IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrated'i­rinotécan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotécan.

Excipient(s) à effet notoire : sorbitol (45 mg/ml).

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 0,072 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 etl'osmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant uncancer colorectal avancé :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez lespatients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancéde leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du5-fluorouracile.

L’irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avecgène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFR) n'ayant pas reçu de traitement préalable pour une maladiemétastatique ou après échec d’une chimiothérapie incluant del’irinotécan (se reporter à la rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique etle bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patientsprésentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

Irinotécan en association avec la capecitabine avec ou sans bevacizumab estindiqué en traitement de première ligne chez les patients présentant uncancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusionintra­veineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques4.4 et 6­.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l’irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1) :

· irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique etde 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d’administration du cetuximabadministré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit de ce médicament.

La dose d’irinotécan utilisée est généralement la même que celleadministrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à based’irinotécan. L’irinotécan ne doit pas être administré moins d’uneheure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bevacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la rubrique 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après récupération convenable detous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critèresNCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les dosesd’irinotécan et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenantcompte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés àl'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deuxsemaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirablesliés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire,devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirablessu­ivants :

· toxicité hématologique : neutropénie grade 4, neutropénie fébrile(neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombopénie et leucopénie(gra­de 4),

· toxicité non hématologique (grade 3– 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré enassociation avec l’irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Durée du traitement

Le traitement par l’irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progressionob­jective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Insuffisance hépatique

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieurede la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2,conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayantune hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, laclairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque detoxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de lanumération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez cespatients.

Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la doserecommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m2.

Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois laLSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de200 mg/m2.

Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pasêtre traités avec l’irinotécan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l’irinotécann'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cettepopulation en raison de la fréquence plus importante de l'altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’IRINOTECAN chez les enfants n’ont pasencore été établit. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de cemédicament.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration,voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale(voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation du cetuximab ou du bevacizumab oude la capécitabine, se référer aux résumés des caractéristiques du produitde ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquementadmi­nistré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables,l'u­tilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé lesavantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans lescas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice deperformance de grade OMS = 2.

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une priseabondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strictà l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, unschéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagéchez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risqueparticulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration d’irinotécan et à tout momentavant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de lapremière selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrated'i­rinotécan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, lespatients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatementun traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez lesfemmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer lepronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement untraitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique seraprescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotécan trihydraté a étéadministré. A sa sortie de l’hôpital, le patient devra se procurer lesmédicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. Deplus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré lechlorhydrate d'irinotécan trihydraté de l’apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en defortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutesles 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après ladernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, lelopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heuresconsé­cutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactiqueà large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Hématologie

Dans les études cliniques, la fréquence de la neutropénie de grade 3 ou4 selon les CTC du NCI a été significativement plus élevée chez lespatients ayant précédemment subi une irradiation pelvienne ou abdominale quechez les autres patients. Ceux ayant initialement un taux de bilirubine totalesérique égal ou supérieur à 1,0 mg/dL ont eux aussi été plus susceptiblesde présenter une neutropénie de grade 3 ou 4 que les patients dont labilirubinémie était inférieure à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendantle traitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risquede neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Uneneutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles≤1000/mm3) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par desantibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes(voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration­d’irinotécan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l’irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l’augmentation du risque d’hématotoxicité danscette population.

Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voirrubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sontassociés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plusrapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et symptômes tels que hypersudation, crampesabdominales, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voiesous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indicationscli­niques (voir rubrique 4.8).

On pense que ces symptômes, qui peuvent s’observer pendant ou peu aprèsla perfusion d’irinotécan, sont liés à l’activité anticholinestérase dela molécule-mère de ce dernier; leur survenue devrait être plus fréquenteavec l’augmentation des doses d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chezles patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation desulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors desadministrations ultérieures d’irinotécan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonairessont peu fréquents durant le traitement avec l’irinotécan. La pathologiepul­monaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement depathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l’administrationde médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration defacteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques,la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveilléeavant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Extravasation

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veillerà éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin dedéceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'uneextravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer dela glace.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées,le choix de la posologie de l’irinotécan doit être fait avec précautiondans cette population (voir rubrique 4.2).

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusionintes­tinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l’irinotécan avant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des augmentations des valeurs sériques de la créatinine et de l’urée ontété observées. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés.Ces événements ont généralement été imputés à des complicationsd’in­fections ou à la déshydratation associée aux nausées, aux vomissementsou à la diarrhée. Quelques rares cas d’insuffisance fonctionnelle rénalesecondaire à un syndrome de lyse tumorale ont également été décrits.

Irradiation

Les patients qui ont précédemment subi une irradiation pelvienne ouabdominale sont exposés à un plus grand risque d’aplasie médullaire aprèsl’adminis­tration d’irinotécan. Les médecins doivent faire preuve deprudence lors du traitement de patients ayant précédemment subi uneirradiation étendue (par ex, irradiation de la moelle osseuse > 25% au coursdes 6 semaines précédant le début du traitement par l’irinotécan).

Un ajustement de la posologie peut être nécessaire dans cette population(voir rubrique 4.2).

Affections cardiaques

Des accidents ischémiques myocardiques ont été observés aprèsl'adminis­tration d'irinotécan, surtout chez les patients atteints d'unecardiopathie sous-jacente, présentant d'autres facteurs de risque connus decardiopathie ou ayant reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique (voirrubrique 4.8).

Les patients présentant des facteurs de risque connus doivent donc êtreétroitement surveillés et des mesures doivent être prises pour minimiser tousles facteurs de risque modifiables (par exemple, tabagisme, hypertensionar­térielle ou hyperlipidémie).

Affections vasculaires

Dans de rares cas, l’irinotécan a été associé à des accidentsthrombo-emboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse ou thrombo-embolieartérielle) chez des patients présentant de multiples facteurs de risque enplus de la tumeur sous-jacente.

Autres

De rares cas d’insuffisance rénale, d’hypotension ou d’hypovolémieont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser unecontraception efficace, pendant et respectivement jusqu’à 1 et 3 moisaprès le traitement. L’administration concomitante d’irinotécan avec depuissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ouinducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, laphénytoïne, l’apalutamide ou le millepertuis) peut altérer le métabolismede l’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient dusorbitol (E420) et du sodium.

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pourchaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec unfaible nombre de patients (n=5) dans laquelle l’irinotécan a étéadministré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericumper­foratum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38,métabolite actif de l’irinotécan, a été observée. Le millepertuis ne doitdonc pas être administré avec l’irinotécan (voir rubrique 4.3).

Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvre jaune) : Risquede maladie vaccinale généralisée mortelle. L’administration concomitantedurant le traitement avec irinotecan et pendant 6 mois suivant l’arrêt de lachimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccins tués ou inactivés peuventêtre administrés ; cependant la réponse à de tels vaccins peut êtrediminuée.

L’administration concomitante d’irinotecan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP 3A4 et/ou UGT1A1 : (i.e rifampicine,car­bamazepine, phenobarbital phénitoïne ou apalutamide) : Risque de réductionde l’exposition à l’irinotecan, au SN-38 et au SN-38 glucuronidé et deréduction des effets pharmacodynamiques. Plusieurs études ont montré quel’administration concomitante de médicaments anticonvulsivants inducteurs duCYP 3A4 entraine une exposition réduite à l’irinotecan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Les effets de telsmédicament anticonvulsivants se sont traduit par une diminution de 50% ou plusde l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes du CYP 3A4,l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliaire peut jouerun rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotecan et sesmétabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP 3A4 : (i.e ketoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de la protéase, clarithromyci­ne,erythromyci­ne, telitrhomycine) : Une étude a montré que l’administrati­onconcomitante de kétoconazole, comparée à l’irinotecan seul, a entraînéune diminution de 87% de l’ASC de l’APC et une augmentation de 109% del’ASC de SN-38

Inhibiteurs de l’UGT1A1 : (i.e atazanavir, ketoconazole, regorafenib) :risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, le métaboliteactif de l’irinotecan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP 3A4 : (i.e crizotinib, idelalisib) : Risqued’augmen­tation de la toxicité de l’irinotecan en raison d’une diminutiondu métabolisme de l’irinotecan par le crizotinib et l’idelalisib.

Précautions d’emploi

Antagonistes de la vitamine K : Risque accru d’hémorragies etd’évènements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si lesantagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l’INR(International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Agents immunosuppresseurs : (i.e ciclosporine, tacrolimus) :Immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Agents bloquants neuromusculaires : l’interaction entre l’irinotecan etles agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait del’activité anticholinestérase de l’irinotecan, les médicaments avec uneactivité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquantsneuro­musculaires du suxamethonium et le blocage neuromusculaire d’agents nondépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracil/acide folinique : l’administration concomitante de5-fluorouracile/acide folinique dans le schéma d’association ne modifie pasles paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bevacizumab :Les résultats d’une étude spécifique des interactionsmé­dicamenteuses ont démontré l’absence d’effet significatif dubevacizumab sur la pharmacocinétique de l’irinotécan et du SN38, sonmétabolite actif. Ceci n’exclut cependant pas une aggravation des toxicitésdu fait de leurs propriétés pharmacologiques.

Cetuximab : L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance ducétuximab, et vice-versa, n’a pas été mis en évidence.

Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile) : Les effets indésirables de l’irinotécan tels que lamyélosuppression, peuvent être exacerbés par d’autres agentsantinéo­plasiques ayant un profil d’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contra­ception chez les hommes etles femmes

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d’irinotécan chez lafemme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ontété observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et dumécanisme d'action de l'irinotécan, IRINOTECAN MYLAN ne doit pas êtreutilisé pendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détectédans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage del’irinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison durisque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson,l'a­llaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement parl’irinotécan (voir rubrique 4.3).

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets d’irinotécansur la fertilité chez l’homme. Chez les animaux, les effets indésirables del'irinotécan sur la fertilité de la descendance ont été documentés (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’irinotecan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou detroubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administrati­ond'irinotécan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisationd'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

ÉTUDES CLINIQUES

De nombreuses données sur les effets indésirables ont été collectéesdans les études du cancer colo-rectal métastasé ; leur fréquence estindiquée ci-dessous. Les effets indésirables relevés dans d’autresindications devraient être comparables à ceux observés dans le cancercolo-rectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) del’irinotécan sont la diarrhée tardive (qui survient plus de 24 heuresaprès l’administration) et les troubles hématologiques à type deneutropénie, d’anémie et de thrombopénie.

La neutropénie est un effet toxique dose-limitant. La neutropénie a étéréversible et non cumulative ; le délai médian de survenue du nadir a étéde 8 jours, en monothérapie comme au cours du traitement combiné.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire, très fréquemment sévère, aété observé. Défini essentiellement par une diarrhée précoce etdifférents autres symptômes tels que des crampes abdominales, unehypersudation, un myosis et une hypersalivation, il est survenu pendant ou aucours des 24 heures suivant la perfusion d’irinotécan. Ces symptômesdispa­raissent avec l’administration d’atropine (voir rubrique 4.4).

MONOTHÉRAPIE

Les effets indésirables ci-dessous, jugés possiblement ou probablementim­putables à l’administration de l’irinotécan, ont été rapportés par765 patients recevant la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés parordre de gravité décroissante. Les conventions sont les suivantes pour lesfréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables (monothérapie)

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients respectant lesrecommandations pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère estapparue dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian de survenue de lapremière selle liquide a été de 5 jours après la perfusiond’iri­notécan.

Les nausées et vomissements ont été sévères chez 10% environ despatients recevant un antiémétique.

Une constipation a été notée chez moins de 10% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients ; elle a étésévère (nombre de neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm3) chez 22,6%d’entre eux. Un nombre de neutrophiles inférieur à 1000 cellules/mm3 aété noté dans 18% des cycles évaluables, dont 7,6% avec un nombre deneutrophiles < 500 cellules/mm3.

Une récupération complète a généralement été obtenue au 22e jour.

Une fièvre avec neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2% despatients et dans 1,7% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 10,3% environ des patients(2,5% des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez5,3% environ des patients (1,1% des cycles) et ont entraîné 2 décès.

Une anémie a été notée chez 58,7% des patients (dont 8% avec unehémoglobine < 8 g/dL et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaqu­ettes/mm3) a été observée chez7,4% des patients et dans 1,8% des cycles, dont 0,9% des patients avec un nombrede plaquettes ≤ 50000/mm3 (0,2% des cycles).

Presque tous les patients présentaient une guérison au 22e jour.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère et transitoire a été observé chez9% des patients traités en monothérapie.

L’asthénie a été sévère chez moins de 10% des patients traités enmonothérapie. Aucune relation de causalité avec l’irinotécan n’a étéformellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropéniecon­comitante sévère est apparue chez 12% des patients traités enmonothérapie.

Examens biologiques

Des augmentations transitoires et d’intensité légère à modérée destaux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubineont été observées chez 9,2%, 8,1% et 1,8% respectivement des patients, enl’absence de métastases hépatiques évolutives.

Des augmentations transitoires et d’intensité légère à modérée de lacréatinine sérique ont été observées chez 7,3% des patients.

TRAITEMENT COMBINÉ

Les effets indésirables détaillés ci-après concernentl’i­rinotécan.

Il n’a pas été démontré que le profil de sécurité de l’irinotécanest modifié par le cetuximab et vice-versa. En association avec le cetuximab,les autres effets indésirables rapportés ont été ceux attendus avec lecetuximab (par ex. une éruption acnéiforme, 88%). Pour plus d’informationssur les effets indésirables de l’irinotécan associé au cetuximab, sereporter aux résumés des caractéristiques du produit respectifs.

Les effets indésirables rapportés chez des patients traités avec lacapécitabine associée à l’irinotécan, en dehors de ceux observés avec lacapécitabine seule ou avec une plus grande fréquence qu’avec lacapécitabine en monothérapie, sont les suivants : Effets indésirables trèsfréquents, tous grades confondus : thrombose/embolie ; effets indésirablesfré­quents, tous grades confondus : réaction d’hypersensibilité, ischémiecardi­aque/infarctus ; effets indésirables fréquents de grade 3 et 4 :neutropénie fébrile.

Pour plus d’informations sur les effets indésirables de la capécitabine,se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez despatients traités avec la capécitabine associée à l’irinotécan et aubevacizumab, en dehors de ceux observés avec la capécitabine seule ou ceuxobservés avec une plus grande fréquence qu’avec la capécitabine enmonothérapie, sont les suivants : Effets indésirables de grade 3 et de grade4 : neutropénie, thrombose/embolie, hypertension artérielle et ischémiecardi­aque/infarctus. Pour plus d’informations sur les effets indésirablesde la capécitabine et du bevacizumab, se reporter aux résumés descaractéristiques du produit de la capécitabine et du bevacizumab.

L’hypertension artérielle de grade 3 a été le principal risquesignificatif lié à l’addition du bevacizumab au bolusd’irinotécan/5-FU/FA. De plus, il s’est produit une petite augmentation dela diarrhée et de la leucopénie secondaires à ce protocole de chimiothérapiepar rapport aux patients recevant un bolus d’irinotécan/5-FU/FA seul. Pourplus d’informations sur les effets indésirables de l’association avec lebevacizumab, se reporter au résumé des caractéristiques du produit dubevacizumab.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et le FA dans lecancer colorectal métastasé.

Les données de sécurité issues des études cliniques mettent en évidencetrès fréquemment des effets indésirables de grade 3 ou 4 d’imputabili­tépossible ou probable dans les classes de système d’organe MedDRA «Affections du sang et du système lymphatique », « Affectionsgastro-intestinales » et « Affections de la peau et du tissusous-cutané ».

Les effets indésirables ci-après, jugés possiblement ou probablementim­putables à l’administration de l’irinotécan, ont été rapportés chez145 patients traités avec l’irinotécan associé au 5-FU/FA toutes les2 semaines, à la dose recommandée de 180 mg/m².

Description de certains effets indésirables (traitement combiné)

Une diarrhée sévère a été observée chez 13,1% des patients respectantla recommandation pour la gestion de la diarrhée. Une diarrhée sévère estapparue dans 3,9% des cycles évaluables.

Une fréquence moindre des nausées et vomissements sévères a étéobservée (2,1% et 2,8% des patients, respectivement).

Une constipation imputable à l’irinotécan et/ou au lopéramide a étéobservée chez 3,4% des patients.

Une neutropénie a été observée chez 82,5% des patients, sévère (nombrede neutrophiles < 500 cellules/mm3) chez 9,8% d’entre eux. Un nombre deneutrophiles inférieur à 1 000 cellules/mm3 a été rapporté dans 67,3% descycles évaluables, dont 2,7% avec un nombre de neutrophiles <500/cellules/mm3. Une récupération complète a généralement été obtenue en7 à 8 jours.

Une fièvre et neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4% despatients et dans 0,9% des cycles.

Des épisodes infectieux se sont produits chez 2% environ des patients (0,5%des cycles) ; ils étaient associés à une neutropénie sévère chez 2,1%environ des patients (0,5% des cycles) et ont entraîné un décès.

Une anémie a été notée chez 97,2% des patients (dont 2,1% avec unehémoglobine < 8 g/dL).

Une thrombopénie (< 100 000 plaqu­ettes/mm3) a été observée chez32,6% des patients et dans 21,8% des cycles. Aucune thrombopénie sévère (<50 000 plaqu­ettes/mm3) n’a été observée.

Syndrome cholinergique aigu

Un syndrome cholinergique aigu sévère transitoire a été observé chez1,4% des patients recevant un traitement combiné.

L’asthénie a été sévère chez 6,2% des patients recevant un traitementcombiné. Aucune relation de causalité avec l’irinotécan n’a étéformellement établie. Une fièvre sans infection et sans neutropéniecon­comitante sévère est apparue chez 6,2% des patients recevant un traitementcombiné.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire des taux sériques (grades 1 et 2) des SGPT,SGOT, phosphatases alcalines et bilirubine a été observée chez 15%, 11%, 11%et 10% respectivement des patients, en l’absence de métastases hépatiquesévo­lutives. Un grade 3 transitoire a été observé chez 0%, 0%, 0% et 1%respectivement des patients. Aucun grade 4 n’a été constaté.

Quelques rares rapports ont fait état d’une augmentation de l’amylaseet/ou de la lipase.

De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie, essentiellement liéesà une diarrhée et à des vomissements, ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES RAPPORTÉS AVEC L’ADMINISTRATION HEBDOMADAIRED’I­RINOTECAN DANS LES ÉTUDES CLINIQUES

Les autres effets indésirables imputables au traitement ci-dessous ont étérapportés avec l’irinotécan dans les études cliniques : douleur, infectionsysté­mique, trouble rectal, moniliose GI, hypomagnésémie, éruption cutanée,signes cutanés, anomalies de la marche, confusion mentale, céphalées,syncopes, bouffées vasomotrices, bradycardie, infection urinaire, douleurmammaire, augmentation de GGTP, extravasation et syndrome de lyse tumorale,troubles cardio-vasculaires (angine de poitrine, arrêt cardiaque, infarctus dumyocarde, ischémie myocardique, artériopathie périphérique, troublesvascu­laires) et accidents thrombo-emboliques (thrombose artérielle, infarctuscérébral, accident vasculaire cérébral, thrombophlébite profonde, emboliedes membres inférieurs, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mortsubite). (Voir rubrique 4.4.)

PHARMACOVIGILANCE

Les fréquences concernant les études de pharmacovigilance ne sont pasconnues (ne peuvent être estimées sur la base des données existantes).

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension oud’insuffisance cardio-circulatoire ont été observés chez des patients ayantprésenté des épisodes de déshydratation en rapport avec une diarrhée et/oudes vomissements ou une infection systémique.

a par exemple, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, aspergillosebron­chopulmonaire, candidose systémique.

b par exemple, zona, grippe, réactivation de l’hépatite B, colite àcytomégalovirus

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été lesneutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidoteconnu à l’irinotécan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complicationsin­fectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : cytotoxique inhibiteur de la topoisoméraseI, code ATC : L01XX19.

Données expérimentales

L'irinotécan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestéra­sedans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'estrévélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée etplus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ouhumaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou leSN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche deréplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ciest fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de laphase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine de multirésistance aux médicaments(MRP) et exercentdes effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à ladoxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotécan possède un large spectre d'activité antitumoraleex­périmentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canalpancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliquesC38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4,adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16).L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant laP-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activitéantitu­morale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

Données cliniques

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

En association avec de l’acide folinique et le 5-fluorouracile.

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad’adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad’adminis­tration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration dechlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de 180 mg/m² une fois toutesles 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² enperfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés auxmêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire,l'ad­ministration de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté à la dose de80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² enperfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

5FU : 5-fluorouracile

AF : Acide folinique

NS : Non significatif

* : Sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4 % chez les patients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF etde 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence desneutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez lespatients traités par irinotécan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez lespatients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe irinotécan en associationque dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que l’irinotécan estefficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bevacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique(étude AVF2107g). L'addition du bevacizumab à l'association irinotécan/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survieglobale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a étéconstaté dans toutes les sous populations de patients déterminées en fonctionde l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeurprimitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladiemétasta­tique. Se référer également au résumé des caractéristiques duproduit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sontprésentés dans le tableau suivant:

a5 mg/kg toutes les 2 semaines.

bpar rapport au groupe témoin.

En association avec le cetuximab

EMR 62 202–013: cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association ducetuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide­folinique (5– FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pourlesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dansle tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patientsavec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survivaltime, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine:

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association detraitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'un traitement depremière ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et detroisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux foispar jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première lignepar la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associéà l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par lacapécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%7,0 – 8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisationde la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semainestoutes les trois semaines en association à l'irinotécan et au bevacizumab dansle traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectalmétas­tatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir lacapécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab:ca­pécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'unepériode sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m2 en perfusion de30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg enperfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Un totalde 118 patients a été randomisé pour recevoir un traitement parcapécitabine associé e à l'oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine(1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d'une périodesans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deuxheures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg enperfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). La surviesans progression à 6 mois dans la population en intention de traiter était de80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plus bevacizumab). Le taux deréponse globale (réponses complète et partielle) était de 45% (XELOX plusbevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

En monothérapie dans le traitement de deuxième ligne du cancer colorectalmétas­tatique

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients enprogression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

* : Différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu’à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans cesessais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et lasurvie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celuidu schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire,chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m².Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de11 jours.

En association avec le cetuximab après échec d’une chimiothérapie àbase d’irinotécan

L’efficacité de l’association du cetuximab avec l’irinotécan a étéétudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’uncancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’untraitement cytotoxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performancede Karnofsky d’au moins 60, mais la majorité des patients ayant reçul’association avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ouégal à 80.

EMR 62 202 007 : cette étude randomisée a comparé l’association ducetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02 9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudiél’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

IC = intervalle de confiance, DCR = disease control rate, taux de contrôlede la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle oustabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR = objectiveresponse rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ouréponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival, survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p= 0,48).

Patients présentant une diminution de l'activité d'UGT1A1 :

Patients présentant une activité réduite de I'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques dugène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous lenom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dansl'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndromede Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Lesdonnées d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndromede Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèleUGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicitéhémato­logique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à desdoses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucun lien n'a été établientre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites parl'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoirla dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patientsdoivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles­toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécanchez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologiqueavec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale danscette population de patients n'a pas été établie et les éventuellesmo­difications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance autraitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilitéclinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l’irinotécan etdu SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de350 mg/m2 sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sousla courbe (AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinéti­quesest généralement observée pour le SN-38.

Chez les 60 patientes de l’étude de phase I traités par perfusion de30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m2 toutes les 3 semaines, le volume dedistribution à l’état d’équilibre (Vss) : 157 L /m2

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 % pourl’irinotécan et de 95 % pour le SN 38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C14 ont montréque plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voie intraveineuseest excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécèsvia la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

· l’hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d’irinotécan), leSN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin,

· l’oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant àl'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivéde l’acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l’amine primaire)(voir rubrique 4.5).

L’irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl’APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Au cours d’une étude de phase I menée chez 60 patients traités parperfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutesles 3 semaines, l’irinotécan a montré un profil d’élimination biphasiqueou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vieplasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminalede 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vied'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance d’irinotécan est diminuée d’environ 40 % chez lespatients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chezces patients, la posologie de 200 mg/m² d’irinotécan entraîne uneexposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant desparamètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez148 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et traités avecdes doses et des schémas d’administration différents, au cours d’essais dephase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à troiscompartiments étaient semblables à ceux observés dans l’étude de phase I.Toutes les études ont montré que l’exposition à l'irinotécan (CPT-11) etau SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; lapharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et duschéma d'administration.

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (parex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) àla molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ontété observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l’intensitéde la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécanet de son métabolite SN 38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de cessubstances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la doserecommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a étérapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l’irinotécanont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effetstoxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques etlymphatiques. Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie etune nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Unealopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ceseffets était dose-dépendante et réversible.

Reproduction

L'irinotécan s'est avéré être tératogène chez le rat et le lapin à desdoses inférieures à la dose thérapeutique chez l'homme. Chez le rat, unediminution de la fertilité a été observée chez les ratons nés d'animauxtraités et présentant des anomalies externes. Il n'en a pas été de mêmechez les ratons morphologiquement normaux. Chez des rattes gravides, il s'estproduit une diminution du poids du placenta et, chez leur descendance, unediminution de la viabilité fœtale et une augmentation des troubles ducomportement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution pour perfusion :

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml)ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilitéphysico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heuresentre 2°C et 8°C et à 25°C, à l’abri de la lumière.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, si la méthode d’ouvertureet de dilution n’exclut pas le risque de contamination microbienne le produitdoit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité del’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Flacon de 2 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (40 mg/2 ml) avec unbouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1,5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 5 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (100 mg/5 ml) avec unbouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1,5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 15 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (300 mg/15 ml) avecun bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) d’irinotécan (500 mg/25 ml) avecun bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de1, 5, 10 et 20 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, l’irinotécan doit être préparéet manipulé avec précaution. Il est indispensable d’utiliser des lunettes deprotection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution d’irinotécan à diluer ou àperfuser, laver immédiatement et soigneusement à l’eau et au savon.

En cas de contact d’une muqueuse avec la solution d’irinotécan à diluerou à perfuser, rincer immédiatement à l’eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution d’irinotécanpour perfusion doit être préparée de façon aseptique.

En cas de présence d’un précipité dans les flacons ou dans la solutiondiluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des agents cytotoxiques.

A l’aide d’une seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) laquantité voulue de solution d’irinotécan en veillant à respecter lesconditions d’asepsie. Diluer ensuite cette solution d’irinotécan dans unepoche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solutionde chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 %(50 mg/ml). La solution pour perfusion doit être rigoureusement mélangée parrotation manuelle afin d’obtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 428 3 5 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 574 430 8 5 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 574 431 4 6 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 574 432 0 7 : flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 34009 574 433 7 5 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 574 434 3 6 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 574 436 6 5 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 574 437 2 6 : flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 34009 575 781 9 0 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 575 782 5 1 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 575 783 1 2 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 575 784 8 0 : flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 34009 575 785 4 1 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 34009 575 786 0 2 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 34009 575 787 7 0 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 34009 575 788 3 1 : flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou enhématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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