IRBESARTAN EG 75 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN EG 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Irbésartan...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......75 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire: 17.08 mg de lactose monohydraté par comprimépelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont blancs, biconvexes, de forme ovale et ont unelongueur d’environ 10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN EG est indiqué chez l’adulte dans le traitement del’hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale chez lespatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubrique 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est disponible en trois doses: 75 mg, 150 mg et 300 mg. Laposologie initiale et d'entretien recommandée habituelle est de 150 mg unefois par jour. IRBESARTAN EG à la dose de 150 mg une fois par jour assuregénéralement un meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heuresque la dose de 75 mg. Toutefois, la mise en route du traitement à 75 mgpourra être envisagée, en particulier chez les sujets en hémodialyse et lessujets âgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie d'IRBESARTAN EG peut être augmentée à 300 mg ou unautre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1). En particulier, il a été montré que l'ajout d'un diurétiquetel que l'hydrochlorot­hiazide possède un effet additif avec l'irbesartan(voir rubrique 4.5).

Chez les sujets hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doit êtremis en route à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéprogres­sivement jusqu'à 300 mg une fois par jour, qui est la dose d'entretienpréférée pour le traitement de l'atteinte rénale.

La démonstration du bénéfice rénal de l'irbesartan chez les sujetshypertendus diabétiques de type 2 repose sur des études dans lesquellesl'ir­bésartan était utilisé en plus d'autres agents antihypertenseurs, sinécessaire, pour atteindre l'objectif tensionnel (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Atteinte rénale:

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les sujets en hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Atteinte hépatique:

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expériencecli­nique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Personne âgée:

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourraêtre initié à la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'esthabituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique:

La sécurité et l'efficacité d'irbesartan chez les enfants âgés de 0 à18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites en rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologiene peut être faite.)

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé avec un volume suffisant de liquide (parexemple, un verre d'eau) (le comprimé peut être pris pendant ou en dehors desrepas).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de IRBESARTAN EG 75 mg, comprimé pelliculé à desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsprésentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtrationglo­mérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie:

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peutsurvenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou unehypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentationhy­posodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent êtrecorrigées avant l'administration d'irbesartan.

Hypertension artérielle rénovasculaire:

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique, reçoivent desmédicaments qui agissent sur le système rénineangiotensine-aldostérone. Bienque cela n'aie pas été documenté avec l'irbesartan, un phénomène similaireest à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale:

Quand l'irbesartan est utilisé chez les patients présentant une altérationde la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et de lacréatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n'est disponiblecon­cernant l'utilisation de l'irbesartan chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 présentant une atteinterénale:

Dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA):

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie:

Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensineal­dostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd'un traitement par l'irbesartan, en particulier en présence d'une insuffisancerénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénale due audiabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché dupotassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voirrubrique 4.5).

Hypoglycémie :

Irbesartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patientsdiabé­tiques. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, unesurveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustementde la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsquecela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Lithium:

L'association de lithium et de l'irbesartan est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique:

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire:

Les patients avec un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. Par conséquent, l'utilisation de l'irbésartann'est pas recommandée.

Général:

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-IIagissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, uneazotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voirrubrique 4.5). Comme avec n'importe quels agents antihypertenseurs, une baissebrutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d'une cardiopathieis­chémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbésartanet les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pourbaisser la pression artérielle chez les sujets noirs par rapport aux sujetsnon-noirs, probablement à cause d'une plus forte prévalence d'un taux derénine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse:

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) dont IRBESARTANEG ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que letraitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doitêtre arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique:

L'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques âgées de6 à 16 ans, mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter uneextension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des donnéescomplé­mentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Excipients

Lactose : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23mg) de sodium parcomprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques et autres antihypertenseurs:

D'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l'irbésartan. Cependant irbesartan a été associé sans problème àd'autres antihypertenseurs tels que des bêtabloquants, des antagonistescal­ciques à longue durée d'action et des diurétiques thiazidiques. Untraitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquerune hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par IRBESARTANEG est mis en route (voir rubrique 4.4).

+ Produits contenant de l'aliskiren ou un IEC :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Supplémentation en potassium et diurétiques d'épargne potassique :

En vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dansle système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de IRBESARTAN EGavec des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium,des sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuventaugmenter les taux de potassium sérique (par exemple héparine) peut entraînerune élévation de la kaliémie, et donc n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

+ Lithium:

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme deconversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarementrapportés avec l'irbésartan. Par conséquent, cette association estdéconseillée (voir rubrique 4.4). Si l'association se révèle nécessaire,une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens:

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acideacétyl­salicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiensnon sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,l'u­tilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et desanti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risquede détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance­rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chezles patients présentant une fonction rénale préalablement altérée.L'asso­ciation devra être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et unesurveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiationde l'association thérapeutique, puis périodiquement.

+ Répaglinide :

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique,il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC durépaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivemen­t,lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autreétude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportéelorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Parconséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

+ Autres informations sur les interactions de l'irbésartan:

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’ARAII n’est pas recommandée pendant le premiertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII estcontre-indiquée pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation congénitale après exposition aux IEC au cours du 1e trimestre dela grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation durisque de malformation congénitale ne peut être exclue.

Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernantl'u­tilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risquesimilaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitementavec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifierle traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossessepour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voirrubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse ilest recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée parun ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation del'irbesartan au cours de l'allaitement, l'irbesartan n'est pas recommandé. Ilest conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil desécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulier pourl'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

On ne sait pas si l'irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans lelait humain.

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez le rat ontmontré une excrétion de l'irbésartan ou de ses métabolites dans le lait(pour plus de détails voir 5.3).

L'irbesartan n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités et deleur progéniture à des doses induisant les premiers signes de toxicitéparentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenirlors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des évènements indésirables neprésentaient pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2%)et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement duesaux événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moinsfréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez lespatients sous placebo (4,5%). L'incidence des événements indésirables étaitindépendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommandées),du sexe, de l'âge, de la race ou de la durée du traitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est à dire, peu fréquemment)des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu del'irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une(<em>) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et enexcès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000 à 1/100); rare (≥ 1/10.000 à 1/1.000);très rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables signalés au cours de l'expériencepost-commercialisation sont également répertoriés. Ces effets indésirablespro­viennent de déclarations spontanées.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réactions d'hypersensibilité telles qu'œdèmede Quincke, rash, urticaire, réaction anaphylactique, choc anaphylactique

Troubles métaboliques et nutritionnels

Fréquence indéterminée: hyperkaliémie, hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent: sensations vertigineuses, vertiges orthostatiques

Fréquence indéterminée: vertiges, maux de tête

Trouble de l'oreille et du conduit auditif

Fréquence indéterminée: acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquent: tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique*

Peu fréquent: bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées / vomissements

Peu fréquent: diarrhée, dyspepsie/brûlures d'estomac

Fréquence indeterminée: dysgueusie

Troubles hépato-biliaires

Peu fréquent: ictère

Fréquence indéterminée: hépatite, fonction hépatique anormale

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquence indéterminée: vascularite leucocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: douleurs musculosquelet­tiques*

Fréquence indéterminée: arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux de créatine kinase plasmatique), crampesmusculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée: Insuffisance rénale incluant des cas dedéfaillance rénale chez les patients à risque (voir rubrique 4.4)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent: dysfonctionnements sexuels

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue

Peu fréquent: douleurs thoraciques

Investigations

Très fréquent: Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq/l) estsurvenue chez 29,4 % des patients du groupe irbésartan 300 mg et 22 % despatients du groupe placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant uneinsuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée, une hyperkaliémie(≥ 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3 % des patients du groupe irbésartan et26,3 % des patients du groupe placebo.

Fréquent: Des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables. Chez 1,7 % despatients hypertendus présentant une atteinte rénale diabétique avancéetraitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquementsig­nificative, a été observée.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée portant sur 318 enfants et adolescentshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants ont étérapportés pendant la phase en double aveugle de 3 semaines: céphalées(7,9 %), hypotension artérielle (2,2 %), sensations vertigineuses (1,9 %),toux (0,9 %). Dans la période en ouvert de 26 semaines de cette étude, lesanomalies biologiques les plus fréquemment observées ont été desaugmentations de la créatinine (6,5 %) et des valeurs de CK élevées chez2 % des enfants ayant reçu le médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir.

Traitement

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par l'irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitesurveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait êtreinstauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavagegastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DEL'ANGIOTENSINE II, SEULS, code ATC : C09CA04.

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous leseffets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1,indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II.L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque uneélévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II etune baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'estpas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux dosesrecommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme quigénère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également labradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas uneactivation métabolique pour être actif.

Hypertension artérielle:

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24èmeheure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observéesous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur de l'irbesartan se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d'effet rebond. Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan etdes diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pascontrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faibledose d'hydrochlorot­hiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prisequotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport auplacebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg(PAS/PAD).

L'efficacité de lirbesartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Commepour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, lespatients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre àl'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré enassociation avec une faible dose d'hydrochlorot­hiazide (par exemple 12,5 mgpar jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle despatients blancs. Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur l'uricémieou sur l'uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle avec des doses cibles, obtenues aprèstitration, d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescentshy­pertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension)âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. A la fin des troissemaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critèreprincipal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise àla vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dosemoyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a étémise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pressionartérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était lasuivante: 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (fortedose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle lespatients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, lespatients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et dela PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et – 0,3 mmHg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voirrubrique 4.2).

Hypertension artérielle et diabète de type 2 avec atteinte rénale:

L'étude „Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)“ montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantirbe­sartan, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne2,6 ans) de l'irbesartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur lamortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients hypertendusdi­abétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patientsont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques,bêta­bloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnelprédéfini ≤ 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pressionartérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal.Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectiftensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan etamlodipine.

L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critèreprincipal combiné: doublement de la créatininémie, insuffisance rénaleterminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients du groupeirbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatifde 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% parrapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle descomposants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'aété observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et uneréduction significative du doublement de la créatininémie ont étéobservées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie.Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaien­trespectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéficerénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance nel'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué desévénements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différenceentre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez lesfemmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels aété observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitementcom­portant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocardenon mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez lesfemmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe detraitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pourinsuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois,aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a étéidentifiée.

L'étude „Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)“ montre qu'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤ 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) del'irbesartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (tauxd'excression urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation duTEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfiniétait ≤ 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception desinhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridi­ne)étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel.Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous lesgroupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurieavérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo(14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute doseune réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004). Uneamélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pasété observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissementde la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès letroisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régressionvers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans legroupe irbesartan 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale: des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60–80%. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53–93 litres.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribuésà l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie parglucurocon­jugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est leglucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ontmontré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 ducytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

Linéarité/ non linéarité

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. Lespics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures aprèsadministration orale. La clairance totale et la clairance rénale sontrespectivement de 157–176 et 3–3,5 ml/mn. La demi-vie d'élimination­terminale de l'irbésartan est 11–15 heures. Les concentrations plasmatiquesà l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'untraitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan(< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'unedose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiquesd'ir­bésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmeshypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vieet l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessairechez la femme. Les valeurs des ASC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plusgrandes chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

Élimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urineset la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2%de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que le Cmax, l'ASC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avecdes doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan ≥ 250 mg/kg/jour chezle rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions surla Lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A trèsforte dose (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(tels que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament.

De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaqueà doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a étéconsidérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme,aux doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires n'apparait pas avoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité etcarcinogénicité.

La fertilité et la reproduction n'ont pas été affectées dans les étudesmenées sur des rats mâles et femelles, même à des doses orales d'irbésartanpro­voquant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg / kg / jour), ycompris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n'aété observé sur le nombre de corps jaunes, d'implants ou de fœtus vivants.L'irbe­sartan n'a pas affecté la survie, le développement ou la reproductiondes descendants. Les études chez l'animal indiquent que l'irbésartanra­diomarqué est détecté chez des fœtus de rat et de lapin. L'irbésartan estexcrété dans le lait des rates allaitantes.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, amidon de maïs pré-gélatinisé,co­povidone, croscarmellose (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéaratede magnésium (E470b).

Pelliculage : Opadry® blanc (hypromellose (E464), macrogol 400, dioxyde detitane (E171)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1,90 × 1 or 98 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes unidosesperforées (PVC/PVDC/Alu­minium).Toutes les présentations peuvent ne pas êtrecommercia­lisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – Laboratoires EuroGenerics

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 723 8 4: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 385 778 7 7: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 385 996 4 0: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 028 1 4: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 055 9 4: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 062 5 6: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 173 1 3: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 176 0 3: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 386 180 8 2: 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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