Résumé des caractéristiques - IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
IMUREL 50 mg, poudre pour solution injectable (IV)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Azathioprine.......................................................................................................................50,0 mg
Pour un flacon
Excipient(s) à effet notoire : Le contenu en sodium de la formulationinjectable est de 4,5 mg (0,2 mEq).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Transplantation d’organes : prévention du rejet du greffon enassociation avec des corticostéroïdes ou d’autres agentsimmunodépresseurs.
· Maladies dysimmunitaires :
o Traitement du lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïdesévère, hépatite autoimmune, (à l’exclusion des maladies virales), purpurathrombopénique idiopathique, anémie hémolytique auto-immune, dermatomyosite,polymyosite, vascularites systémiques (à l’exception des maladies virales),pemphigus. IMUREL est indiqué dans les formes sévères de ces maladies, chezles patients intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants ou dont laréponse thérapeutique est insuffisante en dépit de fortes doses decorticoïdes lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser la voie orale.
o Traitement des maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie deCrohn ou rectocolite hémorragique) modérées à sévères chez les patientschez qui une corticothérapie est nécessaire lorsqu'il n'est pas possibled'utiliser la voie orale.
4.2. Posologie et mode d'administration
L'azathioprine injectable doit être utilisée UNIQUEMENT quand la voie oraleest inutilisable, et doit être arrêtée dès que la voie orale esttolérée.
PosologieTransplantation d’organe – Adultes :
La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (généralement sans dépasser150 mg/j) et doit être adaptée en fonction de la réponse clinique et de latolérance hématologique. Il convient d’attendre au moins 2 semaines entrechaque changement de posologie.
Affections du système immunitaire – Adultes :
· Maladies dysimmunitaires en dehors de maladies inflammatoires chroniquesde l’intestin : La posologie est de 1 à 3 mg/kg/jour (sans dépasser150 mg/j) en fonction de l’état clinique en cours, de la réponseindividuelle du patient, et de la tolérance hématologique.
· La posologie d’entretien sera réduite au minimum compatible avec lemaintien de l’efficacité. Si aucune amélioration de l’état du patientn’intervient dans un délai de 6 mois, l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé.
· Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin : La dose recommandéeest de 2 à 2,5 mg/kg/jour. Le délai de l’apparition de la réponseclinique est en moyenne de 2 à 3 mois mais peut aller jusqu’à 6 mois.
Population pédiatrique
Les posologies sont similaires aux posologies chez l’adulte.
Population pédiatrique avec surpoids
Les enfants considérés en surpoids peuvent nécessiter des doses situéesdans le haut de la plage posologique ; une étroite surveillance de la réponseau traitement est donc recommandée (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées
L'expérience de l'administration d'azathioprine aux personnes âgées estlimitée. Bien que les données disponibles ne montrent pas d'incidence d'effetsindésirables supérieure chez les patients âgés par rapport aux autrespatients traités par azathioprine, il est conseillé de surveiller étroitementles fonctions hépatique et rénale, et d'envisager une réduction de laposologie en cas d'atteinte hépatique ou rénale (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avecinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients avecinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Interactions médicamenteuses
L’association d’azathioprine avec des inhibiteurs de xanthine oxydasescomme l’allopurinol est strictement contre-indiquée. (voirrubrique 4.3).
Patients avec déficit en TPMT (voir rubrique 4.4)
• Chez les patients présentant un déficit génétique partiel en TPMT(activité enzymatique intermédiaire ou génotype hétérozygote), il convientde réduire la posologie initiale d’azathioprine à 30–70% de la posologiestandard soit une posologie initiale de 1–1,5 mg/kg/j. La posologie doitensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérancehématologique. Il convient d’attendre entre 2 et 4 semaines entre chaquechangement de posologie.
• Chez les patients présentant un déficit génétique complet en TPMT(activité enzymatique indétectable ou génotypes homozygotemuté/hétérozygote composite), il convient de préférer un autre traitementnon thiopurinique. Si l’azathioprine devait être utilisée chez ces patients,la posologie initiale doit être réduite à 10% de la posologie standard,3 fois par semaine. Il convient d’attendre entre 4 et 6 semaines entrechaque changement de posologie.
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine(voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réductionposologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants deNUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut êtreenvisagé avant la mise en oeuvre d’un traitement par l’azathioprine. Danstous les cas, une étroite surveillance dela numération sanguine estnécessaire.
Modalités de reconstitution et de dilution :
Il faut toujours prendre des précautions lors de la manipulationd'azathioprine injectable (voir rubrique 6.6).
Mode d’administration par voie injectable
L'azathioprine reconstituée selon les instructions est une solution trèsirritante de pH 10–12. Quand la solution reconstituée est diluée selon lesinstructions (voir rubrique 6.6), le pH de la solution résultante est de8,0 à 9,5 (plus la solution est diluée, plus le pH est bas).
Quand la dilution de l'azathioprine injectable n'est pas praticable, lasolution reconstituée doit être injectée lentement sur une durée d'au moinsune minute et suivie de l'injection d'au moins 50 ml d’une des solutions deperfusion recommandées (voir rubrique 6.6).
Il faut prendre soin d'éviter une injection périveineuse qui pourraitprovoquer des lésions tissulaires.
En cas d'extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement et sinécessaire, replacée à distance.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué :
· hypersensibilité l’azathioprine, à la 6-mercaptopurine (métabolite del’azathioprine) ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique6.1. Une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine doit alerter le prescripteurd'une hypersensibilité probable à l'azathioprine.
· en association avec :
o Vaccins vivants atténués (et pendant les 6 mois suivant l’arrêt del’azathioprine)
o Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, fébuxostat)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance du traitement
L'utilisation d'azathioprine est associée à des risques potentiels. Cemédicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patientpeut être assurée pendant le traitement. Le suivi thérapeutiquepharmacologique, fondé sur le dosage sanguin des métabolites 6-TGN et 6-MMPNpeut également être utile dans certains cas (toxicités, inefficacité).
Toxicité hématologique
En raison du potentiel hématotoxique de l’Imurel, la posologied’entretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse cliniqueet de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, l’hémogramme doitêtre contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines aucours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra êtremaintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseilléde vérifier l’hémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.
De plus, les patients traités par Imurel doivent être informés de lanécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d’infection,d’hématome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestationsde myélosuppression.
Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurineméthyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujetscaucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens),le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale,après l’initiation du traitement, est fortement majoré.
Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, parphénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début dutraitement, afin d’identifier ces sujets à très haut risque de toxicitéhématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3Creprésentent environ 90–95% des variants alléliques retrouvés chez lessujets caucasiens.
Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant undéficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique 4.2).Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir lasurvenue de l’ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, unesurveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tousles cas.
Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administrationde médicaments inhibant la TPMT, comme l’olsalazine, la mésalazine, ou lasulfasalazine (cf. rubrique 4.5).
Toxicité hépatique
En raison du potentiel hépatotoxique de l’Imurel, un bilan hépatique doitêtre effectué avant le début du traitement et une surveillance mensuelle dela fonction hépatique doit être réalisée au cours des 3 premiers mois detraitement, puis tous les 3 mois par la suite. Les patients traités parl’Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatementle médecin en cas d’ictère.
Sensibilité aux infections
Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections,notamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et lesinfections généralisées sévères. L'Imurel peut être associé à lasurvenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant(voir rubrique 4.8).
Infection par le virus varicelle-zona (VZV)
L'infection par le virus varicelle-zona (VZV, varicelle et zona) peut êtregrave en cas d'administration concomitante avec d’autres agentsimmunosuppresseurs (voir rubrique 4.8). Il convient d’être prudent, enparticulier en suivant les recommandations suivantes :
Avant l’instauration du traitement, le médecin doit vérifier lesantécédents de VZV du patient. Des tests sérologiques peuvent s’avérerutiles pour détecter une exposition virale antérieure.
Les patients n’ayant jamais été exposés au VZV doivent éviter toutcontact avec des individus atteints de varicelle ou de zona.
Si un patient est exposé au VZV, des mesures doivent être mises en place,afin d’éviter que celui-ci ne développe la varicelle ou le zona, et uneimmunisation passive avec une immunoglobuline anti-VZV doit êtreenvisagée.
En cas d’infection du patient par le VZV, des mesures appropriées doiventêtre prises, y compris l’instauration d’un traitement antiviral contre VZVet un traitement symptomatique approprié.
Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP, une infection opportuniste liée à la réactivation duvirus JC, ont été rapportés chez des patients recevant de l’azathioprine enassociation avec d’autres agents immunosuppresseurs. Le traitementimmunosuppresseur doit être interrompu dès l’apparition des premiers signesou des premiers symptômes évocateurs de LEMP. Le patient doit être évaluéde façon appropriée afin d’établir un diagnostic (voir rubrique 4.8).
Réactivation de l’hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportéschez des patients traités avec azathioprine, et pour la majorité enassociation avec d’autres agents immunosuppresseurs. Il est recommandéd’effectuer un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) chez tous lespatients avant l’initiation d’un traitement par azathioprine. Les patientsporteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatiteB active) et ceux dont la sérologie devient positive au cours du traitementdoivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie dans lecadre du suivi médical et pour l’initiation d’un traitement antiviralcontre le VHB (voir rubrique 4.8).
Cancérogénicité
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris parazathioprine ont un risque accru de développer des syndromeslymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau(mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et uncancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit liéau degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été observé quel’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielledes syndromes lymphoprolifératifs. Il convient donc d’être prudent lors del’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieursimmunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraînerdes syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d’issue fatale. La priseconcomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromeslymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).
Des cas de lymphome hépatosplénique à lymphocyte T ont été rapportéschez des patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestintraités par azathioprine avec ou sans traitement concomitant par médicamentanti-TNF.
Dans le cadre des recommandations générales visant à minimiser le risquede cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit êtreminimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crèmesolaire à indice de protection élevé.
Une possible association entre une activité réduite de la TPMT et lasurvenue de leucémies et myélodysplasies secondaires est suspectée chez despatients recevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppressionpotentiellement plus importante (voir rubrique 4.8).
Mutagénicité :
Des anomalies chromosomiques ont été décrites chez des patients des deuxsexes traités par l'azathioprine. Il est difficile d'évaluer le rôle del'azathioprine dans l'apparition de ces anomalies.
Des anomalies chromosomiques, qui disparaissent avec le temps, ont étéobservées dans les lymphocytes d'enfants de patients traités parazathioprine.
Un effet clastogène synergique a été décrit chez des patients traitéspar l'azathioprine et exposés aux radiations ultra-violettes.
Syndrome d'activation macrophagique
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connueengageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteintsd’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoireschroniques intestinales (MICI). Il pourrait exister une sensibilité accrue audéveloppement du SAM, suite à l’utilisation de l’azathioprine. En cas deSAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent êtreinitiés aussi rapidement que possible et le traitement par azathioprine doitêtre arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômesd'infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant deséléments déclencheurs connus du SAM (voir rubrique 4.8)
Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15
Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sontexposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par l’azathioprine,notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des dosesconventionnelles de traitement par les thiopurines.
Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, enparticulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voirrubrique 4.2).
La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilitéethnique d’environ 10 % chez les personnes originaires d’Asie de l’Est,4 % chez les Hispaniques, 0,2 % chez les Européens et 0 % chez lesAfricains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numérationsanguine est nécessaire
Insuffisance rénale et/ou hépatique :
Les conséquences de l’insuffisance hépatique et de l’insuffisancerénale sur le métabolisme et l’élimination de l’azathioprine sont malévaluées. Par prudence, lors de l’administration d’azathioprine à unpatient insuffisant rénal ou hépatique, une réduction de la posologie peutêtre envisagée et la toxicité hématologique doit être étroitementsurveillée (voir rubrique 4.2). Un suivi thérapeutique pharmacologique, fondésur le dosage des métabolites actifs de l’azathioprine peut également êtreeffectué.
Sodium
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol de sodium par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».
Syndrome de Lesch-Nyhan
Des données expérimentales et cliniques indiquent que l'azathioprine n'estpas efficace chez les patients ayant un déficit génétique enhypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (syndrome de Lesch-Nyhan), dufait d’une impossibilité à transformer l’azathioprine en métabolitesactifs. C’est pourquoi, l’utilisation de l’azathioprine n’est pasrecommandée chez ces patients.
Contraception chez l’homme et la femme
En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment lagénotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesurescontraceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprineet tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter defaçon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse (voirrubrique 4.6).
Interactions avec des vaccins :
La vaccination avec un vaccin vivant peut induire une infection chez despersonnes immunodéprimées. Il est donc recommandé de ne pas administrer devaccins vivants aux patients sous azathioprine et jusqu'au moins six mois aprèsla fin du traitement (voir rubrique 4.3 et 4.5). Par mesure de prudence, chezles nouveau-nés exposés au cours de la grossesse, l’administration devaccins atténués vivants est à différer après 6 mois de vie.
Phénytoïne ou la fosphénytoïne :
La prise d’azathioprine est déconseillée avec la phénytoïne ou lafosphénytoïne.
Ribavirine :
L'administration concomitante de ribavirine et d'azathioprine estdéconseillée. La ribavirine peut réduire l'efficacité de l'azathioprine etaugmenter sa toxicité (voir rubrique 4.5).
Curarisants
Des précautions particulières doivent être prises en casd’administration concomitante d’azathioprine et de curarisants commel’atracurium, le rocuronium, le cisatracurium ou le suxaméthonium (égalementconnu sous le nom de succinylcholine) (voir rubrique 4.5). Les anesthésistesdoivent vérifier que leurs patients reçoivent l’azathioprine avantl’intervention chirurgicale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques:
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)+ Vaccin vivants atténués
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins sixmois après l’arrêt de la chimiothérapie.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)+ Phénytoïne, fosphénytoïne
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de latoxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de sonmétabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Antivitamines K
Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de sonmétabolisme hépatique.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine etaprès son arrêt.
Associations à prendre en compte+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus,temsirolimus)
Immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif.
Interactions spécifiques à l'azathioprine : Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)+ Inhibiteurs de xanthine oxydases (allopurinol, oxipurinol/thiopurinol,fébuxostat)
Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave. D’aprèsles données non cliniques, d’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, commele fébuxostat, peuvent prolonger l’activité de l’azathioprine, résultantpotentiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L’administrationconcomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sontinsuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquated’azathioprine.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)+ Ribavirine
Risque majoré d’effets indésirables graves, par inhibition dumétabolisme de l’azathioprine par la ribavirine.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Associations à prendre en compte
Dérivés de l’acide aminosalicylique ( mésalazine, olsalazine, PAS,sulfasalazine)
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur de l’immunomodulateurpar inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA,notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurineméthyltransférase (TPMT)
+ Curarisants
Il est cliniquement prouvé que l’azathioprine antagonise l’effet desmyorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment quel’azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents nondépolarisants, et montrent que l’azathioprine potentialise le blocageneuromusculaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception chez l’homme et la femme
En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment lagénotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesurescontraceptives adéquates sont recommandées jusqu’à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement, si l’un des partenaires est traité par azathioprineet tous les patients doivent être informés de l’intérêt de discuter defaçon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.
GrossesseL’azathioprine est tératogène chez l’animal.
Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de sesmétabolites, qui peut être important.
Dans l’espèce humaine, plusieurs centaines d’observations de grossessesexposées n’ont pas mis en évidence, à ce jour, d’augmentationsubstantielle du risque global de malformation majeure. Néanmoins, un risqueaccru d’infection materno-fœtale est possible. Des retards de croissanceintra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissancesont rapportés en cas d’exposition in utero à l’azathioprine,particulièrement en association avec des corticostéroïdes.
De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment lagénotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans leslymphocytes d’enfants exposés in utero :
– comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptivesadéquates sont recommandées si l’un des partenaires est traité parazathioprine et tous les patients doivent être informés de l’intérêt dediscuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet degrossesse ;
– l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte oulors d’un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de lanécessité du traitement et sans considérer la possibilité d’alternativethérapeutique plus sûre.
Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l’envisager, une suspension dutraitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où lesdonnées sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sontinsuffisantes.
Un nouveau-né de mère traitée par l’azathioprine en fin de grossessepeut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou unethrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellementtransitoires. Afin d’éviter l’apparition de ces effets, une diminution dela posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, cesmanifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle oud’une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numérationformule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risqued’immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différerl’administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.
AllaitementLes métabolites actifs de l’azathioprine passent en faible quantité dansle lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nésallaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effetindésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques(leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuventêtre exclus.
En conséquence, la décision d’allaiter ne peut être prise qu’au caspar cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels del’allaitement avec les risques potentiels de survenue d’effets indésirableschez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d’azathioprine, lestraitements immunosuppresseurs associés et l’état de santé du nouveau-né(faible poids de naissance, prématurité, présence d’une cytopénienéonatale…).
Si la décision d’allaiter est prise, une numération formule sanguine àla recherche d’une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-néaprès deux semaines d’allaitement, et systématiquement en cas de signesd’infection.
FertilitéLes effets de l’azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais lesdonnées cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveurd’une altération de la fertilité, en particulier masculine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents sont de nature hématologique etgastro-intestinale (voir rubrique 4.4). Ces effets sont dose-dépendants etréversibles à l'arrêt du traitement. L'incidence des effets indésirablespeut varier en fonction de l'indication.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous parclasse de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence : trèsfréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000,<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.
Système d'organes | Effets indésirables | |
Infections et infestations | Très fréquent | infection virale, fongique et bactérienne chez les patients transplantéstraités par azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs |
Peu fréquent | infection virale, fongique et bactérienne dans d'autres populations depatients a | |
Très rare | Leucoencéphalopathie multifocale progressive | |
Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | Rare | tumeurs y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de lapeau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) etcancer du col de l'utérus in situ, leucémie myéloïde aiguë et syndromemyélodysplasique |
Très rare | Lymphome hépatosplénique à cellules T | |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Leucopénie, myelosuppression |
Fréquent | thrombopénie | |
Peu fréquent | Anémie, macrocytose | |
Rare | agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique,insuffisance médullaire | |
Affections du système immunitaire | Peu fréquent | hypersensibilité |
Affections gastro-intestinales | Peu fréquent | pancréatiteb |
Très rare | Colitec, diverticulitec et perforation intestinalec, diarrhée sévèred | |
Affections hépatobiliaires | Peu fréquent | Cholestase, hépatite cholestatique, hépatite cytolytique, atteintehépatique mixte, ictère |
Rare | lésion hépatique (maladie veino-occlusive, péliose hépatique, hyperplasienodulaire régénérative)e engageant le pronostic vital | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rare | alopécie |
Très rare | dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), syndrome deStevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell). | |
ainfection virale, fongique et bactérienne potentiellement sévères,parfois fatales, chez les autres patients non transplantés b particulièrement les transplantés rénaux et les patient atteints demaladies inflammatoires intestinales c rapportés chez des patients transplantés traités parimmunosuppresseurs d rapportées au cours d’un traitement par azathioprine pour une maladieinflammatoire intestinale e lésions hépatiques pouvant mettre en jeu le pronostic vital chez lespatients transplantés traités de façon chronique par azathioprine |
Description d'effets indésirables sélectionnés
Affections hématologiques et du système lymphatique :
La toxicité hématologique de l’azathioprine est à type demyélosuppression dose-dépendante, généralement réversible, se manifestantle plus souvent par une leuco-neutropénie, mais aussi parfois par une anémieet une thrombopénie, voire une pancytopénie et une aplasie médullairepotentiellement fatale. Le traitement doit être suspendu ou la posologieréduite dès les premiers signes d’hématotoxicité.
Ces effets sont rapportés plus particulièrement généralement chez lespatients prédisposés à une myélotoxicité, comme les patients avec déficitgénétique en S-thiopurine méthyltransférase (TPMT) ou une insuffisancerénale ou hépatique (voir rubrique 4.4) bien qu’ils puissent survenir chezdes patients sans facteurs de risque retrouvé.
Infections et infestations :
Les patients traités par azathioprine en monothérapie ou en associationavec d'autres immunosuppresseurs, particulièrement des corticostéroïdes, ontmontré une sensibilité accrue aux infections virales, fongiques etbactériennes, notamment à des infections par le virus VZV, des réactivationsdu virus de l’hépatite B et d’autres agents infectieux (voirrubrique 4.4).
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associéeà la réactivation du virus JC ont été rapportés à la suite del’administration concomitante d’azathioprine et d’autres agentsimmunosuppresseurs (voir rubrique 4.4).
Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes) :
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y comprisl'azathioprine, ont un risque accru de développer des syndromeslymphoprolifératifs et d'autres malignités, notamment des cancers de la peau(mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et uncancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit liéau degré et à la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté quel'arrêt de l'immunosuppression peut induire une régression partielle dutrouble lymphoprolifératif (voir rubrique 4.4).
Des cas de leucémie myéloïde aiguë et de myélodysplasie (dont certainsassociés à des anomalies chromosomiques) ont été rapportés.
Une possible association entre un déficit en TPMT et la survenue deleucémies et de myélodysplasie secondaires est suspectée chez des patientsrecevant de l’azathioprine, du fait d’une immunosuppression potentiellementplus importante (voir rubrique 4.4).
L'azathioprine peut être associée à une dépression médullairedose-dépendante, généralement réversible, qui se manifeste le plus souventpar une leucopénie, mais aussi parfois par une anémie et unethrombocytopénie, et rarement par une agranulocytose, une pancytopénie et uneanémie aplasique.
Affections du système immunitaire :
Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées avecl’azathioprine. Elles se traduisent habituellement par une hyperthermieassociée le plus souvent à une hypotension, vertiges, nausées, vomissements,frissons, éruption cutanée, érythème noueux, vascularites, myalgies,arthralgies, pancréatite, altérations de la fonction rénale et de la fonctionhépatique, voire pneumopathie régressant généralement à l'arrêt dutraitement. Ces manifestations imposent l'arrêt immédiat et définitif dutraitement et la mise en œuvre d'un traitement symptomatique.
Affections gastro-intestinales :
Des complications graves à type de colite, diverticulite et perforationintestinale, ont été décrites chez des patients transplantés traités parimmunosuppresseurs. Néanmoins, l'étiologie n'est pas clairement établie etles fortes doses de corticostéroïdes pourraient être mises en cause. Unediarrhée sévère a été rapportée chez des patients traités parazathioprine pour une maladie inflammatoire intestinale. Lors du traitement deces patients, il faut savoir qu'une exacerbation des symptômes peut être liéeau médicament.
Des pancréatites peuvent survenir plutôt durant les six premiers mois detraitement et particulièrement chez les patients transplantés rénaux et chezdes patients atteints de maladie inflammatoire intestinale. Un mécanismeimmuno-allergique a été évoqué, devant faire arrêter immédiatement letraitement et contre-indiquer sa reprise. Il existe un risque de réactioncroisée avec la 6-mercaptopurine.
Affections hépato-biliaires :
Une cholestase et une altération de la fonction hépatique ont étérapportées avec l’azathioprine ; elles sont généralement réversibles avecl'arrêt du traitement et peuvent être associées à des symptômes d'uneréaction d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire).
Des atteintes hépatiques rares, mais pouvant mettre en jeu le pronosticvital, ont été rapportées chez des patients transplantés traités de façonchronique par l'azathioprine. Ces atteintes hépatiques se manifestent soit parune atteinte cholestatique biologique, soit par un tableau cliniqued'hypertension portale (maladies hépatiques veino-occlusives, péliosehépatique, hyperplasie nodulaire régénérative). Dans certains cas, l'arrêtde traitement peut améliorer de façon temporaire ou définitive les symptômeset l'histologie du foie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Une alopécie, généralement de résolution spontanée, a été rapportéechez certains patients traités par l'azathioprine associée à d'autres agentsimmunosuppresseurs.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Symptômes :
Les signes attendus d’un surdosage seraient liés aux complications d’unedépression médullaire. Dans le seul cas publié concernant une ingestionmassive d’azathioprine (dose supposée ingérée de 7,5 g), lasymptomatologie a été discrète et rapidement réversible : nausées,vomissements, diarrhées (6 à 8 heures après l’absorption), et légèreleucopénie, élévation modérée de la ASAT et de la bilirubinémie etlégère altération de la fonction rénale entre J9 et J14.
Prise en charge :
Il n’existe pas d’antidote spécifique, le traitement estsymptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et immunomodulateurs –Immunosuppresseurs – Autres immunosuppresseurs : code ATC : L04AX01
Mécanisme d'actionL'azathioprine est un promédicament de la 6-mercaptopurine (6-MP). La 6-MPest inactive; elle requiert une captation cellulaire et une conversionintracellulaire en thioguanine nucléotides (TGN) pour une immunosuppression.Les TGN et d'autres métabolites (comme les dérivés méthylés thioinosinemonophosphate) inhibent la phosphoribosyl-pyrophosphate amidotransféraseentraînant une inhibition de la synthèse de novo des purines. De plus, les TGNpeuvent également être incorporés dans les acides nucléiques, ce quiprovoque des cassures simples brins et un blocage en phases G2-M du cyclecellulaire entraînant un arrêt de la réplication cellulaire. L’effetimmunosuppresseur de l’azathioprine implique aussi des mécanismesd’apoptose via l’inhibition d’une enzyme Rho guanosine triphosphatase(RhoGTPase), Rac1 facilitant l’apoptose des lymphocytes T. Étant donné cesmécanismes d'action, l'effet thérapeutique de l'azathioprine peut n'êtreévident qu'après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement.
Effets pharmacodynamiquesLes concentrations plasmatiques d'azathioprine et de 6-MP ne sont pas biencorrélées à l'efficacité thérapeutique et à la toxicité de l'azathioprine; elles n'ont donc pas de valeur pronostique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
DistributionLa distribution du 6-MP est relativement uniforme dans tous les tissus del’organisme à l’exception du cerveau. Les concentrations de 6-MP dans leliquide céphalo-rachidien (LCR) sont faibles ou négligeables aprèsadministration IV ou orale de 6-MP.
Environ 30 % de l'azathioprine est liée aux protéines.
BiotransformationL'azathioprine est rapidement dégradée in vivo par laglutathion-S-transférase en 6-MP et en fraction méthyl-nitro-imidazole. La6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est largement métabolisépar 3 voies enzymatiques compétitives, de plusieurs étapes, en métabolitesactifs et inactifs. Ces voies sont la voie de la XO, entrainant la formationd’acide thiourique, métabolite inactif éliminé dans les urines ; la voie dela TPMT entrainant la méthylation de la 6-MP et la formation ultérieure desmétabolistes 6-MMPN ; et la voie de l’HPRT, impliquant également l’IMPDHet conduisant après de nombreuses étapes à la formation des métabolites6-TGN, principaux métabolites porteurs de l’activité pharmacologique del’azathioprine.
Les autres enzymes impliquées dans la formation de métabolites actifs etinactifs sont les suivantes : guanosine monophosphate synthétase (GMPS, quiforme les TGN) et inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPase). L'azathioprineelle-même est aussi métabolisée par l'aldéhyde oxydase pour former la8-hydroxy-azathioprine qui peut être active. De nombreux autres métabolitesinactifs sont formés via d'autres voies.
Thiopurine S-méthyltransférase (TPMT)
L'activité de la TPMT est inversement liée à la concentration dethioguanine nucléotide (6-TGN) dérivé de la 6-MP dans les globules rouges,les concentrations les plus élevées de thioguanine nucléotide entraînant deplus grandes réductions des numérations des globules blancs et desneutrophiles. Les personnes avec déficit en TPMT développent desconcentrations intracellulaires hautement cytotoxiques de thioguaninenucléotide
Il existe une corrélation phénotype-génotype pour la TPMT, soit entrel’activité enzymatique TPMT d’un patient et le profil allélique qu’ilpossède. Ainsi les patients homozygote sauvage (environ 90% des sujets),porteurs de deux allèles sauvages, ont une activité TPMT élevée. Lespatients hétérozygotes (environ 10% des sujets), porteurs d’un variantallélique et d’un allèle sauvage, ont un déficit partiel en TPMT, avec uneactivité enzymatique intermédiaire. Enfin, les patients homozygotes mutés ouhétérozygotes composites (environ 0.6% des sujets), porteurs de deux variantsalléliques, ont un déficit complet en TPMT, avec une activité enzymatiquetrès faible ou indétectable.
Actuellement, trois allèles, TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C, représententenviron 90–95 % des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiensayant un déficit d’activité en TPMT.
Par ailleurs, un groupe représentant jusqu’à 15% des sujets présente uneactivité très élevée de la TPMT, sans rationnel génétique clairementidentifié. Des tests phénotypiques permettent de déterminer le taux denucléotides thiopuriques (6-TGN et 6-MMPN) ou l'activité de la TPMT dans lesglobules rouges et peuvent également être informateurs pour la surveillancedes patients (voir rubrique 4.4).
ÉliminationAprès administration orale de 100 mg de 35S-, 50 % de la radioactivitéétait excrétée dans l'urine sur 24 heures et 12 % dans les fèces après48 heures. Dans l'urine, le principal métabolite était le métabolite oxydéinactif, l'acide thiourique. Moins de 2 % de la dose était excrétée dansl'urine sous forme d'azathioprine ou de 6-MP. Chez des volontaires sains, lavitesse de captation était élevée, avec une clairance totale supérieure à3 l/min. On ne dispose pas de données sur la clairance rénale et la demi-viede l'azathioprine. La clairance rénale et la demi-vie de la 6-MP valentrespectivement 191 ml/min/m² et 0,9 h.
La mercaptopurine, un métabolite de l'azathioprine, a été identifiée dansle colostrum et le lait maternel des femmes traitées par azathioprine.
Populations spéciales
Personnes âgées
Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur des patients âgés (voirrubrique 4.2).
Population pédiatrique avec surpoids
Dans une étude clinique américaine, 18 enfants (âgés de 3 à 14 ans)ont été répartis pour moitié dans deux groupes, selon un rapportpoids/hauteur supérieur ou inférieur au 75e percentile. Chaque enfant étaitsous traitement d'entretien par 6-MP, et la posologie était calculée sur basede la surface corporelle. L'ASC0-∞ moyenne de la 6-MP dans le groupesupérieur au 75e percentile était 2,4 fois inférieure à celle du groupeinférieur au 75e percentile. Les enfants considérés en surpoids peuvent doncnécessiter des doses d'azathioprine situées dans le haut de la plageposologique, et une étroite surveillance de la réponse au traitement estrecommandée (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Des études sur l'azathioprine n'ont montré aucune différence desparamètres pharmacocinétiques de la 6-MP chez les patients urémiques parrapport aux patients transplantés d'un rein. Comme on ne dispose que de peu dedonnées sur les métabolites actifs de l'azathioprine en cas d'insuffisancerénale, il convient d'envisager une réduction de la posologie chez lesinsuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
L'azathioprine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avecenviron 45 % des métabolites radioactifs éliminés par 8 heures dedialyse.
Insuffisance hépatique
Une étude avec l'azathioprine a été menée sur trois groupes de patientstransplantés rénaux : patients sans maladie hépatique, patients avecinsuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et patients avec insuffisancehépatique et cirrhose. L'étude a montré que l'exposition à la6-mercaptopurine était 1,6 fois supérieure chez les patients avecinsuffisance hépatique (mais sans cirrhose) et six fois plus élevée chez lespatients avec insuffisance hépatique et cirrhose, par rapport aux patientsexempts de maladie hépatique. Il convient donc d'envisager une diminution de laposologie chez les patients qui présentent une altération de la fonctionhépatique (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Carcinogènicité:
Les études sur la carcinogénicité à long terme de l'azathioprine ontmontré une augmentation de l'incidence des lymphosarcomes, ainsi que destumeurs épithéliales, respectivement chez la souris et le rat, à des dosesvalant jusqu'à deux fois la dose thérapeutique chez l'humain, et à des dosesinférieures chez les souris immunodéficientes.
Mutagénicité
L'azathioprine s'est avérée mutagène dans plusieurs tests degénotoxicité in vitro et in vivo.
Reprotoxicité
Des études chez des rates, souris et lapines gravides, auxquelles on aadministré de l'azathioprine aux doses de 5–15 mg/kg/jour pendantl'organogenèse, ont montré des degrés variés d'anomalies fœtales. Lecaractère tératogène a été évident chez des lapines ayant reçu une dosede 10 mg/kg/jour.
La tératogénicité était manifeste chez le lapin à la posologie de10 mg/kg/jour.
L'azathioprine est mutagène et clastogène in vitro et in vivo chez le ratet la souris.
L'azathioprine est clastogène sur des lymphocytes humains in vitro.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Hydroxyde de sodium.
La teneur en sodium est de 4,5 mg (0,2 mEq)
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
· A conserver à une température ne dépassant pas 25°C à l'abri de lalumière et de l'humidité.
· Après reconstitution ou dilution: une utilisation immédiate estrecommandée.
Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 h à unetempérature ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre) fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl etune capsule en aluminium, recouvert d'un capuchon plastique amovible.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Sécurité de la manipulation
Les professionnels de la santé qui manipulent IMUREL injectable doiventrespecter les recommandations relatives à la manipulation des médicamentscytotoxiques conformément aux prescriptions et/ou réglementations locales envigueur.
IMUREL injectable doit être préparé pour l'administration par unpharmacien ou sous sa supervision directe, ou par une personne spécialementformée qui connaît bien ses propriétés et dispose de l'expertise de lapréparation sûre de préparations similaires.
Afin d'assurer une protection adéquate du préparateur et du produit, IMURELinjectable doit être préparé pour l'utilisation dans l'unité stérile d'unepharmacie, munie d'une hotte à flux laminaire vertical adéquate, si possibledédiée exclusivement à la préparation des médicaments cytotoxiques. Enl'absence d'une telle installation, un local spécialement dédié du service oude l'hôpital peut être utilisé.
Le personnel impliqué dans la préparation d'IMUREL injectable doit porterles vêtements de protection suivants :
· gants jetables en PVC de qualité adéquate (les gants en latex neconviennent pas)
· masque facial chirurgical de qualité adéquate
· lunettes ou masque de protection à laver soigneusement à l'eau aprèsl'utilisation
· tablier jetable. D'autres vêtements adéquats peuvent être requis pourun local stérile.
Tout déversement doit être nettoyé immédiatement en épongeant ledéversement avec du papier absorbant jetable humide, qui doit ensuite êtreéliminé dans un sac jetable pour déchets à haut risque. Les surfacescontaminées doivent être lavées abondamment à l'eau.
En cas de contact d'IMUREL injectable avec la peau, laver soigneusement lapeau avec du savon et un important volume d'eau froide.
En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement avec un bain oculairede sérum physiologique et consulter immédiatement un médecin. En l'absence desérum physiologique, utiliser un volume important d'eau du robinet.
Reconstitution et dilution d'IMUREL injectable
Comme le médicament ne contient pas de conservateur antiseptique, lareconstitution et la dilution doivent être effectuées dans des conditionsstériles, de préférence immédiatement avant l'utilisation. Toute solutioninutilisée doit être éliminée (voir rubrique 6.6).
Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué par l'ajout de 5 à15 ml d'eau pour préparations injectables BP. La solution reconstituée eststable pendant au plus 5 jours quand elle est conservée entre 5 et25 °C.
Après dilution sur la base de 5 ml de solution reconstituée pour un volumecompris entre 20 et 200 ml dans une des solutions pour perfusion suivantes,l'azathioprine est stable pendant au plus 24 h à la température ambiante(15 à 25 °C) :
· Chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse BP (0,45 % p/v et0,9 % p/v)
· Chlorure de sodium (0,18 % p/v)
· Glucose (4,0 % p/v) pour perfusion intraveineuse BP.
En cas de turbidité ou de cristallisation dans la solution reconstituée oudiluée, la préparation doit être éliminée.
IMUREL injectable doit être utilisé exclusivement après reconstitutiondans le volume recommandé d'eau pour préparations injectables BP et doit êtredilué comme indiqué ci-dessus.
IMUREL injectable reconstituée selon les instructions est une solution trèsirritante de pH 10 à 12. Quand la solution reconstituée est diluée selonles instructions, le pH de la solution résultante est de 8,0 à 9,5 (plus lasolution est diluée, plus bas est le pH).
Administration
Les yeux, la peau et les muqueuses du patient doivent être protégés detout contact avec la solution reconstituée ou diluée ; il faut cependant faireattention à ce que les procédures ne rendent pas le patient inutilementanxieux.
Les vêtements, le corps et la literie du patient doivent être protégéspar une couche imperméable recouverte d'une couche absorbante jetable.
Élimination
La solution d'IMUREL injectable doit être éliminée de manière appropriée(par exemple par enfouissement profond ou pas incinération à hautetempérature), conformément aux exigences de la réglementation localeapplicable.
Les objets coupants et piquants comme les aiguilles, les seringues, lestrousses de perfusion et les ampoules doivent être éliminés dans desconteneurs rigides étiquetés avec un symbole de danger adéquat. Le personnelimpliqué dans l'élimination doit être averti des précautions à prendre, etles déchets doivent être détruits en respectant les les exigences de laréglementation locale applicable, éventuellement par incinération.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASPEN PHARMA TRADING LIMITED
3016 LAKE DRIVE
CITYWEST BUSINESS CAMPUS
DUBLIN 24
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 34009 561 936 5 3 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Réservé à l'usage hospitalier.
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