IRBESARTAN ACCORD 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN ACCORD 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.75,00 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipients à effet notoire : 25,36 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés ovales, blancs à blanc-cassé, biconvexes, portantl’inscrip­tion « I 75 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN ACCORD est indiqué chez l’adulte dans le traitement del’hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l’atteinte rénale chezles patients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de laprise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubrique 5.1).

IRBESARTAN ACCORD peut être utilisé seul ou en association avec d’autresagents antihypertenseurs (voir rubrique 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

IRBESARTAN ACCORD peut être utilisé seul ou en association avec d’autresagents antihypertenseurs (voir rubrique 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

La posologie initiale et d’entretien habituelle recommandée est de150 mg, administrée en une seule prise par jour, au cours ou en dehors desrepas. IRBESARTAN ACCORD administré à la dose de 150 mg une fois par jourpermet généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur24 heures que la dose de 75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec75 mg par jour pourra être envisagée particulièrement chez les patientshémodi­alysés ou les patients âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie d’IRBESARTAN ACCORD peut être augmentée à 300 mg ouun autre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l’addition d’undiurétique tel que l’hydrochlorot­hiazide a un effet additif avec IRBESARTANACCORD (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d’irbésartan une fois par jour etaugmenté à 300 mg une fois par jour, dose d’entretien préférable pour letraitement de l’atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal d’IRBESARTAN ACCORD chez lespatients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des études danslesquelles l’irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition àd’autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chezles patients insuffisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg)devra être envisagée chez les patients sous hémodialyse (voirrubrique 4.4).

Hypovolémie : une déplétion en volume et/ou en sodium devra êtrecorrigée avant l'administration d’IRBESARTAN ACCORD.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessairechez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Iln’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère.

Personne âgée : en dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel letraitement pourra être initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptationposo­logique n’est habituellement nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique : l’efficacité et la tolérance d’IRBESARTANACCORD chez l’enfant âgé de 0 à 18 ans n’a pas été établie. Lesdonnées disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 maisaucune recommandation de posologie ne peut être faite.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association d’IRBESARTAN ACCORD à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie: une hypotension symptomatique, en particulier après lapremière dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétionsodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif,une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomaliesdoivent être corrigées avant l’administration d’IRBESARTAN ACCORD.

Hypertension artérielle rénovasculaire : il existe un risque accrud’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patientsprésentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténoseartérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent des médicaments quiagissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que celan’ait pas été documenté avec IRBESARTAN ACCORD, un phénomène similaireest à prévoir avec les antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : quand IRBESARTAN ACCORD estutilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale,un contrôle périodique du potassium et de la créatinine sériques estrecommandé. Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation­d’IRBESARTAN ACCORD chez les patients ayant eu une transplantation rénalerécente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinte rénale :dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l’irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n’ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : il estétabli que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),d’antago­nistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie : comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd’un traitement par IRBESARTAN ACCORD, en particulier en présence d’uneinsuffisance rénale, d’une protéinurie avérée liée à une atteinterénale due au diabète et/ou d’une insuffisance cardiaque. Un contrôlerapproché du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé(voir rubrique 4.5).

Hypoglycémie : IRBESARTAN ACCORD peut induire une hypoglycémie, enparticulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités parinsuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doitêtre envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiquespeut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Lithium : l’association du lithium et d’IRBESARTAN ACCORD estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une prudenceparti­culière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique oumitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire : les patients avec un hyperaldostéro­nismeprimaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertense­ursagissant par l’intermédiaire de l’inhibition du systèmerénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation d’IRBESARTAN ACCORDn’est pas recommandée.

Général : chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonctionrénale dépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n’importe quels agents antihypertenseurs, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’unecardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémiquepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartanet les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pourbaisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujetsnon-noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux derénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse : Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) nedoivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitementpar ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans despopulations pédiatriques de 6 à 16 ans, mais les données actuelles sontinsuffisantes pour supporter une extension d’utilisation chez l’enfantjusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles (voirrubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Excipients

Lactose : ce médicament contient du lactose. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres agentsantihyper­tenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l’irbésartan.Ce­pendant, irbesartan a été associé sans problème à d’autresantihy­pertenseurs, tels que des bêtabloquants, des antagonistes calciques àlongue durée d’action et des diurétiques thiazidiques. Un traitementantérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer unehypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu’un traitement par IRBESARTANACCORD est mis en route (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC : les données issues desessais cliniques ont montré que le double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitanted’in­hibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plusélevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium : envertu de l’expérience acquise avec les autres substances intervenant dans lesystème rénine-angiotensine, l’administration concomitante d’IRBESARTANACCORD avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicamentsqui peuvent augmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine)peut entraîner une élévation de la kaliémie et donc n’est pas recommandée(voir rubrique 4.4).

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques et dela toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’enzymede conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l’irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l’association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes del’angiotensine II sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire les inhibiteurssé­lectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l’acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur del’irbésartan peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,l’u­tilisation concomitante des antagonistes de l’angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilitéd’in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique, enparticulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablemental­térée. L’association devra être administrée avec prudence, enparticulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctementhy­dratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagéeaprès l’initiation de l’association thérapeutique, puispériodiquement.

Répaglinide : l’irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans uneétude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax etl'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois,respec­tivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide.Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a étérapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement.Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Informations supplémentaires sur les interactions de l’irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’apas été modifiée par l’administration simultanéed’hy­drochlorothia­zide. L’irbésartan est principalement métabolisé parle CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas étéobservé d’interactions pharmacocinétique ou pharmacodynamique significativesquand l’irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, unmédicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9 –tels que la rifampicine – sur la pharmacocinétique de l’irbésartann’ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n’a pasété altérée par l’administration simultanée d’irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’ARAII n’est pas recommandée pendant le premiertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième ettroisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’étudesépidé­miologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourraitexister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesseil est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par un ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation­d’IRBESARTAN ACCORD au cours de l’allaitement, IRBESARTAN ACCORD n’est pasrecommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant unprofil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulierpour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l’irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le laitchez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibleschez le rat, ont montré que l’irbésartan et ses métabolites sont excrétésdans le lait (voir rubrique 5.3).

L’irbésartan n’a pas présenté d’effets sur la fertilité des ratstraités et leurs descendances jusqu’aux doses entrainant les premiers signesde toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel’irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines,il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l’incidence globale des événements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan(56,2 %) et le groupe recevant un placebo (56,5 %). Les interruptions detraitement dues aux événements indésirables d’ordre clinique ou biologiqueétaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %)que chez les patients sous placebo (4,5 %). L’incidence des événementsindé­sirables était indépendante de la posologie (dans la fourchette desposologies recommandées), du sexe, de l’âge, de la race ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c’est-à-dire, peufréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del’irbésartan. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant uneinsuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effetsindésirables marqués d’une (<em>) ont été rapportés en plus chezplus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés parordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisa­tionsont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarationsspon­tanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité, telles queangio-œdème, rash, urticaire, réaction anaphylactique, chocanaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent : sensation de vertige, vertige orthostatique

Fréquence indéterminée : vertige, céphalée

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphène

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique*

Peu fréquent : bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée/vomissement

Peu fréquent : diarrhée, dyspepsie/brûlure d’estomac

Fréquence indéterminée : dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : ictère

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : vascularite leukocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur musculo-squelettique*

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampemusculaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale y compris descas d’insuffisance rénale chez des patients à risque (voirrubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : fatigue

Peu fréquent : douleur thoracique

Investigations

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4% (c’est-à-dire très fréquemment) des patients du groupeirbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez lespatients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique etune protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupeplacebo.

Fréquent : des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables. Chez 1,7% despatients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitéepar l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine*, non cliniquementsig­nificative a été observé.

Population pédiatrique :

Dans une étude randomisée ayant inclus 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines : céphalées(7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la période enouvert de 26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plusfréquemment observées ont été des augmentations de la créatinine (6,5%) etdes valeurs de CK augmentées chez 2% des enfants recevant le produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir. Aucune information spécifiquen’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbésartan. Lepatient doit être placé sous étroite surveillance et un traitementsym­ptomatique et de soutien devrait être instauré. Des mesures telles quel'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Lecharbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. L'irbésartann'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

Code ATC : C09C A04.

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous leseffets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme quigénère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas uneactivation métabolique pour être actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24èmeheure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observéesous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur de l’irbesartan se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d’effet rebond. Les effets antihypertenseurs de l'irbésartanet des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sontpas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d’unefaible dose d’hydrochlorot­hiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prisequotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport auplacebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg(PAS/PAD).

L'efficacité de l’irbesartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Commepour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, lespatients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre àl'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré enassociation avec une faible dose d’hydrochlorot­hiazide (par exemple 12,5 mgpar jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle despatients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur l’uricémie ou surl’uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des dosescibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg(forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou àrisque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des trois semaines, labaisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principald'ef­ficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée(PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise enévidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielledias­tolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante :3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose).Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ontété re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sousplacebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mm Hgrespectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voirrubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantl’ir­bésartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne2,6 ans) de l’irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur lamortalité toute cause ont été étudiés chez 1 715 patients hypertendusdi­abétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patientsont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques,bêta­bloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnelprédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pressionartérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal.Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectiftensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan etamlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif ducritère principal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisancerénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients dugroupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénalcomparati­vement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réductiondu risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risquerelatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyseindi­viduelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalitétoute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réductionde l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ontété observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie.Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaien­trespectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéficerénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance nel'excluaient pas.

De même pour le critère secondaire constitué des événementscar­diovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les troisgroupes sur la population totale, alors qu'une augmentation de l'incidenced'in­farctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'unediminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observéechez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant leplacebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels etd'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans legroupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitementcom­portant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisancecar­diaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucuneexplication particulière de ces résultats chez la femme n'a étéidentifiée.

L'étude „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ montre que l'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) del’irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée)(taux d'excrétion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentationdu TEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfiniétait ≤ 135/85 mm Hg.

D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, et desinhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pourpermettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artériellecom­parable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins depatients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupeirbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose une réduction durisque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Une amélioration concomitantedu taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pas été observée pendant lestrois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers uneprotéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'estpoursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurienormale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe Irbésartan300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédentsde maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteintsd’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VANEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, cesétudes n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif surl’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur lamortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu dela similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA IIne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d’environ 60–80%. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53–93 litres.

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribuésà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglucurocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue. Lespics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd’ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’estnécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furentun peu plus grandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujetsjeunes (18–40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut passignificati­vement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessairechez la personne âgée.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2%de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avecdes doses répétées en une prise par jour.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a étémise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jourchez le rat et ≥ 100 mg/kg/jour chez le macaque) ont causé des réductionssur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).

A très forte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénérativesdu rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a étéconsidérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme,aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicitéet carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées mêmeà des doses orales d'irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea,d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, ledéveloppement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animaldémontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez lerat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez lelapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à desdoses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour lamère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat oule lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, croscarmellose sodique (E468), cellulosemicro­cristalline (E460), hypromellose E5 (E464), silice colloïdale anhydre(E551), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage : Hypromellose E5 (E464), macrogol 400, lactose monohydraté,dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

8, 14, 28, 30, 56, 64, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 273 384 7 2 : 8 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 385 3 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 387 6 2 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 839 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 388 2 3 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 389 9 1 : 64 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 840 2 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

· 34009 273 390 7 3 : 98 comprimés sous plaquettes (PVC-PVDC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

à compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

à compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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