcinogène de HEXASTAT n'a pas été déterminé chezl'animal, mais des produits de mécanisme d'action similaire se sont révéléscarcinogènes. L'altrétamine est faiblement mutagène sur la souche TA100 deSalmonella typhimurium.

HEXASTAT administré à des rats femelles pendant les 14 jours précédantla fécondation et durant la gestation n'entraîne pas de modification de lafertilité mais diminue la survie postnatale à la dose de 120 mg/m2/jour etest embryolétal à 240 mg/m2/jour.

L'administration d'altrétamine à la dose de 120 mg/m2/jour chez le ratmâle pendant 60 jours avant l'accouplement, entraîne une atrophietesti­culaire, une diminution de la fertilité et un possible effet dominantlétal. Les rats mâles traités par l'altrétamine à la dose de450 mg/m2/jour pendant 10 jours présentent une diminution de laspermatogenèse, une atrophie des testicules, des vésicules séminales et de laprostate.

Le traitement de rats à des doses ≥ 60 mg/m2/jour pendant 60 joursinduit une augmentation significative du glucose plasmatique accompagnée demodifications morphologiques des cellules pancréatiques (vacuolisation).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium, carboxyméthylfécule sodique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, érythrosine (E127), indigocarmin(E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

25, 30, 100 gélules sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES DELBERT

49 RUE ROUELLE

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 322 474–0 : 25 gélules sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 322 475–7 : 30 gélules sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

· 34009 322 476–3 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 août 1979

Date de dernier renouvellement : 01 Janvier 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

13 avril 2017

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie, en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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