IRBESARTAN MYLAN 300 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRBESARTAN VIATRIS 300 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan.

Excipient à effet notoire : 120,0 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé ovale, blanc à blanchâtre, biconvexe, chanfreiné, avec « M »gravé sur une face et « IN3 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRBESARTAN VIATRIS est indiqué chez l'adulte dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle.

Il est également indiqué dans le traitement de l'atteinte rénale despatients adultes hypertendus diabétiques de type 2, dans le cadre de la priseen charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommandée est de 150 mg,administrée en une seule prise par jour.

L’irbésartan à la dose de 150 mg une fois par jour permet généralementun meilleur contrôle de la pression artérielle sur 24 heures que la dose de75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra êtreenvisagée, particulièrement chez les patients hémodialysés ou les patientsâgés de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés à la dose de 150 mg une foispar jour, la posologie d’irbésartan peut être augmentée à 300 mg ou unautre agent antihypertenseur peut être ajouté (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1). En particulier, il a été démontré que l'addition d'undiurétique tel que l'hydrochlorot­hiazide a un effet additif avecl’irbésartan (voir rubrique 4.5).

Chez les patients hypertendus diabétiques de type 2, le traitement doitêtre initié à la dose de 150 mg d'irbésartan une fois par jour et augmentéà 300 mg une fois par jour, dose d'entretien préférable pour le traitementde l'atteinte rénale. La démonstration du bénéfice rénal de ce médicamentchez les patients hypertendus diabétiques de type 2 est basée sur des étudesdans lesquelles l'irbésartan était utilisé, si nécessaire, en addition àd'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations particulières

Insuffisance rénale :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux. Une dose de départ plus faible (75 mg) devra êtreenvisagée chez les patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expériencecli­nique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Sujets âgés :

En dehors du sujet âgé de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourraêtre initié à la dose de 75 mg, aucune adaptation posologique n'esthabituellement nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité d'irbésartan chez les enfants et lesadolescents (de 0 à 18 ans) n'ont pas été démontrées. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2,mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Voie orale.

IRBESARTAN VIATRIS peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association d’IRBESARTAN VIATRIS à des médicaments contenant del’aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentant un diabèteou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypovolémie :

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peutsurvenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou unehypovolémie secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentationhy­posodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent êtrecorrigées avant l'administration de IRBESARTAN VIATRIS.

Hypertension artérielle rénovasculaire :

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénalelorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénaleou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent desmédicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.Bien que cela n'ait pas été documenté avec IRBESARTAN VIATRIS, un phénomènesimilaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale :

Quand IRBESARTAN VIATRIS est utilisé chez les patients présentant unealtération de la fonction rénale, un contrôle périodique du potassium et dela créatinine sériques est recommandé. Aucune expérience n'est disponiblecon­cernant l'utilisation de l’irbésartan chez les patients ayant eu unetransplantation rénale récente.

Patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une atteinterénale :

Dans une analyse faite sur une étude menée chez des patients ayant uneatteinte rénale avancée, les effets de l'irbésartan à la fois sur lesévénements rénaux et cardiovasculaires n'ont pas été uniformes à traverstous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chezles femmes et chez les patients noirs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie :

Comme avec les autres médicaments agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir au coursd'un traitement par IRBESARTAN VIATRIS, en particulier en présence d'uneinsuffisance rénale, d'une protéinurie avérée liée à une atteinte rénaledue au diabète, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contrôle rapproché dupotassium sérique chez ces patients à risque est recommandé (voirrubrique 4.5).

Hypoglycémie :

IRBESARTAN VIATRIS peut induire une hypoglycémie, en particulier chez lespatients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ouantidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit êtreenvisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peutêtre nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5)

Lithium :

L'association du lithium et de IRBESARTAN VIATRIS est déconseillée (voirrubrique 4.5).

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique :

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou decardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire :

Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralementpas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire del'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation deIRBESARTAN VIATRIS n'est pas recommandée.

Général :

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs del'enzyme de conversion (IEC) ou antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénaleaiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n'importe quels agents antihypertense­urs,une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients atteints d'unecardiopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourraitentraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Commeobservé avec les IEC, l'irbésartan et les autres antagonistes del'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression artériellechez les sujets noirs par rapport aux sujets non noirs, probablement à caused'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans la populationhyper­tendue noire (voir rubrique 5.1).

Grossesse :

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Population pédiatrique :

L'irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques de 6 à16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour supporter uneextension d'utilisation chez l'enfant jusqu'à ce que des donnéescomplé­mentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Lactose :

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques et autres antihypertenseurs

D'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseursde l'irbésartan. Cependant, ce médicament a été associé sans problème àd'autres antihypertenseurs tels que des bêta-bloquants, des antagonistescal­ciques à longue durée d'action et des diurétiques thiazidiques. Untraitement antérieur par des diurétiques à une dose élevée peut provoquerune hypovolémie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par IRBESARTANVIATRIS est mis en route (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Produits contenant de l’aliskiren

L’association d’IRBESARTAN VIATRIS à des médicaments contenant del’aliskiren est contre indiquée chez les patients présentant un diabète detype II ou une insuffisance rénale sévère (DFG <60 ml/min/1,73 m2) etn’est pas recommandée chez les autres patients.

+ Supplémentation en potassium ou diurétiques épargneurs de potassium.

En vertu de l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenantdans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante avec desdiurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des selsde régime contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenterles taux de potassium sérique (par exemple, héparine) peut entraîner uneélévation de la kaliémie et donc n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de latoxicité du lithium ont été rapportées avec les IEC. À ce jour, des effetssimilaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. Parconséquent, cette association est déconseillée (voir rubrique 4.4). Sil'association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémieest recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administréssi­multanément avec des AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de lacyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (>3 g/jour) etles AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut seproduire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine IIet des AINS non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de lafonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et uneaugmentation du potassium sérique, en particulier chez les patients présentantune fonction rénale préalablement altérée. L'association devra êtreadministrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Lespatients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonctionrénale devra être envisagée après l'initiation de l'association­thérapeutique, puis périodiquement.

+ Répaglinide

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique,il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC durépaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivemen­t,lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autreétude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportéelorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Parconséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que lerépaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

+ Autres informations sur les interactions de l'irbésartan

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pasété modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorot­hiazide.L'irbé­sartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindremesure par glucuronidation. Il n'a pas été observé d'interaction­spharmacociné­tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan aété administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisépar le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, surla pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. Lapharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administrati­onsimultanée d'irbésartan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque detératogénicité après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques contrôlées disponibles concernant l'utilisation des ARAIIau 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. À moins que le traitement par ARAII ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent unegrossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayantun profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, sinécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2e trimestre de la grossesse, ilest recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèrestraitées par ARAII doivent être surveillés afin de détecter tout signed’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n'étant disponible concernant l'utilisation del'irbésartan au cours de l'allaitement, IRBESARTAN VIATRIS n'est pasrecommandé. Il est conseillé d'utiliser des traitements alternatifs ayant unprofil de sécurité mieux établi au cours de l'allaitement, en particulierpour l'allaitement des nouveau-nés et des prématurés.

L'excrétion d'irbésartan et de ses métabolites dans le lait chez la femmen'est pas connue. Des données pharmacodynami­ques/toxicolo­giques chez lesrats ont démontré l'excrétion d'irbésartan et de ses métabolites dans lelait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3).

L’irbésartan n'a pas d'effet sur la fertilité des rats ni sur leurprogéniture, après avoir reçu des doses associées aux premiers signes detoxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable quel’irbésartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de véhicules oul'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou dela fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, menés chez despatients hypertendus, l'incidence globale des événements indésirables neprésentait pas de différence entre le groupe traité par irbésartan (56,2 %)et le groupe recevant un placebo (56,5 %). Les interruptions de traitement duesaux événements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moinsfréquentes chez les patients traités par irbésartan (3,3 %) que chez lespatients sous placebo (4,5 %). L'incidence des événements indésirablesétait indépendante de la posologie (dans la fourchette des posologiesrecom­mandées), du sexe, de l'âge, de l'origine ethnique ou de la durée dutraitement.

Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensionsor­thostatiques ont été rapportés chez 0,5 % (c'est-à-dire, peufréquemment) des patients, mais en excès par rapport au placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des étudescliniques versus placebo dans lesquelles 1 965 patients hypertendus ont reçude l'irbésartan.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'unastérisque (<em>) ont été rapportés en plus, chez plus de 2 % despatients et en excès par rapport au placebo.</em>

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selonla convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100,<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000,<1­/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutpas être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Des effets indésirables supplémentaires rapportés depuis la mise sur lemarché sont également mentionnés. Ils proviennent de déclarationsspon­tanées :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : cas de réactions d'hypersensibilité, telsqu’angio-œdème, rash, urticaire, réaction anaphylactique, chocanaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperkaliémie, hypoglycémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : sensations vertigineuses, vertiges orthostatiques.

Fréquence indéterminée : vertiges, céphalées.

Affections de l'oreille et du conduit auditif :

Fréquence indéterminée : acouphènes.

Affections cardiaques :

Peu fréquent : tachycardie.

Affections vasculaires :

Fréquents : hypotension orthostatique*.

Peu fréquents : bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : toux.

Affections gastro-intestinales :

Fréquents : nausées/vomis­sements.

Peu fréquents : diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac.

Fréquence indéterminée : dysgueusie.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : jaunisse.

Fréquence indéterminée : hépatite, anomalie de la fonctionhépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : vascularite leucocytoclastique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques*.

Fréquence indéterminée : arthralgie, myalgie (associée dans certains casà une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampesmusculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : altération de la fonction rénale incluant descas d'insuffisance rénale aiguë chez des patients à risque (voirrubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquents : dysfonctionnements sexuels.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquents : fatigue.

Peu fréquents : douleurs thoraciques.

Investigations :

Très fréquents : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez lespatients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités parplacebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurieet une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥5,5 mEq/l) est survenuechez 29,4 % des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22 % despatients du groupe placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénalechronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥5,5 mEq/l) estsurvenue chez 46,3 % des patients du groupe irbésartan et 26,3 % des patientsdu groupe placebo.

Fréquents : des augmentations significatives de la créatine kinaseplasmatique ont été observées fréquemment (1,7 %) chez les sujets traitéspar irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à desévénements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7 % des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétiqueavancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, noncliniquement significative a été observée.

Population pédiatrique : dans une étude randomisée ayant inclus318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les effetsindésirables liés au traitement rapportés pendant la phase en double aveuglede 3 semaines ont été les suivants : céphalées (7,9 %), hypotension(2,2 %), vertiges (1,9 %), toux (0,9 %). Dans la période en ouvert de26 semaines de cette étude, les anomalies biologiques les plus fréquemmentob­servées ont été des augmentations de la créatinine (6,5 %) et des valeursde créatine kinase augmentées chez 2 % des enfants recevant le produit.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune toxicité n'a été rapportée suite à l'exposition d'adultes à desdoses allant jusqu'à 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, lessignes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie.Une bradycardie pourrait également survenir.

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement en cas desurdosage par l'irbésartan. Le patient doit être placé sous étroitesurveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait êtreinstauré. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavagegastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans letraitement du surdosage. L'irbésartan n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antagonistes des récepteurs del'angiotensine-II, code ATC : C09CA04.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs del'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets del'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment del'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme­sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévationdes taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II, et une baisse dela concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée defaçon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées.L'ir­bésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formationd'an­giotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolitesinac­tifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pourêtre actif.

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changementsminimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle estdose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prisequotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en positioncouchée ou assise, en moyenne de 8–13/5–8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24e heureaprès la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sousplacebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur semaintient pendant au moins 24 heures. À 24 heures, la baisse de la pressionartérielle est encore de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aupic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour,produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après laprise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que lamême dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur de l'irbésartan se manifeste en une à deuxsemaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après ledébut du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors destraitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement àson état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitementn'en­traîne pas d'effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiquesthi­azidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés defaçon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dosed'hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienneproduit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo,24 heures après la prise (vallée), de 7–10/3–6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité de l'irbesartan est indépendante de l'âge ou du sexe. Commepour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, lespatients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre àl'irbésartan administré en monothérapie.

Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dosed'hydrochlo­rothiazide (par exemple, 12,5 mg par jour), la réponseantihy­pertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.

Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou surl'uricurie.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves présentant un intérêt, tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La baisse de pression artérielle avec des doses, obtenues après titration,d'ir­bésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte)a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque(diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 anssur une période de trois semaines. À la fin des trois semaines, la baissemoyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité,pres­sion artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass),était de 11,7 mmHg (faible dose), 9,3 mmHg (dose moyenne) et 13,2 mmHg(forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entreces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique enposition assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mmHg (faibledose), 3,2 mmHg (dose moyenne), 5,6 mmHg (forte dose). Sur une périodeultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont étére-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sous placeboont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mmHg et de la PAD ass de 2,0 mmHgcomparée à une modification de +0,1 et –0,3 mmHg respectivement pour lespatients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude « Irbésartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre quel'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patientsayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT estune étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparantl’ir­bésartan, l’amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (enmoyenne 2,6 ans) de l’irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale etsur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1 715 patientshy­pertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥900 mg/jour et unecréatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu desdoses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dosed'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mgd'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patientsont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple, diurétiques,bêta-bloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnelprédéfini ≤135/85 mmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pressionartérielle systolique si celle-ci était >160 mmHg à l'état basal.Soixante pour cent (60 %) des patients du groupe placebo ont atteint cetobjectif tensionnel et respectivement 76 % et 78 % dans les groupesirbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risquerelatif du critère principal combiné : doublement de la créatininémie,in­suffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33 %des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combinérénal comparativement à 39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine[ré­duction du risque relatif de 20 % versus placebo (p= 0,024) et réductiondu risque relatif de 23 % par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)].

Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucuneffet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendancepositive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative dudoublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte dusexe, de l'origine ethnique, de l'âge, de la durée du diabète, de la pressionartérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie.Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaien­trespectivement 32 % et 26 % de la population totale de l'étude, le bénéficerénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance nel’excluaient pas. De même, pour le critère secondaire constitué desévénements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différenceentre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation del'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez lesfemmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels aété observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitementcom­portant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocardenon mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez lesfemmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe detraitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pourinsuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois,aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a étéidentifiée.

L'étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in HypertensivePa­tients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) » montre qu'irbésartan300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patientsayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en doubleaveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabètede type 2, une microalbuminurie (30–300 mg/jour) et une fonction rénalenormale (créatininémie ≤1,5 mg/dl chez les hommes et <1,1 mg/dl chezles femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans)d’IRBESARTAN VIATRIS comprimé sur la progression vers une protéinurieclinique (avérée) (taux d'excrétion urinaire d'albumine (TEUA) >300mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins 30 % de la valeur basale).L'objectif tensionnel prédéfini était ≤135/85 mm Hg. D'autresantihy­pertenseurs (à l'exception des IEC, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaientajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alorsqu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes detraitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurie avéréedans le groupe irbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupes placebo(14,9 %) ou irbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour la plus hautedose une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p= 0,0004). Uneamélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pasété observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissementde la progression vers une protéinurie clinique a été évident dès letroisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régressionvers une albuminurie normale (<30 mg/jour) a été plus fréquente dans legroupe d’IRBESARTAN VIATRIS 300 mg, comprimé (34 %) que dans le groupeplacebo (21 %).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études dela biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60–80 %. La priseconcomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative labiodisponibilité de l'irbésartan. Les pics de concentrations plasmatiques sontatteints 1,5 à 2 heures après administration orale. Les concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le débutd'un traitement en une seule prise par jour.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96 %, avec uneliaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de53–93 litres. Une accumulation limitée d'irbésartan (<20 %) est observéedans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour.Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C,80 à 85 % de la radioactivité plasmatique circulante peuvent êtreattribués à l'irbésartan inchangé.

L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuroconjugaison etoxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan(ap­proximativement 6 %). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan estoxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzymeCYP3A4 a un effet négligeable.

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire etrénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au14C, approximativement 20 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieureà 2 % de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartanin­changé. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de157–176 et 3–3,5 ml/mn. La demi-vie d'élimination terminale del'irbésartan est de 11–15 heures.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelleà la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. À des doses supérieures à600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentationmoins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue.

Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plusélevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y apas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme.

Les valeurs des ASC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chezles sujets âgés (≥65 ans) que chez les sujets jeunes (18–40 ans).Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée. Aucunajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfantshyper­tendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniquesou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mgpendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pourune comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douzeenfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultatsmontrent que la Cmax, l'ASC et les taux de clairance étaient comparables àceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Uneaccumulation limitée d'irbésartan (18 %) dans le plasma a été observéeavec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont passignificati­vement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patientssoumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré parhémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés defaçon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légèreà modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant uneinsuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune toxicité anormale systémique ou sur un organe cible n'a été miseen évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études noncliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan (≥250 mg/kg/jour chezle rat et ≥100 mg/kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur lalignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). À trèsforte dose (≥500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein(telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence debasophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiquesd'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et lemacaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution dela perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus,l'irbésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires (chez le rat à des doses ≥90 mg/kg/jour et chez lemacaque à des doses ≥10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique del'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes cesmodifications. Chez l'Homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, unehyperplasi­e/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n'apparaît pasavoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité oucarcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, lafécondité et la performance de reproduction n’ont pas été affectées mêmeà des doses orales d’irbésartan entrainant une certaine toxicité parentale(de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.Aucun effet significatif n’a été observé sur le nombre de corpora lutea,d’implants ou de fœtus vivants.

L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement et lareproduction de la descendance. Les études chez l’animal démontrent quel’irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chezle lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dansle lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence deseffets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveaurénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus derats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin,des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des dosesentraînant des effets toxiques importants, y compris létaux, pour la mère.Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose­sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après ouverture, les flacons se conservent 90 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 14, 28, 30, 56, 57, 58, 60, 84, 90, 98 et 100 comprimés sousplaquettes thermoformées (PVC/PE/PVdC/­Aluminium).

Boîte de 14, 28, 56, 84 et 98 comprimés sous plaquette(s)ther­moformée(s) contenant un semainier.

Boîte de 30, 500 et 1 000 comprimés en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1, RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 675 3 4 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 677 6 3 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 678 2 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 679 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 680 7 4 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 681 3 5 : 57 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 683 6 4 : 58 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 684 2 5 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 685 9 3 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 218 686 5 4 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 581 246 4 8 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 581 247 0 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­dC/Aluminium)

· 34009 301 512 1 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 581 248 7 7 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 581 249 3 8 : 1 000 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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