IRINOTECAN ACCORD 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN ACCORD 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'irinotecantri­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mg

Equivalent àirinotecan..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........17,33 mg

Pour 1 mL.

Un flacon de 2 mL contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté(40 mg/2 m­l).

Un flacon de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté(100 mg/5 m­l).

Un flacon de 15 mL contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté(300 mg/15 m­l).

Un flacon de 25 mL contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté(500 mg/25 m­l).

Un flacon de 50 mL contient 1 000 mg de chlorhydrate d'irinotecantri­hydraté (1 000 mg/50 ml).

Excipient à effet notoire : sorbitol (E420) 45,0 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution jaune pâle, claire, pratiquement exempte de particules. pH comprisentre 3,0 à 3,8 et osmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IRINOTECAN ACCORD est indiqué dans le traitement des cancers colorectauxavancés:

· En association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF)chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stadeavancé de leur maladie.

En monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-FU.

IRINOTECAN ACCORD en association avec le cétuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique à gèneKRAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladiemétastatique ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan (voirrubrique 5.1).

IRINOTECAN ACCORD en association avec le 5-fluorouracile, l'acide foliniqueet le bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez lespatients atteints de cancer colorectal métastatique.

IRINOTECAN ACCORD en association avec la capécitabine, avec ou sansbévacizumab est indiqué en traitement de première ligne chez les patientsprésentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. La solution d'irinotécan doit être perfusée dansune veine périphérique ou centrale.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée est de 350 mg/m2 d'irinotécan administrés enperfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voirrubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1):

· Irinotecan et 5-FU/AF: schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m2 d'irinotécan en perfusionintra­veineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'uneperfusion d'AF et de 5-FU.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécanad­ministré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d'irinotécan utiliséeest généralement la même que celle administrée au cours des derniers cyclesdu précédent traitement à base d'irinotécan. L'irinotecan doit êtreadministré au moins une heure après la fin de la perfusion du cétuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tousles effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critèresNCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FUsi nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effetsindésirables de plus haut grade observés et liés à l'administrati­onprécédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin depermettre une récupération de tous les effets indésirables liés autraitement.

La posologie de l'irinotécan et/ou du 5-FU si nécessaire, devra êtreréduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirablessu­ivants:

· toxicité hématologique (neutropénie grade 4, neutropénie fébrile[neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4], thrombopénie et leucopénie[gra­de 4]),

· toxicité non hématologique (grade 3– 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab administré enassociation avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit du cétuximab.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les recommandations de modification de doses en association avec lacombinaison irinotécan/5FU/AF.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progressionob­jective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie:

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale(LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne laposologie initiale d'irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombinesu­périeur à 50 %, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Unesurveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit alorsêtre réalisée.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la doserecommandée d'irinotécan est de 350 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m2.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN,l'irinotécan est contre-indiqué. (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par l''irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisantsrénaux, l'irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cettepopulation en raison de la fréquence plus importante de l'altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ontpas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

L’irinotécan est cytotoxique pour des informations sur la dilution, lesprécautions particulières d’élimination et de manipulation, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation du cétuximab, du bévacizumab oude la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produitde ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration de cytotoxiques et doit être uniquementadmi­nistré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’utilisation deschimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables,l'u­tilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé lesavantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans lescas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice deperformance de grade OMS = 2 ;

· dans les rares cas où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement anti diarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu’une diarrhée tardive apparait). Un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, unschéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5.1) peut être envisagéchez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risqueparticulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment del'intercure. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la premièreselle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. En casd'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenirrapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale, ceux avec un indice de performance ³ 2 et chez les femmes. Si ladiarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital,particu­lièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de cetraitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l'irinotécan aété administré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer lemédicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. Deplus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administrél'i­rinotécan de l’apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise, puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après ladernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucun cas, lelopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de 48 heuresconsé­cutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni moins de12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre ;

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale) ;

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de Grades3 et 4, selon les critères NCI/CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une précédente radiothérapie­pelvienne/abdo­minale préalable par rapport à ceux qui n’en avaient paseue. Les patients dont les taux de base de bilirubine sérique totale étaientsupérieurs ou égal à 1,0 mg/dL ont eu une plus grande probabilité desurvenue de neutropénies de Grade 3 ou 4 au cours du premier cycle parrapport à ceux dont les taux étaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant letraitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles ≤ 1000/mm3) doitêtre traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à largespectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infections et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Avant la première administration et avant chaque cycle, il est nécessairede réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxici­té.L’irinotecan ne doit pas être utilisé chez les patients ayant unebilirubinémie > 3 fois la LSN, voir rubrique 4.3.

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d'irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sontassociés à la diarrhée tardive doivent être hospitalisés le plus rapidementpossible.

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation,cram­pes abdominales, myosis et hypersalivation), du sulfate d'atropine (0,25 mgpar voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de sescontre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après laperfusion d'irinotécan, ils seraient liés à l'activitéanticho­linestérasique du composé parent de l’irinotécan et sont attendusavec une survenue plus fréquente lors de l’administration de dosessupérieures d’irinotécan..

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.Lor­squ'un syndrome cholinergique aigu sévère a été observé lors de lapremière administration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titreprophylactique est recommandée lors des administrations ultérieuresd'i­rinotécan.

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peufréquente sous irinotécan. La pneumopathie interstitielle pulmonaire peutêtre fatale. Le risque de développement de pneumopathie interstitielle diffusepeut être favorisé par l’administration concomitante de médicamentspne­umotoxiques, la radiothérapie, et l’administration de facteurs decroissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenuede symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant etpendant le traitement par l’irinotécan.

Bien que l’irinotécan ne soit un vésicant connu, il convient de veillerà éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin dedéceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenue d’uneextravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquer dela glace.

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques, en particulier de la fonction hépatique chez les personnesâgées, le choix de la posologie de l'irinotécan doit être fait avecprécaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotécan avant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Des augmentations de la créatinémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d'insuffisances rénales aiguës. Ces évènementsont généralement été attribués à des complications d'infection ou à unedéshydratation due aux nausées, aux vomissements ou à la diarrhée. De rarescas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome de lyse tumorale ontégalement été rapportés.

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie pelvienne /abdominale ont un risque accru de myélosuppression après l'administrati­ond'irinotecan. Les médecins devront être prudents lors du traitement despatients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue (par exemple> 25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avant initiation dutraitement avec l'irinotecan). Des ajustements de posologies peuvent êtreapplicable dans cette population (voir rubrique 4.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l'irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d'autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d'exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

L’irinotecan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémieont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser unecontraception efficace, pendant et respectivement jusqu’à 1 mois et 3 moisaprès le traitement.

L’irinotécan ne doit pas être administré de façon concomitante à depuissants inhibiteurs (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme larifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne,l’a­palutamide) du cytochrome CYP3A4. Le métabolisme de l’irinotécan peuten être altéré.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par dose, il est doncconsidéré comme essentiellement « sans sodium».

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant uneintolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec unfaible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administréà la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum),une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif del'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pasêtre administré avec l’irinotécan.

Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune) : Risquede maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. L’administrati­onconcomitante durant le traitement par irinotécan et pendant 6 mois aprèsl’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiqué. Des vaccinstués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à cesvaccins peut être diminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide) :

Risque de réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieursétudes ont montré que l’administration concomitante d’antiépilepti­quesinducteurs de CYP3A4 entraîne une exposition réduite à l’irinotécan, auSN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Leseffets de tels anti-convulsivants se sont traduits par une diminution de 50 %ou plus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes duCYP3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliairepeut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan etses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : Risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : (par ex. kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, télithromycine) :

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole,com­parée à l’irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % del’ASC de l’APC et une augmentation de 109 % de l’ASC de SN-38.

Inhibiteurs de l’UGT1A1 : (par ex. atazanavir, kétoconazole,ré­gorafénib)

Risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP3A4 : (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotécan en raison d’unediminution du métabolisme de l’irinotécan par le crizotinib oul’idélalisib.

Antagonistes de la vitamine K : risque accru d’hémorragies etd’événements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si desantagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l’INR(International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Associations à prendre en compte

Agents immunosuppresseurs : (par ex. ciclosporine, tacrolimus) :Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Agents bloquants neuromusculaires : L'interaction entre l’irinotécan etles agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait del’activité anticholinestérase de l’irinotécan, les médicaments avec uneactivité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquantsneuro­musculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents nondépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracile/acide folinique : L’administration concomitante de5-fluorouracile/d'a­cide folinique dans le schéma d’association ne modifiepas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bévacizumab : Les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse­dédiée n’ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actifSN-38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité enraison de leurs propriétés pharmacologiques.

Cétuximab : L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance ducétuximab, et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile)

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppressi­on,peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profild’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser unecontraception efficace alors qu'ils reçoivent de l’IRINOTECAN ACCORD, et cejusqu'à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de l’IRINOTECAN ACCORDchez la femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques ettératogènes ont été observés. Aussi, au vu des résultats des études chezl'animal et du mécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN ACCORD ne doitpas être utilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avèreindispen­sable.

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détectédans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l’IRINOTECANACCORD dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risquepotentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doitêtre interrompu pendant la durée du traitement par IRINOTECAN ACCORD (voirrubrique 4.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de l'irinotécan sur lafertilité chez l'homme. Chez l'animal, les effets indésirables del'irinotécan sur la fertilité de la progéniture a été documentée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

IRINOTECAN ACCORD a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis durisque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite devéhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

ESSAIS CLINIQUES

Les données sur les effets indésirables sont principalement issus desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique; les fréquences sontprésentées ci-dessous. . Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) sontla diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) etles troubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et lathrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été trèsfréquemment observé. Les principaux symptômes ont été une diarrhéeprécoce et d’autres symptômes variés tels que douleurs abdominales,su­dation, un myosis et une salivation excessive survenant pendant ou dans les24 heures suivant l’administration d'irinotecan. Les symptômes disparaissentà l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHERAPIE ET SURVEILLANCE POST-COMMERCIALISATION

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration du chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ont été analyséssur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m2 enmonothérapie, en étude clinique et/ou durant la surveillancepost-commercialisation. Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Lesfréquences sont définies comme : Très Fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥1/100, < 1/10); Peu Fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); Rare (≥1/10 000, < 1/1 000); Très Rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

a. par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillosebron­chopulmonaire, candidose systémique.

b. par exemple, zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite àcytomégalovirus.

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'insuffisance­cardiocircula­toire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et / ou desvomissements, ou une septicémie.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi lesrecommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère estretrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai moyen d'apparition de lapremière selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan.

Les nausées et les vomissements étaient sévères chez environ 10% despatients traités avec des antibiotiques.

Une constipation a été observée dans moins de 10% des patients.

Une neutropénie est observée chez 78,7% des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 22,6% des cas. Parmi les cyclesévaluables, 18% se compliquent d’une neutropénie < 1000/mm3 dont 7,6%d’une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en généralatteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2% des patients et dans 1,7%des cycles. Des infections sont survenus chez environ 10,3% des patients (2,5%des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3%des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7% des patients (8% avec unehémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4% despatients et 1,8% des cycles dont 0,9% des patients avec des plaquettes ≤50000/mm3, soit 0,2% des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leurnumération plaquettaire le 22ème jour.

Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez9 % des patients traités en monothérapie.

L’asthénie était sévère chez moins de 10% des patients traités enmonothérapie. Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été clairementétabli. Une pyrexie en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère, estsurvenue chez 12% des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des tauxsériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de labilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % despatients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Uneaugmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinineest observée chez 7,3 % des patients.

EN ASSOCIATION

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl'i­rinotécan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance del'irinotécan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec lecetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceuxattendus avec le cetuximab (comme une dermatite acnéiforme chez 88 % despatients). Pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avec lecétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables notifiés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avecla capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieurecomparée à la capécitabine en monothérapie sont: Très fréquents, tousgrades: thrombose/embolie; Fréquents, tous grades: réactiond'hyper­sensibilité, ischémie myocardique/in­farctus; Fréquents, grades 3 et4: neutropénie fébrile. Se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit de la capécitabine pour des informations complètes sur les effetsindésirables de ce médicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 notifiés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont: Fréquents, grades 3 et 4: neutropénie, thrombose /embolie, hypertension, et ischémie cardiaque / infarctus; Se référer auxRésumés des caractéristiques du Produit de la capécitabine et du bevacizumabpour des informations complètes sur les effets indésirables de cesmédicaments.

L’hypertension de grade 3 était le principal risque important observéavec l'ajout de bevacizumab à l’association irinotécan/5-FU/AF en bolus. Enoutre, une légère augmentation des effets indésirables de grade 3/4 induitspar la chimiothérapie : diarrhée et leucopénie, avec ce régime par rapportaux patients recevant l’association irinotécan/5-FU/AF seul en bolus. Seréférer au Résumé des caractéristiques du Produit du bevacizumab pour desinformations complètes sur les effets indésirables de ce médicament enassociation.

L’irinotecan a été étudiée en association avec le 5-FU et AF dans lecancer colorectal métastatique. Durant les études cliniques, ont été trèsfréquemment observés des effets indésirables de grade 3 ou 4 dans lesystème sanguin et le système lymphatique, possiblement ou probablementrelié, des troubles gastro-intestinaux, et de la peau et du tissusous-cutané.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration d'irinotécan ont été analysés sur une population de145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotécan en association avec5-FU/AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Description des effets indésirables sélectionnés

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Les nausées et les vomissements sévères ont été observés avec uneincidence plus faible (2,1% et 2,8% des patients respectivement).

Une constipation liée à l’irinotecan et au lopéramide a été observéechez 3,4 % des patients.

Une neutropénie chez 82,5% des patients et est sévère (nombre deneutrophiles < 500/mm3) dans 9,8% des cas. Parmi les cycles évaluables,67,3% se compliquent d’une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7% d’uneneutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en général atteintedans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4% des patients et dans 0,9%des cycles. Des infections sont survenus chez environ 2% des patients (0,5% descycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1% despatients (0,5% des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec unehémoglobine < 8 g/dl).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6% despatients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n’a étéobservée (< 50 000 mm3).

Un syndrome cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez1,4 % des patients traités en association.

L’asthénie était sévère chez 6,2% des patients traités en association.Le lien de causalité avec l'irinotécan n'a pas été clairement établi.

Une pyrexie en l'absence d'infection et sans neutropénie sévère, estsurvenue chez 6,2% des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) desALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %,11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progressiondes métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a étéobservé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à unediarrhée et des vomissements ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée ont étérapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été lesneutropénies sévères et les diarrhées sévères.

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le chlorhydrated'i­rinotécan. Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé deprévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter lescomplications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres agents antinéoplasiques, code ATC :L01XX19

L’irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L’irinotécan est métabolisé par lacarboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, leSN-38 qui s'est révélé plus actif que l’irinotécan sur la topoisoméraseI purifiée et plus cytotoxique que l’irinotécan sur plusieurs lignées decellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisoméraseI par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN quibloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activitécyto­toxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et estspécifique de la phase S.

In vitro, l’irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine (MDR) et exercent des effets cytotoxiques sur deslignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L’irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimantla P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 résistantes à la vincristine et àla doxorubicine).

En plus de son activité antitumorale, le principal effet pharmacologique del’irinotécan est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

En association dans le traitement de première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad’adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad’adminis­tration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administrati­ond'irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines estsuivie d'une perfusion d'AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU(400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour2, l'AF et le 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.Dans le schéma hebdomadaire, l'administration d'irinotécan à la dose de80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'AF (500 mg/m² en perfusion de2 heures), puis de 5-FU (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité du chlorhydrate d'irinotécan a été évaluée chez198 patients.

5-FU: 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS: non significatif

: sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4% chez les patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AFet de 25,6% chez les patients traités par 5-FU/AF seul. L'incidence desneutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3) est de 5,8% chezles patients traités par l'irinotécan en association avec 5-FU/AF et 2,4% chezles patients traités par 5-FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe irinotécan en associationque dans le groupe 5-FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global dequalité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que l'irinotécan est efficaceen association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévazicumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bévacizumab en association à une chimiothérapi­eirinotécan/5-FU/AF en traitement de première ligne d’un cancer colorectalmétas­tatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'associationi­rinotécan/5-FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significativede la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, aété constaté dans toutes les sous-populations de patients déterminées enfonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation dela tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladiemétasta­tique. Se référer également au résumé des caractéristiques duproduit du bévacizumab.

Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont présentés dans letableau suivant.

a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

b Par rapport au groupe témoin.

En association avec le cétuximab

EMR 62 202 013: cette étude randomisée, menée chez des patients atteintsde cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalablepour leur maladie métastatique, a comparé l’association du cetuximab et del’irinotecan plus une perfusion de 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF)(599 pa­tients) avec cette même chimiothérapie sans Cetuximab (599 patients).Sur l’ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gèneKRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de typesauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résuméesdans le tableau suivant :

IC = intervalle de confiance ; FOLFIRI = irinotécan + 5-FU/AF en perfusion ;ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avecréponse complète ou réponse partielle) ; PFS = progression-free survival,durée de survie sans progression

En association avec la capécitabine

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initialede 1000 mg/m² pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association àl’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association detraitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement depremière ligne par la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et detroisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux foispar jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associée à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie moyenne sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%7,0 – 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportel’uti­lisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant 2 semaines toutes les 3 semaines en association à l’irinotécan etau bévacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pourrecevoir la capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI) et aubévacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semainessuivies d’une période sans traitement de 7 jours), irinotécan (200 mg/m²en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les3 semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir untraitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bévacizumab :capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines suiviesd’une période sans traitement de 7 jours), oxaliplatine (130 mg/m² enperfusion de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) et bévacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les3 semaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population enintention de traiter était de 80% (XELIRI plus bévacizumab) versus 74% (XELOXplus bévacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète etpartielle) était de 45% (XELOX plus bévacizumab) versus 47% (XELIRI plusbévacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par le 5-FU et traités toutes les 3 semaines.L'ef­ficacité antitumorale de l'irinotécan a été évaluée chez 765 patientsen progression documentée sous 5-FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

statistiquement non significatif

Dans les essais de phase II réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps moyenjusqu’à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire à la dosede 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semainescon­sécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps moyenjusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délaimoyen d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d’un traitement cytotoxiqueà base d’irinotécan

Le cétuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectalmétas­tatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitementcyto­toxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofskyd'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance deKarnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202 007: cette étude randomisée a comparé l'association ducétuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cétuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'associationchez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont présentées dansle tableau suivant :

IC = intervalle de confiance ; DCR = disease control rate, taux de contrôlede la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle oustabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines) ; ORR = objectiveresponse rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ouréponse partielle) ; OS = overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l'association du cétuximab et de l'irinotécan étaitsupérieure à celle du cétuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet surla durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p= 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques dugène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous lenom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dansl'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndromede Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Lesdonnées d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndromede Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèleUGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicitéhémato­logique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à desdoses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n'a été établientre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites parl'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoirla dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patientsdoivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles­toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécanchez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologiqueavec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale danscette population de patients n'a pas été établie et les éventuellesmo­difications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance autraitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilitéclinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenues à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m2sont respectivement de 7,7 µg/mL et 56 ng/mL, avec des aires sous la courbe(AUC) correspondantes de 34 µg.h/mL et 451 ng.h/mL. Une large variabilitéin­terindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observéeprinci­palement pour le métabolite SN-38.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec unschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pourl'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le 14C ont montréque plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuseest excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fècesvia la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune au moins 12 % de la dose:

· L'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan), leSN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouvertureex­térieure du noyau pipéridine avec la formation du dérivé de l'acideaminopen­tanoïque (APC) et du dérivé de l'amine primaire (NPC) (voirrubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec leschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montréun profil d'élimination biphasique ou triphasique. La clairance plasmatiquemoyenne était de 15 l/h/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la premièrephase du modèle triphasique était de 12 minutes, celle de la seconde phaseétait de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures. Le SN-38 amontré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination­terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patientsayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez cespatients, la posologie de 200 mg/m2 d'irinotécan entraîne une expositionplas­matique comparable à celle observée chez les patients ayant desparamètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m2.

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ettraités avec des doses et des schémas d'administration différents, au coursd'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dansl'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition àl'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la doseadministrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre decycles administrés et du schéma d'administration.

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotecan (parex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) àla molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significativesont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan etde son métabolite SN-38 en monothérapie

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidencedans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m2 (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandéechez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée ont été réaliséeschez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont étérelevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques. Chez le chien,une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de lamuqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également étéobservée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L'irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l'homme. Chezle rat, les petits, nés d'animaux traités, ayant des anomalies externes ontmontré une diminution de la fertilité. Cela n'a pas été relevé chez lespetits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol

Acide lactique

Hydroxyde de sodium (qs pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (qs pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 (voir aussirubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 28 jours en solution pour perfusion (solution de chlorurede sodium à 0,9% (m/v) et solution glucosée à 5% (m/v)) lorsqu’elle estconservée dans une poche en PEBD ou en PVC à une température de 5°C, ou bienà une température de 25°C lorsqu’elle est conservée à l’abri de lalumière.

Lorsque la solution reconstituée n’est pas conservée à l’abri de lalumière, elle est stable physiquement et chimiquement jusqu’à 3 jours.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réaliséesen conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 2 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle gris et une capsule orange (type flip off). Boîte de1 flacon.

Flacon de 5 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle gris et une capsule rouge (type flip off). Boîte de 1 flacon.

Flacon de 15 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle gris et une capsule orange (type flip off). Boîte de1 flacon.

Flacon de 25 mL (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle gris et une capsule orange (type flip off). Boîte de1 flacon.

Flacon de 50 mL (verre brun de type I) avec un bouchon Westar en siliconegris et une capsule orange en aluminium (type flip off). Boîte de1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, l'irinotécan doit être préparéet manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes deprotection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit àl'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluerou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement àgrande eau.

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solutiond'iri­notécan doit être préparée de façon aseptique (voirrubrique 6.4).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solutiondiluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantitévoulue de la solution d'irinotécan en veillant à respecter les conditionsd'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mLcontenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, soit une solutionglucosée à 5 %. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotationmanuelle.

Usage unique.

Tout le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit êtredétruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitementcyto­toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 423 4 1 : 1 flacon (verre brun de type I) de 2 mL.

· 34009 550 423 5 8 : 1 flacon (verre brun de type I) de 5 mL.

· 34009 550 423 6 5 : 1 flacon (verre brun de type I) de 15 mL

· 34009 550 423 7 2 : 1 flacon (verre brun de type I) de 25 mL.

· 34009 550 725 2 2 : 1 flacon (verre brun de type I) de 50 mL

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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