Imreplys 250 microgrammes, poudre pour solution injectable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Imreplys 250 microgrammes, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 250 µg de sargramostim*.

Après reconstitution, chaque ml contient 250 µg de sargramostim.

*Le sargramostim est un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) humain produit par la technologie de l’ADN recombinant dans un système d’expression de levures (S. cerevisiae).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (poudre pour injection).

Poudre lyophilisée, blanche à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Imreplys est indiqué pour le traitement de patients de tous âges exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement (atteints d’un sous-syndrome hématopoïétique du syndrome d’irradiation aiguë [H-ARS, haematopoietic sub-syndrome of acute radiation syndrome]).

Imreplys doit être utilisé conformément aux recommandations d’urgence radiologiques/nucléaires officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Imreplys doit être instauré dès que possible chez tout adulte, adolescent, enfant ou nourrisson qui a été exposé de manière aiguë à des doses myélosuppressives (supérieures à 2 gray [Gy]) de rayonnement avec suspicion de H-ARS d’après les signes et symptômes cliniques ou de H-ARS confirmé d’après les analyses de laboratoire. Si possible, une numération formule sanguine (NFS) avec différentiel de référence doit être obtenue.

Si possible, estimer la dose de rayonnement absorbée du/de la patient(e) (c.-à-d. niveau d’exposition aux rayonnements) en fonction des informations provenant des autorités de santé publique, de la biodosimétrie si disponible, ou des caractéristiques cliniques et des résultats de laboratoire tels que la cinétique de déplétion lymphocytaire.

Le traitement ne doit pas être interrompu si un H-ARS est suspecté ou diagnostiqué, même si la dose de rayonnement absorbée est estimée inférieure à 2 Gy. Le traitement par Imreplys ne doit pas être retardé si une NFS n’est pas facilement disponible ou si la dose de rayonnement absorbée ne peut pas être estimée.

Posologie

Imreplys doit être administré une fois par jour sous forme d’injection sous-cutanée et la posologie est basée sur le poids corporel comme suit :

• 7 microgrammes/kg chez les enfants et les adolescents pesant plus de 40 kg et chez les adultes
• 10 microgrammes/kg chez les enfants et les adolescents pesant entre 15 et 40 kg

• 12 microgrammes/kg chez les nouveau-nés, les nourrissons ou les enfants pesant moins de

  15 kg

Voir Réponse au traitement pour obtenir des recommandations concernant la durée du traitement par Imreplys.

Modification de la dose

Pour les effets indésirables de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.8), la dose d’Imreplys doit être réduite à 50 % ou interrompue jusqu’à ce que l’effet indésirable s’atténue, puis reprise à 50 % de la dose. D’autres mesures de prise en charge de l’effet indésirable doivent être instaurées et poursuivies si nécessaire. Si une réaction indésirable de grade 3 ou 4 persiste ou récidive après un ajustement/une reprise de la dose, Imreplys doit être définitivement arrêté.

Pour les effets indésirables de grade 1 ou 2 (voir rubrique 4.8), le sargramostim doit être poursuivi avec une surveillance étroite du/de la patient(e) et une prise en charge de l’effet indésirable.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées de ≥ 65 ans.

Réponse au traitement

Une NFS avec différentiel de référence, puis une NFS en série tous les trois jours environ (si possible), doivent être réalisées jusqu’à ce que la numération absolue des neutrophiles (NAN) reste supérieure à 1 000/mm³ lors de 3 NFS consécutives. Après la première obtention d’une NAN supérieure à 1 000/mm^3, des NFS en série doivent être recueillies quotidiennement (si possible) pour éviter un traitement inutile et minimiser le risque de leucocytose (voir rubrique 4.4). Le début ou la poursuite de l’administration d’Imreplys ne doit pas être retardé(e) si une NFS n’est pas disponible.

L’administration d’Imreplys doit être poursuivie jusqu’à ce que la NAN reste supérieure à 1 000/mm³ lors de 3 NFS consécutives ou dépasse 10 000/mm³ après un nadir radio-induit. Si aucune NFS n’est disponible ou en l’absence de réponse au traitement, Imreplys peut être arrêté après 23 jours consécutifs d’administration.

Mode d’administration

Imreplys doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse ou la partie supérieure du bras.

Imreplys peut être auto-administré ou administré par un aidant.

Imreplys doit être reconstitué dans 1 ml d’eau pour préparations injectables. Des instructions complètes sur la préparation et l’administration de la poudre d’Imreplys après reconstitution sont fournies dans la notice, rubrique 3, « Comment utiliser Imreplys ».

4.3 Contre-indications

Antécédents de réactions d’hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie, au GM-CSF humain ou à des produits dérivés de levures, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Recommandations générales

Imreplys peut être utilisé en association avec d’autres soins de soutien pour traiter le H-ARS.

Étant donné que le mécanisme de la toxicité du rayonnement commence au moment de l’exposition, le traitement par Imreplys doit commencer dès que possible après l’exposition au rayonnement. Cependant, les études d’efficacité du sargramostim lorsqu’il est administré moins de 24 heures après l’exposition à des doses myélosuppressives de rayonnements n’ont pas été menées dans un grand modèle animal de H-ARS induit par irradiation corporelle totale.

Hypersensibilité et anaphylaxie

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées avec le sargramostim. Le traitement par Imreplys doit être interrompu chez les patients ayant présenté une anaphylaxie après une dose antérieure de sargramostim.

Œdème hémodynamique, épanchements et surcharge liquidienne

Des cas d’œdème, de syndrome de fuite capillaire et d’épanchement pleural et/ou péricardique ont été rapportés chez des patients après l’administration de sargramostim dans des maladies hématologiques.

Chez les patients présentant des épanchements pleuraux et péricardiques préexistants, l’administration de sargramostim peut aggraver la rétention hydrique. La rétention hydrique associée ou aggravée par le sargramostim était réversible après une interruption ou une réduction de la dose de sargramostim, avec ou sans traitement diurétique.

Imreplys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une rétention hydrique préexistante, des infiltrats pulmonaires ou une insuffisance cardiaque congestive. Le poids corporel et l’état d’hydratation doivent être étroitement surveillés pendant l’administration de sargramostim.

Arythmies supraventriculaires

Une arythmie supraventriculaire a été rapportée dans des études non contrôlées pendant l’administration de sargramostim dans des maladies hématologiques, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’arythmie cardiaque. Ces arythmies ont été réversibles après l’arrêt du traitement. Imreplys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante. Un médecin ou un autre professionnel de la santé doit être consulté en cas d’apparition ou d’aggravation d’une arythmie.

Effet potentiel sur les cellules malignes

Le sargramostim est un facteur de croissance qui stimule les précurseurs myéloïdes normaux. Cependant, la possibilité que le sargramostim puisse agir comme facteur de croissance pour tout type de tumeur, en particulier les tumeurs malignes myéloïdes, ne peut être exclue. Les patients atteints d’un cancer préexistant ou ayant des antécédents de cancer doivent être traités par Imreplys dès que possible après l’exposition aux rayonnements en raison du caractère potentiellement mortel de l’exposition et consulter un oncologue dès que possible.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité.

Le traitement par sargramostim chez les personnes qui n’ont pas été exposées à des doses myélosuppressives de rayonnement peut induire des anticorps anti-médicament neutralisants qui peuvent être liés à la durée d’exposition au sargramostim.

Risque de leucocytose

Des numérations leucocytaires ≥ 50 000/mm³ ont été observées chez les patients recevant du sargramostim pour des maladies hématologiques. Après l’arrêt du traitement par sargramostim, la leucocytose s’est résolue en 3 à 7 jours. Si la numération leucocytaire dépasse ≥ 50 000/mm³ chez un(e) patient(e), Imreplys doit être immédiatement arrêté.

Limites d’efficacité

L’efficacité du sargramostim peut être limitée chez les patients immunodéprimés et chez ceux présentant des affections sous-jacentes affectant la fonction de la moelle osseuse. Les patients présentant une myélosuppression préexistante, par exemple les patients présentant des tumeurs malignes hématologiques, des troubles auto-immuns ou ceux recevant une

chimiothérapie/radiothérapie, peuvent présenter une réponse sous-optimale au sargramostim en raison d’une réduction des réserves de cellules progénitrices ou d’une altération de l’hématopoïèse. En outre, il existe une incertitude quant à l’efficacité du sargramostim chez les personnes fortement exposées à des doses élevées de rayonnement supérieures à 7,3 Gy (voir rubrique 5.1, Efficacité non clinique). Une exposition à des doses élevées de rayonnements peut provoquer une insuffisance médullaire irréversible, ce qui limite le bénéfice potentiel d’Imreplys dans la promotion de la récupération hématopoïétique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les données disponibles sur les interactions médicamenteuses sont limitées. Les patients recevant à la fois du sargramostim et des médicaments induisant une leucocytose (par ex., corticoïdes, autres facteurs de stimulation des colonies, lithium) peuvent présenter un risque accru de leucocytose (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

L’exposition aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement comporte intrinsèquement un effet toxique sur la fertilité et le développement embryonnaire/fœtal. Cela doit être pris en compte pour le jugement clinique de l’utilisation d’Imreplys chez les femmes enceintes et/ou allaitantes.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du sargramostim chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Imreplys peut être utilisé chez les femmes enceintes atteintes de H-ARS si cela est cliniquement nécessaire.

Allaitement

On ne sait pas si le sargramostim/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

L’allaitement peut être envisagé pendant le traitement par Imreplys, en gardant à l’esprit que les nouveau-nés peuvent également nécessiter un traitement.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur le sargramostim et la fertilité humaine. Les études effectuées chez le lapin ont montré des effets indésirables sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Imreplys n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

.

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus graves survenus pendant le traitement par sargramostim étaient les suivants :

• Réactions d’hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie
• Œdème hémodynamique, épanchements et surcharge liquidienne
• Arythmies supraventriculaires

Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients atteints de cancers hématologiques avec le sargramostim administré par voie intraveineuse sont les suivantes : fièvre (sans infection ; jusqu’à 95 %), diarrhée (jusqu’à 88 %), vomissements (jusqu’à 84 %), réactions cutanées (jusqu’à 77 %), éruption cutanée (jusqu’à 70 %), asthénie (jusqu’à 69 %), exploration fonctionnelle métabolique anormale (jusqu’à 58 %), malaise (jusqu’à 58 %), glycémie élevée (jusqu’à 49 %), douleurs abdominales (jusqu’à 38 %), perte de poids (jusqu’à 37 %), faible taux d’albumine (jusqu’à 36 %), prurit (jusqu’à 23 %), hémorragie gastro-intestinale (jusqu’à 27 %), frissons (jusqu’à 25 %), pharyngite (jusqu’à 23 %), douleurs osseuses (jusqu’à 21 %), douleur thoracique (jusqu’à 15 %), hypomagnésémie (jusqu’à 15 %), hématémèse (jusqu’à 13 %), arthralgie (douleur articulaire ; jusqu’à 11 %), anxiété (jusqu’à 11 %), hémorragie oculaire (jusqu’à 11 %). Chez certains patients, les maladies sous-jacentes peuvent avoir contribué à la survenue de ces effets indésirables.

Tableau des effets indésirables

Le tableau des effets indésirables est basé sur 5 études cliniques menées auprès de 182 patients atteints de cancers hématologiques où les leucocytes sont affectés de la même manière que pendant une exposition aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement. Dans ces études, le sargramostim a été administré par voie intraveineuse.

Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par catégories de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables signalés chez des adultes et des enfants atteints de cancers hématologiques traités par sargramostim par voie intraveineuse dans des études cliniques contrôlées

Population pédiatrique

Au total, 332 sujets pédiatriques ont été traités par sargramostim par voie intraveineuse dans 15 études cliniques menées dans des maladies hématologiques, chez des nouveau-nés prématurés et dans la maladie de Crohn dont 5 étaient contrôlées, 190 patients étaient âgés de 0 à 1 mois, 6 patients étaient âgés de > 1 mois à < 2 ans, 1 patient était âgé de < 1 an (non spécifié par ailleurs), 86 patients étaient âgés de 2 à < 12 ans et 49 patients étaient âgés de 12 à < 18 ans. Le profil de sécurité global était

similaire à celui observé chez les adultes.

Effets indésirables médicamenteux rapportés avec l’administration sous-cutanée de sargramostim

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés dans des études cliniques chez des volontaires adultes en bonne santé et des enfants atteints de la maladie de Crohn, où la majorité des patients ont reçu du sargramostim par voie sous-cutanée. À partir de ces études, en plus du Tableau 1, les effets indésirables comprennent des réactions au site d’injection (jusqu’à 91 %), des céphalées (jusqu’à 50 %), des douleurs dorsales (jusqu’à 47 %), des nausées (jusqu’à 23 %), des crampes abdominales (jusqu’à 17 %), une dyspnée (jusqu’à 12 %) et des douleurs corporelles générales (jusqu’à 13 %).

Rapports sollicités, non sollicités et issus de la littérature chez les patients traités par sargramostim (par différentes voies d’administration)

Les effets indésirables les plus fréquents chez les adultes étaient la pyrexie, la réaction au site d’injection, la dyspnée, les nausées, les douleurs thoraciques, les vomissements, la diarrhée, les frissons, l’éruption cutanée, l’hypotension, les douleurs abdominales, la neutropénie fébrile, la septicémie, la pneumonie, les étourdissements et la syncope.

Des réactions graves d’hypersensibilité y compris l’anaphylaxie, l’œdème hémodynamique, les épanchements et la surcharge liquidienne ainsi que des arythmies supraventriculaires ont été rapportés avec l’utilisation du sargramostim dans différentes pathologies.

Aucune différence globale dans le profil de sécurité d’emploi n’a été observée entre les signalements dans les populations adultes et pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses allant jusqu’à 100 µg/kg/jour (4 000 µg/m²/jour ou environ 16 fois la dose recommandée) ont été administrées à 4 patients atteints de tumeurs solides dans une étude de phase 1 non contrôlée par perfusion intraveineuse continue pendant 7 à 18 jours. Des augmentations des leucocytes jusqu’à 200 000 cellules/mm³ ont été observées.

Une dyspnée, un malaise, des nausées, une fièvre, une éruption cutanée, une tachycardie, un trouble respiratoire, une thrombocytopénie, des céphalées et des frissons ont été rapportés et étaient réversibles après l’arrêt du sargramostim.

En cas de surdosage, interrompre le traitement par Imreplys et surveiller le patient pour détecter une augmentation des leucocytes et des symptômes respiratoires.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunostimulants, facteurs de stimulation des colonies, code ATC : L03AA09

Mécanisme d’action

Le sargramostim est un GM-CSF humain recombinant. La liaison aux récepteurs GM-CSF exprimés à la surface des cellules cibles (progéniteurs hématopoïétiques et cellules immunitaires matures) déclenche une cascade de signalisation intracellulaire qui induit les réponses cellulaires (c.-à-d. division, maturation, activation). Le GM-CSF est un facteur multilignée et, en plus des effets dépendants de la dose sur la lignée myélomonocytaire, il peut favoriser la prolifération et la maturation des progéniteurs mégacaryocytaires et érythroïdes.

Efficacité non clinique

Les études d’efficacité du sargramostim pour l’indication H-ARS n’ont pas pu être menées chez l’homme, car la conduite de ces études est contraire aux principes d’éthique médicale généralement acceptés et les études sur le terrain après exposition accidentelle ou délibérée à des doses de rayonnements ionisants mettant en danger la vie des patients ne sont pas réalisables. Par conséquent, 3 études adéquates et bien contrôlées (c.-à-d. randomisées, en aveugle, contrôlées par placebo) ont été menées sur un modèle bien caractérisé de singe rhésus présentant un H-ARS induit par irradiation corporelle totale (ICT).

Ces études ont fourni des soins de soutien minimes, imitant l’environnement de ressources limité suite à un incident de destruction massive radiologique et/ou nucléaire. Aucun sang total, produit sanguin ou antibiotique individualisé n’a été fourni.

Dans toutes les études, les singes rhésus ont reçu 7 µg/kg en injection sous-cutanée quotidienne unique, qui est la dose clinique recommandée pour les adultes exposés à des doses myélosuppressives de rayonnement (voir rubrique 4.2).

Les principales preuves d’efficacité du sargramostim sont résumées dans les tableaux ci-dessous.

Tableau 2 : Étude randomisée, en aveugle, contrôlée par placebo chez des singes Rhésus (Étude 1)

Abréviations : NAN : numération absolue des neutrophiles ; PNH : primates non humains ; ICT : irradiation corporelle totale

* Le Tableau 32 du rapport de l’étude présente une plage de durée de 12 à 24 jours, mais 1 jour a été manqué le jour 16 pour l’animal ayant reçu le traitement les jours 2 à 25.

Tableau 3 : Délai jusqu’au rétablissement pour les neutrophiles (NAN) et les plaquettes, et incidence d’infection chez les singes Rhésus (Étude 1)

Abréviations : NAN : numération absolue des neutrophiles ; IC : intervalle de confiance ; NE : non estimé

Tableau 4 : Étude d’efficacité randomisée, contrôlée par placebo, dans le modèle de H-ARS induit par ICT chez des singes Rhésus (Étude 2)

Abréviations : NAN : numération absolue des neutrophiles ; DL : dose létale ; PNH : primates non humains ; ICT : irradiation corporelle totale

L’efficacité adéquate et bien contrôlée (AWC) et les études confirmatoires de l’efficacité de l’AWC chez des primates non humains (PNH) sont résumées dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Étude d’efficacité randomisée, contrôlée par placebo, dans le modèle de H-ARS induit par ICT chez des singes Rhésus (Étude 3)

* Les résultats de survie à 60 jours n’ont pas été statistiquement contrôlés pour la multiplicité. Par conséquent, la force des preuves est limitée, et les résultats doivent être interprétés avec prudence. Abréviations : NAN : numération absolue des neutrophiles ; PNH : primates non humains ; ICT : irradiation corporelle totale

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité avec le sargramostim.

Chez les singes Rhésus exposés à des rayonnements inférieurs à 2 Gy et traités par 7 µg/kg/jour de sargramostim par injection sous-cutanée pendant 14 jours, aucun anticorps anti-médicament n’a été observé. On s’attend à ce que l’effet des rayonnements nuise à la capacité du corps humain à développer des anticorps anti-médicament.

À ce jour, aucun signal de sécurité clinique n’a été associé aux anticorps anti-médicament ou aux anticorps anti-médicament neutralisants chez les patients non myélosupprimés.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Imreplys dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique traitement du syndrome d’irradiation aiguë

(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Sous circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, que pour des raisons scientifiques et que pour des raisons éthiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament.

L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du sargramostim n’est pas disponible chez les patients exposés de manière aiguë à des doses myélosuppressives de rayonnement.

La modélisation et la simulation des données pharmacocinétiques chez l’homme en bonne santé indiquent que les expositions à la C_max et à l’aire sous la courbe (ASC) du sargramostim à la dose de 7 µg/kg chez les adultes en bonne santé devraient dépasser les expositions à la C_max (97,6 % des patients) et à l’ASC (100 % des patients) du sargramostim à la même dose de 7 µg/kg chez les singes Rhésus.

La pharmacocinétique du sargramostim chez les patients pédiatriques en bonne santé a été estimée en mettant à l’échelle le modèle pharmacocinétique de la population adulte pour la population pédiatrique. Les valeurs moyennes de l’ASC_0-24 prédites par le modèle à des doses de sargramostim de 7, 10 et 12 µg/kg chez les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg (~adolescents), 15 à 40 kg (~jeunes enfants) et 0 à moins de 15 kg (~nouveau-nés à jeunes enfants), respectivement, étaient similaires aux valeurs de l’ASC chez les adultes après une dose de 7 µg/kg.

D’après une analyse pharmacocinétique de population des données de sargramostim lyophilisé, la C_max moyenne après une dose sous-cutanée de 7 µg/kg (équivalent à une dose de 250 µg/m² chez un humain de 70 kg avec une surface corporelle de 1,96) était de 3,03 ng/ml et l’ASC₀₂₄ moyenne était de 21,3 ng•h/ml. Il n’y a pas d’accumulation de sargramostim après une administration sous-cutanée répétée et les conditions à l’état d’équilibre sont remplies après une dose sous-cutanée unique.

Absorption

Après administration sous-cutanée, le sargramostim a été détecté dans le sérum précocement (15 min) et a atteint des concentrations sériques maximales entre 2,5 et 4 h.

Une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’ASC a été observée après une seule administration sous-cutanée de sargramostim dans la plage de doses de 2 à 8 µg/kg chez des sujets en bonne santé de sexe masculin.

Distribution

Dans une étude, des sujets en bonne santé ont reçu 250 µg de sargramostim par perfusion intraveineuse sur 2 heures. Le volume de distribution (V_z) observé après administration intraveineuse était de 14 L.

Biotransformation

Aucune étude spécifique du métabolisme n’a été menée, car le sargramostim est une protéine qui devrait se dégrader en petits peptides et acides aminés individuels.

Élimination

Lorsque le sargramostim a été administré par voie sous-cutanée à des volontaires adultes en bonne santé, sa demi-vie d’élimination terminale était de 1,4 h. La clairance corporelle totale/biodisponibilité sous-cutanée (CL/F) observée était de 23,9 l/h.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicologie

Dans une étude de toxicité à doses répétées, le sargramostim a été administré quotidiennement par voie sous-cutanée à des singes cynomolgus à des doses de 20 et 200 µg/kg/jour pendant 30 jours. Le système lympho-hématopoïétique a été identifié comme la cible principale de toxicité : une augmentation des globules blancs et des plaquettes ainsi qu’une infiltration des cellules spléniques inflammatoires et lymphoïdes ont été observées à ≥ 20 µg/kg/jour.

Une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse modérée à modérément sévère et des infiltrats de cellules mononucléées dans le cœur et d’autres organes ont été observés à 200 µg/kg/jour au sacrifice terminal, et une atrophie thymique modérée à modérément sévère a été observée à 200 µg/kg/jour chez les animaux en phase terminale et en phase de récupération. Tous les résultats ont été considérés comme étant liés à la pharmacologie du sargramostim et sont donc potentiellement pertinents sur le plan clinique ; cependant, la majorité des résultats ont été observés à une dose environ 17 à 29 fois supérieure à l’exposition clinique aux doses recommandées chez l’humain (7 à 12 µg/kg/jour) en fonction de l’échelle de poids corporel.

Un profil de toxicité similaire, mais à une dose plus faible (20 µg/kg/jour) a été observé dans une étude de toxicité à doses répétées de 42 jours dans laquelle des singes cynomolgus ont reçu 20, 63 et 200 µg/kg/jour par voie sous-cutanée avec une formulation de sargramostim contenant de l’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), différente de celle d’Imreplys. Dans cette étude, l’exposition systémique (ASC) à 20 µg/kg/jour était environ 2 fois supérieure à l’exposition clinique aux doses recommandées chez l’humain (7 à 12 µg/kg/jour).

Toxicité sur la reproduction et le développement

Toutes les études de reprotoxicité ont été réalisées avec une formulation de sargramostim contenant de l’EDTA différente de celle d’Imreplys.

Dans l’étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, le sargramostim a été administré par voie sous-cutanée à des lapins à des doses de 25, 70 et 200 µg/kg/jour à partir de 6 jours avant l’insémination artificielle et jusqu’au jour de gestation (JG) 7. La toxicité maternelle était évidente à ≥ 70 µg/kg/jour. Une diminution des sites d’implantation et une augmentation de la perte et de la réduction pré-implantation des embryons viables ont été observées à 200 µg/kg/jour. L’ASC à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la toxicité sur la reproduction des femelles et le développement embryonnaire précoce de 70 µg/kg/jour était initialement (au début de la période d’administration) environ 7,2 fois supérieure à l’exposition clinique à la dose clinique recommandée chez l’adulte (7 µg/kg/jour).

Dans l’étude sur le développement embryo-fœtal, des lapines en gestation ont reçu des doses sous-cutanées de sargramostim pendant la période du JG6 au JG19 ou du JG19 au JG28 à 25, 70 et 200 µg/kg/jour.

La toxicité maternelle était évidente à ≥ 25 µg/kg/jour. Une augmentation des résorptions tardives et une réduction du poids fœtal ont été observées à ≥ 70 µg/kg/jour. Une augmentation des avortements spontanés et des pertes post-implantation, une réduction des fœtus viables et une réduction du poids utérin et placentaire gravide étaient évidentes à 200 µg/kg/jour. L’ASC à la DSENO pour la toxicité embryo-fœtale de 25 µg/kg/jour était initialement (au début de la période d’administration) environ 2,9 fois supérieure à l’exposition clinique à la dose clinique recommandée chez l’adulte (7 µg/kg/jour).

Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal, des doses SC de sargramostim ont été administrées aux lapines pendant les JG6 à JG19, JG19 à la parturition ou au jour d’allaitement (JA)1 au JA14 à 25, 70 et 200 µg/kg/jour. Une toxicité maternelle a été observée à ≥ 25 µg/kg/jour. À des doses ≥ 25 µg/kg/jour, une réduction de la survie postnatale de la progéniture a été observée lorsque les lapines étaient traitées pendant l’allaitement. La dose élevée de 200 µg/kg a entraîné une diminution du poids corporel des petits lorsque les lapines étaient traitées pendant l’allaitement et du JG19 à l’accouchement. Le traitement de JG6 à JG19 et de JG19 à la parturition à 200 µg/kg/jour a entraîné des avortements, tandis qu’après le traitement de JG6 à JG19 à raison de 200 µg/kg/jour, on a également observé des pertes totales de portées, des résorptions précoces, une réduction du nombre de petits nés et une réduction de la taille des portées vivantes le Jour 0 après la naissance. Il n’y a pas de DSENO pour la toxicité néonatale. L’ASC de la dose de 25 µg/kg/jour était initialement (au début de la période d’administration) environ 2,6 fois supérieure à l’exposition clinique à la dose clinique recommandée chez l’adulte (7 µg/kg/jour).

À la fin des périodes d’administration, les expositions systémiques ont diminué en raison de la production d’anticorps anti-sargramostim, atteignant respectivement 1 fois, 0,2 fois et 0,2 fois l’exposition clinique dans les études sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, le développement embryo-foetal et le développement pré- et post-natal.

Génotoxicité et carcinogénicité

Aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du sargramostim n’a été menée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Saccharose

Trométamol

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

4 ans

Informations supplémentaires :

• Si les flacons non ouverts atteignent des températures allant jusqu’à 25 °C, ils sont stables jusqu’à 1 an à l’abri de la lumière.
• Si les flacons non ouverts atteignent des températures allant jusqu’à 40 °C, ils sont stables jusqu’à 1 mois à l’abri de la lumière.

• Ne pas exposer à plus de 1 Gy de rayonnement ionisant. Si des flacons non ouverts sont exposés

  à un maximum de 1 Gy de rayonnements ionisants, ils sont stables jusqu’à 2 semaines à des températures allant jusqu’à 40 °C à l’abri de la lumière.

Après reconstitution

Après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables (non conditionnée avec Imreplys), la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîte de cinq flacons de 8 ml (verre transparent de type I).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ne pas secouer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Partner Therapeutics Ltd.,

28 - 32 Pembroke Street Upper,

Dublin 2, Irlande.

D02NT28

Tél. : +353.1264.1754

e-mail : info@partnertx.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1924/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.