IMETH 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMETH 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méthotrexate.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : 39,9 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de couleur jaune, rond, convexe, non pelliculé, portant la mention« M 2,5 » sur une face, de 6 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Polyarthrite rhumatoïde active chez l’adulte.

· Psoriasis récalcitrant sévère invalidant ne répondant pas de manièreadéquate aux autres formes de traitements telles que la photothérapie, lapuvathérapie et les rétinoïdes, et rhumatisme psoriasique sévère del’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Polyarthrite rhumatoïde et psoriasis

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients ou soignants sont capablesde suivre le schéma d’administration hebdomadaire.

Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance.

Un autre dosage de ce médicament est disponible pour des posologies qui nesont pas adaptées à ce dosage.

Polyarthrite rhumatoïde

La posologie habituelle est de 7,5 mg à 15 mg une fois par semaine. Laposologie peut être adaptée progressivement jusqu'à l'obtention d'uneréponse optimale, sans excéder une dose hebdomadaire totale de 20 mg. Par lasuite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace la plus faiblepossible, la réponse thérapeutique étant obtenue généralement dans les6 semaines.

Psoriasis

Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé d'administrer au patientune dose test de 2,5 mg à 5 mg pour exclure la possibilité d'effets toxiquesinattendus. Si les analyses biologiques appropriées sont normales après unesemaine, le traitement peut débuter. La posologie habituelle est de 7,5 mg à15 mg une fois par semaine.

Si nécessaire, la dose hebdomadaire totale peut être augmentée jusqu'à25 mg. Par la suite, la posologie doit être diminuée à la dose efficace laplus faible possible en fonction de la réponse thérapeutique, qui estgénéralement obtenue en 4 à 8 semaines.

Le patient doit être pleinement informé des risques impliqués et ilconvient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique encontrôlant la fonction hépatique avant l'instauration du traitement par leméthotrexate, puis tous les deux à quatre mois pendant le traitement.L'ob­jectif du traitement doit être d'administrer la dose la plus faiblepossible, avec une période de repos la plus longue possible. Le traitement parle méthotrexate peut permettre le retour à un traitement topiqueconven­tionnel, qui doit être encouragé.

Sujets âgés

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence chez lespatients âgés. Une diminution de la posologie doit être envisagée du fait del'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution desréserves d'acide folique liées au vieillissement.

Patients atteints de déficience hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec grande précaution, voire ne pasêtre administré, chez les patients atteints d'une maladie hépatique ou ayantdéjà souffert d'une affection hépatique, tout particulièrement si elle estliée à l'alcool (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4). La dose doitêtre adaptée comme suit :

Utilisation chez les patients présentant un espace de distributionsup­plémentaire (épanchements pleuraux, ascites)

Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, lademi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois plus quela durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêtd’adminis­tration du méthotrexate peuvent être nécessaires.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère.

· Dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie médullaire,le­ucopénie, thrombopénie ou anémie sévère.

· Alcoolisme.

· Infections aiguës ou chroniques sévères et syndromed'immu­nodéficience.

· Stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreusegastro-intestinale évolutive diagnostiquée.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· L'administration de vaccins vivants est à proscrire en cours detraitement par méthotrexate.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Posologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis,et du rhumatisme psoriasique

Le prescripteur doit préciser le jour de prise sur l’ordonnance. Leprescripteur doit s’assurer que les patients comprennent que le méthotrexatedoit être pris une seule fois par semaine. Les patients doivent être informésde l’importance du respect de la prise hebdomadaire.

Le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins ayantl'expérience des chimiothérapies antimétabolites.

Les patients qui reçoivent ce traitement doivent faire l’objet d'unesurveillance appropriée afin d’identifier et d’évaluer sans retard lessignes d’éventuels effets toxiques ou réactions indésirables.

Étant donné le risque d’effets toxiques graves, voire fatals, lespatients doivent être parfaitement informés par le médecin des risquesqu’ils encourent (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité)et des mesures de sécurité recommandées. Ils doivent être informés de lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de symptômesd’in­toxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômesd’in­toxication (notamment par des analyses biologiques régulières).

Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à uneaugmentation significative de la toxicité, tout particulièrement dedépression médullaire.

En raison de l'élimination retardée du méthotrexate chez les patientsprésentant une altération de la fonction rénale, ceux-ci doivent êtretraités avec une attention particulière et uniquement par de faibles doses deméthotrexate (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le méthotrexate doit être administré avec une grande précaution, voireévité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une maladiehépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool (voirrubriques 4.2 et 4.3).

L'administration concomitante d'un traitement hépatotoxique ouhématotoxique (DMARD – disease-modifying antirheumatic drug, par exemple leléflunomide) est contre-indiquée.

Il existe un risque de pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique,souvent accompagnée d'une éosinophilie sanguine, et des décès ont étérapportés. La présence des symptômes caractéristiques, à savoir dyspnée,toux (en particulier toux sèche non productive), douleur thoracique et fièvre,doit être recherchée lors de chaque visite de suivi du patient. Les patientsdoivent être informés du risque de pneumopathie et ils doivent contacterimmé­diatement leur médecin en cas d'apparition d'une toux persistante ou d'unedyspnée. Le traitement par le méthotrexate doit être arrêté chez lespatients présentant des symptômes pulmonaires et des investigation­sapprofondies (incluant une radiographie du thorax) doivent être pratiquéespour exclure la présence d'une infection ou d’une tumeur. En cas de suspiciond'une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate, une corticothérapiedoit être instaurée et le méthotrexate ne doit pas être réintroduit.

Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu’unepneumonie, peuvent apparaître de manière aiguë et à tout moment pendant letraitement. Celles-ci ne sont pas toujours entièrement réversibles et ontdéjà été observées à toutes les doses (y compris pour de faibles doses de7,5 mg/semaine).

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

Des décès associés à l'utilisation du méthotrexate dans le traitement dupsoriasis ont été rapportés.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité auxformes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas suffisammentaux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a étéconfirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

La numération sanguine doit être surveillée étroitement avant, pendant etaprès le traitement. En cas de diminution cliniquement significative desleucocytes ou des plaquettes, le méthotrexate doit être arrêtéimmédia­tement. Les patients doivent être incités à signaler tous les signesou symptômes évocateurs d'une infection.

Le méthotrexate peut être hépatotoxique, notamment à doses élevées ouen cas de traitement prolongé. Des cas d'atrophie hépatique, de nécrose, decirrhose, de stéatose et de fibrose périportale ont été décrits. Comme cesanomalies peuvent survenir sans signes préalables de toxicitégastro-intestinale ou hématologique, il est impératif de contrôler lafonction hépatique avant l'instauration du traitement et de la surveillerrégu­lièrement pendant tout le traitement.

Tests fonctionnels hépatiques : l'apparition de toute forme de toxicitéhépatique requiert une attention particulière. Il convient de ne pas commencerle traitement, ou de l'interrompre, si les tests fonctionnels hépatiques ou labiopsie du foie révèlent une quelconque anomalie ou si une anomalie survienten cours de traitement. En principe, ces anomalies disparaissent au bout de deuxsemaines, après quoi le traitement peut être repris, à l'appréciation dumédecin.

Mesure du taux d'enzymes hépatiques dans le sérum : chez 13 à 20 % despatients, on constate une élévation temporaire des transaminases quiatteignent deux ou trois fois la limite supérieure des valeurs normales. En casd'élévation constante des enzymes hépatiques, il convient d'envisager uneréduction de la posologie ou une interruption du traitement.

Compte tenu de leur effet potentiellement toxique sur le foie, il estdéconseillé d'associer d'autres médicaments hépatotoxiques à la prise deméthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue, et la consommation d'alcoolest à éviter, ou doit être considérablement réduite (voir rubrique 4.5).Les enzymes hépatiques doivent être étroitement surveillées chez lespatients placés sous un autre traitement hépatotoxique associé (ex.léflunomide). Les mêmes précautions sont de rigueur si l'on y associel'admi­nistration de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide). Desrecherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des testsbiochimiques hépatiques séquentiels ou le propeptide du collagène de type IIIpeuvent suffire à détecter une hépatotoxicité.

Il n’existe aucune preuve en faveur de la réalisation d’une biopsiehépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indicationsrhu­matologiques. Chez les patients atteints de psoriasis, l’intérêt d’unebiopsie hépatique avant et au cours du traitement est controversée.L’in­térêt d’une biopsie hépatique doit être évalué au cas par cas etles recommandations nationales doivent être suivies. Cette évaluation doitdistinguer les patients sans facteurs de risque de ceux qui en présentent, parexemple antécédents de consommation excessive d’alcool, élévationpersis­tante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique,anté­cédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète sucré,obésité et antécédents d’exposition à des médicaments ou des produitschimiques hépatotoxiques ainsi que le traitement prolongé par le méthotrexateou à des doses cumulées de 1,5 g ou plus.

La fonction rénale doit être surveillée étroitement avant, pendant etaprès le traitement par des tests de la fonction rénale et des analysesurinaires. En cas d’élévation de la créatinine sérique, la dose doit êtreréduite. Etant donné que le méthotrexate est principalement éliminé parvoie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendueen cas d’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effetsindésirables graves. Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (parexemple chez les sujets âgés), la surveillance doit être plus fréquente.Ceci s’applique particulièrement lors de l'administration concomitante demédicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînentdes altérations rénales (par exemple les médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens) ou qui sont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. Chezles patients présentant une altération de la fonction rénale,l’admi­nistration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens estdéconseillée. La déshydratation peut également augmenter la toxicité duméthotrexate.

Des diarrhées et une stomatite ulcéreuse sont des effets toxiquesfréquents qui imposent l'interruption du traitement ; il existe sinon un risqued'entérite hémorragique et de décès dû à une perforation intestinale. Encas d’hématémèse, de coloration noire des selles ou de présence de sangdans les selles, le traitement doit être interrompu.

Des situations pouvant entraîner une déshydratation, telles que desvomissements, une diarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité duméthotrexate du fait de l’augmentation de la concentration en substanceactive. Dans ces cas, l’administration de méthotrexate doit être interrompuejusqu’à disparition des symptômes.

Il est important d’identifier les patients pouvant présenter uneconcentration anormalement élevée de méthotrexate dans les 48 heures quisuivent le traitement, faute de quoi la toxicité du méthotrexate risqued’être irréversible.

Le méthotrexate possède une activité immunosuppressive et les réponsesimmuno­logiques à une vaccination concomitante peuvent être diminuées.L'ad­ministration de vaccins vivants doit être évitée pendant letraitement.

L'effet immunosuppresseur du méthotrexate doit être pris en compte lorsquela réponse immunitaire du patient est importante ou essentielle. Les patientsprésentant des infections chroniques inactives (par exemple zona, tuberculose,hé­patite B ou C) doivent faire l'objet d'une attention particulière en raisondu risque d'activation de l'infection.

Il est recommandé de pratiquer une radiographie thoracique avant le débutdu traitement par le méthotrexate.

Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avantl'instauration du traitement par le méthotrexate.

Des effets indésirables graves, incluant des décès, ont été rapportésen cas d'administration concomitante de méthotrexate (généralement à dosesélevées) avec certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'administration d'acideacétyl­salicylique et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi quede corticoïdes à faible dose peut être poursuivie. Il faut cependant tenircompte du fait que la co-administration d'AINS et de méthotrexate peut majorerle risque de toxicité. La posologie du corticoïde peut être diminuéeprogres­sivement chez les patients qui présentent une réponse thérapeutique auméthotrexate.

Il n'a pas été mené d'études exhaustives des interactions entre leméthotrexate et d'autres antirhumatismaux tels que les sels d'or, lapénicillamine, l'hydroxychlo­roquine, la sulfasalazine ou d'autres agentscytotoxiques et la fréquence des effets indésirables peut être majorée encas d'administration concomitante.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportéslors de l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels quele triméthoprime-sulfaméthoxazole.

L'administration d'acide folinique peut être nécessaire chez les patientsqui développent une toxicité aiguë au méthotrexate. Chez les patientsatteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, l’administrati­ond’acide folique ou d’acide folinique permet de réduire la toxicité duméthotrexate, notamment symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie etélévation des enzymes hépatiques.

Avant l’administration d’acide folique, un contrôle du taux de vitamineB12 est recommandé car l’acide folique peut masquer une carence existante envitamine B12, particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.

Des cas d’encéphalopat­hie/de leucoencéphalo­pathie ont été signaléschez des patients traités par méthotrexate pour des indications oncologiqueset on ne peut pas exclure la survenue de cette pathologie suite à un traitementpar méthotrexate pour des indications non oncologiques.

Leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP) ont étérapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent enassociation avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut êtrefatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez lespatients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravationdes symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, destroubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant letraitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci. Ilprovoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse etl’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblentêtre réversibles après l’arrêt du traitement.

Tératogénicité – Risques pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements etdes anomalies fœtales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentielsd’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformationscon­génitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin enâge de procréer (voir rubrique 4.6). L’absence de grossesse doit êtreconfirmée avant d’utiliser le méthotrexate. Si l’on traite une femme enâge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.

Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voirrubrique 4.6.

Avant le début du traitement par le méthotrexate ou avant laréintroduction du méthotrexate après une période de repos, les fonctionsrénale, hépatique et médullaire doivent être contrôlées à l'aide del'anamnèse, de l'examen clinique et des examens paracliniques.

La toxicité systémique du méthotrexate peut également être majorée chezles patients qui présentent une dysfonction rénale, des ascites ou d'autresépanche­ments du fait de l'allongement de la demi-vie sérique.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant leméthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté.L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instaurationd'un traitement cytotoxique.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillanceap­propriée pour détecter et évaluer le plus tôt possible les signes ousymptômes de possibles effets toxiques ou réactions indésirables. Des examenshémato­logiques doivent être pratiqués avant le début du traitement etrégulièrement ensuite pour une utilisation sans risque du méthotrexate enchimiothérapie, en raison de son effet fréquent de suppressionhé­matopoïétique. Celle-ci peut survenir sans signes d'alarme chez un patientrecevant des doses apparemment sûres, et une chute sévère du taux deleucocytes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place dutraitement adéquat.

En général, les examens suivants sont recommandés dans le cadre del'évaluation clinique et de la surveillance appropriée des patients candidatsau traitement par le méthotrexate ou sous traitement : hémogramme complet,hémato­crite, analyse d'urine, tests de la fonction rénale, tests de lafonction hépatique et radiographie thoracique.

L'objectif est de détecter la présence d'une dysfonction ou d'uneinsuffisance organique. Les examens doivent être pratiqués avant le début dutraitement, à des moments appropriés pendant le traitement et après la fin decelui-ci.

Après absorption, le méthotrexate est lié en partie à l'albumine sériqueet la toxicité peut être majorée en raison du déplacement de certainsmédicaments tels que les salicylés, les sulfamides, la phénytoïne etcertains antibiotiques tels que les tétracyclines, le chloramphénicol etl'acide para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylés etles sulfamides, qu'ils soient utilisés comme antibiotiques, hypoglycémiants oudiurétiques, ne doivent pas être co-administrés tant que la pertinence de cesobservations n'a pas été établie.

Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivéspeuvent altérer la réponse au méthotrexate.

Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en casd’infection/d’an­técédents d’infection, d’ulcère gastro-duodénal,de rectocolite hémorragique, d’affaiblissement et chez les patients trèsâgés. L'utilisation chez les patients présentant un maladie ulcéreusegastro-intestinale évolutive est contre-indiquée. En cas de survenue d'uneleucopénie sévère pendant le traitement, une infection bactérienne peut sedévelopper ou devenir potentiellement fatale. Il est généralement recommandéd'arrêter le médicament et d'instaurer une antibiothérapie adéquate. En casd'aplasie médullaire sévère, des transfusions de sang ou de plaquettespeuvent être nécessaires.

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaîtrependant le traitement par méthotrexate (réaction de rappel). Les lésionspsoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV etd’administration concomitante de méthotrexate.

Des réactions dermatologiques graves, parfois fatales, telles qu’unenécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ou un syndrome deStevens-Johnson ont été signalés après la prise d’une dose unique ourépétée de méthotrexate.

Le comprimé contient du lactose. Les patients atteints de troubleshérédi­taires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactaseou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Après absorption, le méthotrexate se lie partiellement à l'albuminesérique. Certains médicaments (par exemple les salicylés, les sulfamides, laphénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, lescontraceptifs oraux, les dérivés de l’amidopyrine, l'acidepara-aminobenzoïque, les diurétiques thiazidiques, les hypoglycémiants orauxet la doxorubicine) diminuent cette liaison. Dans ce cas, la toxicité duméthotrexate peut être accrue en cas d'administration concomitante. Leprobénécide et les acides organiques faibles, tels que les diurétiques del'anse, ainsi que les pyrazolés, réduisent la sécrétion tubulaire ; unegrande prudence s'impose donc en cas de co-administration de ces médicamentsavec le méthotrexate.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol etles antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent diminuer l'absorptionin­testinale du méthotrexate ou interférer avec la circulationentéro-hépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant lemétabolisme bactérien du méthotrexate.

La co-administration d'autres agents potentiellement néphrotoxiques,hé­matotoxiques et hépatotoxiques (par exemple sulfasalazine, léflunomide etalcool) avec le méthotrexate doit être évitée. Une prudence particulières'im­pose pour la surveillance des patients recevant le méthotrexate enassociation avec de l'azathioprine ou des rétinoïdes.

Le risque de pancytopénie peut être majoré en cas d'association duméthotrexate avec le léflunomide.

Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, lessulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, chez certains patients,diminuer la clairance rénale du méthotrexate, induisant une augmentation desconcentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicitéhémato­logique et gastro-intestinale.

Les AINS ne doivent pas être pris avant ou en même temps que leméthotrexate à dose élevée. L'administration concomitante de certains AINSet de méthotrexate à doses élevées augmente et prolonge la concentration­sérique du méthotrexate et majore la toxicité gastro-intestinale ethématologique. Dans les études animales avec des doses plus faibles deméthotrexate, il a été observé une diminution de la sécrétion tubulaire duméthotrexate par ces médicaments, ce qui peut augmenter sa toxicité.Cependant, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant leméthotrexate ont généralement été traités efficacement par des AINS sansprésenter d'effets indésirables. Il faut toutefois noter que les doses deméthotrexate utilisées dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde(7,5 mg à 15 mg par semaine) sont légèrement inférieures à cellesadministrées pour le psoriasis et que des doses plus élevées peuvent induireune toxicité inattendue.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acidefolique ou ses dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d’avoir deseffets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides,tri­méthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), il fautenvisager la possibilité de troubles hématopoïétiques importants.

L’administration concomitante de médicaments qui induisent un déficit enacide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peutaccroître la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière estégalement recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

Une aplasie médullaire et une diminution des concentrations d'acide foliqueont été décrites en cas d'administration concomitante de triamtérène et deméthotrexate.

L’administration d’autres médicaments hématotoxiques (par exemplemétamizole) accroît la probabilité d’effets hématotoxiques sévères duméthotrexate.

La co-administration de méthotrexate et d'oméprazole prolongel'éli­mination du méthotrexate par voie urinaire. L'administration concomitanted'in­hibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazolepeut provoquer des interactions. En association avec le pantoprazole, uneinhibition de l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotre­xates’accompag­nant de myalgies et de frissons a été observée chez unpatient.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; lesconcentrations de théophylline doivent être surveillées en casd'administration concomitante avec le méthotrexate. La consommation excessivede boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodascontenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitementpar méthotrexate car l’efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuéesuite à une interaction potentielle entre méthotrexate et méthylxanthines auniveau des récepteurs de l’adénosine.

Il faudra surveiller les interactions pharmacocinétiques entreméthotrexate, médicaments anticonvulsivants (réduction des concentration­ssanguines de méthotrexate) et 5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du5-fluoro-uracile).

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentation/une prolongation des concentrations sanguines de méthotrexate,jus­qu’à des niveaux potentiellement toxiques. Les concentrations plasmatiquesde méthotrexate et de lévétiracétam doivent être surveillées attentivementchez les patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur le métabolisme des folates, ce qui se traduit par unetoxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible,ainsi qu’une stomatite. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet paradministration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyded’azote et de méthotrexate doit être évitée.

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexatepar interruption de la circulation entérohépatique.

Une diminution de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en casd’association avec d’autres médicaments cytostatiques.

La radiothérapie au cours d’un traitement par le méthotrexate peutaugmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de lamercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d'adapter la posologie en casd'association de ces deux médicaments.

En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, leméthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultatsd’analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réactionimmuni­taire). La vaccination concomitante par des vaccins vivants estcontre-indiquée lors d’un traitement par méthotrexate (voir les rubriques4.3 et 4­.4).

Il existe un risque d'aggravation des convulsions dû à la diminution del'absorption digestive de la phénytoïne par l'agent cytotoxique ou un risquede majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité de l'agent cytotoxiquedû à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

La ciclosporine peut potentialiser l'efficacité et la toxicité duméthotrexate. Il peut se produire une immunosuppression excessive avec risquede lymphoprolifération en cas d'association des deux médicaments.

En particulier lors d’interventions de chirurgie orthopédique associéesà un risque élevé d’infection, l’association de méthotrexate et demédicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement parméthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant letraitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes enâge de procréer doivent être informées du risque de malformations associéau méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse enprenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant letraitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas denécessité clinique (par exemple suite à une interruption de lacontraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées parrapport à la prévention d’une grossesse et à sa planification.

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicitédu méthotrexate a été démontrée dans des études chez l’animal, ce risqued’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalementexclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations ou de fausses couches après exposition du père à de faiblesdoses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, lesdonnées sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations oude fausses couches après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthodecontra­ceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendantau moins 6 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pasdonner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suiventl’arrêt du méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour lesindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient aucours du traitement par le méthotrexate et jusqu’à six mois aprèsl’arrêt de celui-ci, il convient d’obtenir un avis médical sur le risqued’effets néfastes pour l’enfant associés au traitement et de réaliser desexamens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premiertrimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate a un effet tératogènedémontré chez l’Homme ; des cas de mort fœtale et/ou d’anomaliescon­génitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l’Homme quiaugmente le risque d’avortement spontané, de retard de croissanceintra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendantla grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmesenceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate(moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes desmêmes pathologies et traitées par d’autres médicaments que leméthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% desnaissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faiblesdoses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% desnaissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies ettraitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais destaux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitalessont attendus.

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate étaitarrêté avant la conception.

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicitéchez l'enfant allaité ; son utilisation est donc contre-indiquée pendantl'alla­itement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être interrompu avant letraitement.

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peutentraîner une diminution de la fertilité. Chez l’Homme, il a été décritque le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cyclemenstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas êtreréversibles après l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissemen­ts,peuvent survenir pendant le traitement par le méthotrexate ; ils peuvent avoirune influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

En général, la fréquence et la sévérité des effets indésirablesdé­pendent de la dose, de la fréquence d'administration, du moded'adminis­tration et de la durée d'exposition.

En cas de survenue d'effets indésirables, il convient de diminuer laposologie ou d'interrompre le traitement et de mettre en place des mesuresthérape­utiques correctives, telles que l'administration de folinate de calcium(voir rubriques 4.2 et 4.4). Le traitement par méthotrexate doit êtreréinstauré avec prudence, après évaluation attentive de la nécessité de cetraitement et mise en place d’une surveillance accrue pour détecter uneéventuelle réapparition de la toxicité.

Les réactions indésirables les plus graves du méthotrexate sont unedépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, unetoxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thrombo-emboliques, unchoc anaphylactique et un syndrome de Stevens-Johnson.

Les réactions indésirables liées au méthotrexate les plus fréquemmentob­servées sont des troubles gastro-intestinaux (par ex. stomatite, dyspepsie,douleur abdominale, nausées, perte d’appétit) et des anomalies des tests dela fonction hépatique (par ex. élévation de l’alanine aminotransféra­se(ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de laphosphatase alcaline). Les autres réactions indésirables survenantfréqu­emment sont leucopénie, anémie, thrombocytopénie, maux de tête,fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souventassociée à une éosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème,érythème et prurit.

Les réactions indésirables les plus importantes sont une aplasiemédullaire et des troubles gastro-intestinaux.

Les fréquences des effets indésirables sont définies selon laclassification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

1Peut être réversible (voir rubrique 4.4).

2Voir rubrique 4.4.

3Il est souvent nécessaire de diminuer la posologie en cas d'effetsindési­rables gastro-intestinaux sévères. La stomatite ulcéreuse et lesdiarrhées imposent l'arrêt du méthotrexate en raison du risque d'entériteulcéreuse et de perforation intestinale fatale.

4Peut être fatale et est souvent associée à une éosinophilie.

Description de certaines réactions indésirables

Lymphome/ syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome etd’autres syndromes lymphoprolifératifs ont été notifiés, et se sontatténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement parméthotrexate.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage, parfois fatals, ont été rapportés lors d’une priseaccidentelle quotidienne de méthotrexate oral au lieu d’une prisehebdomadaire. Les symptômes fréquemment rapportés suite à un surdosage parvoie orale sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales.

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement les organeshémato­poïétiques. Le folinate de calcium neutralise efficacement les effetstoxiques hématopoïétiques immédiats du méthotrexate. Le traitement par lefolinate de calcium parentéral doit débuter dans l'heure suivantl'admi­nistration de méthotrexate. La dose de folinate de calcium doit être aumoins égale à la dose de méthotrexate reçue par le patient.

Un surdosage important nécessite une hydratation et une alcalinisation desurines pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de sesmétabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialysepéritonéale ne se sont révélées efficaces pour modifier l'élimination duméthotrexate. Mais une clairance efficace du méthotrexate a été obtenue parl'hémodialyse intermittente à l'aide d'un dialyseur « à haut débit ».

Les concentrations sériques de méthotrexate doivent être surveillées pourdéterminer la dose adéquate de folinate de calcium et la durée dutraitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunosuppresseurs, Autresimmunosup­presseurs, code ATC : L04AX03.

Le méthotrexate (acide 4-amino-10-méthylfolique) est un antagoniste del'acide folique qui inhibe la réduction de l'acide folique et la proliférationdes cellules tissulaires. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par unevoie de transport actif des folates réduits. Du fait de la polyglutamation duméthotrexate induite par l'enzyme folylpolygluta­mylate synthétase (FPGS), ladurée de l'effet cytotoxique de la substance active dans la cellule augmente.Le méthotrexate est une substance phase-dépendante dont la principale actionest dirigée sur la phase S du cycle cellulaire. Il agit généralement defaçon plus efficace sur les tissus en prolifération active tels que lescellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithéliumcutané, les muqueuses buccale et intestinale et les cellules de la vessie.Comme la prolifération des cellules malignes est plus importante que celles descellules normales, le méthotrexate peut ralentir leur prolifération sanscauser cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.

Le folinate de calcium est un acide folique qui est utilisé pour protégerles cellules saines des effets toxiques du méthotrexate. Après être entrédans la cellule via un transporteur spécifique, il est converti en folatesactifs et il empêche l'inhibition de la synthèse d'ADN et d'ARN.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'effet du méthotrexate administré par voie orale semble êtredose-dépendant. Le pic sérique est atteint en 1 à 2 heures. En général,une dose de méthotrexate inférieure ou égale à 30 mg/m2 est absorbéerapidement et complètement. La biodisponibilité du méthotrexate administrépar voie orale est élevée (80 % à 100 %) à des doses ≤ 30 mg/m2. Lasaturation de l'absorption débute à des doses supérieures à 30 mg/m2 etl'absorption est incomplète aux doses supérieures à 80 mg/m2.

Près de la moitié du méthotrexate absorbé se lie de façon réversibleaux protéines sériques, mais elle est facilement distribuée dans les tissus.Près de 41 % de la dose sont excrétés tel quel dans l'urine, au cours dessix premières heures, et 90 % au bout de 24 heures. Une proportion plusfaible de la dose est excrétée dans la bile où elle subit un cycleentérohé­patique prononcé.

La demi-vie est approximativement de 3 à 10 heures pour un traitement àfaible dose et de 8 à 15 heures pour un traitement à forte dose. Si lafonction rénale est altérée, la concentration de méthotrexate dans le sérumet les tissus peut augmenter rapidement. La demi-vie peut être prolongéejusqu’à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un espacede distribution supplémentaire (épanchement pleural, ascite).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et lechien ont révélé des effets toxiques qui se sont traduits par des lésionsgastro­intestinales, une insuffisance médullaire et une hépatotoxicité. Lesétudes chez l'animal montrent que le méthotrexate nuit à la fertilité, etqu'il a des propriétés embryotoxiques et fœtotoxiques. Des effetstératogènes ont été identifiés chez quatre espèces animales (rat, souris,lapin, chat). On ne constate aucune malformation chez le singe rhésus. Leméthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Le méthotrexate provoque desaberrations chromosomiques dans les cellules animales et dans les cellules de lamoelle osseuse chez l'homme, mais la pertinence clinique de ces observations n'apas été établie. Les études de cancérogenèse chez le rongeur n'ont pas misen évidence une incidence accrue de tumeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon prégélatinisé (amidon depomme de terre), polysorbate 80, cellulose microcristalline, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Pilulier (PEHD) : 3 ans

Plaquette (PVC/Aluminium) : 3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le pilulier/la plaquette dans l’emballage extérieur, à l’abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Pilulier en PEHD avec bouchon à vis en PEHD. Présentations : 12, 16, 24,28, 30 et 100 comprimés.

ou

Plaquette (PVC/Aluminium). Présentations : 24 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les femmes enceintes, qui prévoient de l’être ou qui allaitent ne doiventpas manipuler le méthotrexate.

Il convient de recommander aux parents, au personnel soignant et aux patientsde conserver le méthotrexate hors de portée des enfants, de préférence dansune armoire fermée à clé.

Une ingestion accidentelle de méthotrexate peut être fatale chezl’enfant.

Toute personne manipulant du méthotrexate doit se laver les mains après sonadministration. Pour limiter le risque d’exposition, il est recommandé auxparents et au personnel soignant de porter des gants jetables pour manipuler leméthotrexate.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NORDIC PHARMA

251, BOULEVARD PEREIRE

75017 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 839 0 6 : 12 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 389 840 9 5 : 16 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 389 841 5 6 : 24 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 389 842 1 7 : 28 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 389 843 8 5 : 30 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 573 911 2 6 : 100 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 300 043 1 9 : 24 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 550 017 9 9 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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