IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque poche de perfusion de 180 ml contient 234 mg d’irinotécan(é­quivalent de 270 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté).

Un ml de solution pour perfusion contient 1,3 mg/ml d’irinotécan(é­quivalent de 1,5 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté).

Excipients à effet notoire :

Chaque poche de 180 ml contient 10,346 mg de sodium. Un ml de la solutionpour perfusion contient 0,057 mg de sodium. Une poche de perfusion contient8.325 mg de glucose et 607,5 mg de sorbitol (E420).

Chaque poche de perfusion de 200 ml contient 260 mg d’irinotécan(é­quivalent de 300 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté).

Un ml de la solution pour perfusion contient 1,3 mg/L d’irinotécan(é­quivalent de 1,5 mg chlorhydrate d’irinotécan trihydraté).

Excipients à effet notoire:

Chaque poche de perfusion de 200 ml contient 11,496 mg de sodium. Un ml dela solution pour perfusion contient 0,057 mg de sodium. Une poche de perfusioncontient 9.250 mg de glucose et 675 mg de sorbitol (E420).

Chaque poche de perfusion de 220 ml contient 286 mg d’irinotécan(é­quivalent de 330 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté).

Un ml de la solution pour perfusion contient 1,3 mg/ml d’irinotécan(é­quivalent de 1,5 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Excipients à effet notoire:

Chaque poche de perfusion de 220 ml contient 12,640 mg de sodium. Un ml dela solution pour perfusion contient 0,057 mg de sodium. Une poche de perfusioncontient 10.175 mg de glucose et 742,5 mg de sorbitol (E420).

Chaque poche de perfusion de 240 ml contient 312 mg d’irinotécan(é­quivalent de 360 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté).

Un ml de la solution pour perfusion contient 1,3 mg/ml d’irinotécan(é­quivalent de 1,5 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté.

Excipients à effet notoire:

Chaque poche de perfusion de 240 ml contient 13,795 mg de sodium. Un ml dela solution pour perfusion contient 0,057 mg de sodium. Une poche de perfusioncontient 11.100 mg de glucose et 810 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution légèrement jaune à jaune, limpide, sans particules visibles, avecun pH compris entre 3,0 et 3,8 et une osmolalité comprise entre 250 et350 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’irinotécan est indiqué dans le traitement des cancers colorectauxavan­cés :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez lespatients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancéde leur maladie.

· en monothérapie chez les patients n’ayant pas répondu à un traitementstandard à base de 5-fluorouracile.

L’irinotécan en association avec le cétuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avec ungène RAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFR), n’ayant pas reçu de traitement préalable pour unemaladie métastatique ou après échec d’une chimiothérapie à based’irinotécan (voir rubrique 5.1).

L’irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique etle bévacizumab est indiqué en traitement de première ligne de patientsprésentant un cancer colorectal métastatique.

L’irinotécan en association avec la capécitabine, avec ou sansbévacizumab, est indiqué en traitement de première ligne chez les patientsprésentant un cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

L’irinotécan ne doit être prescrit que par un médecin formé àl'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Les poches de perfusion d’IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pourperfusion permettent l'administration de 180 ml / 200 ml / 220 ml /240 ml desolution (soit l'équivalant de 270 mg / 300 mg / 330 mg / 360 mg,respec­tivement).

Si la dose requise ne peut être obtenue au moyen des présentationsdis­ponibles, l’utilisation d’un autre produit à base d’irinotécan, ycompris l’irinotécan sous forme de solution à diluer pour perfusion, estrecommandée.

Les doses d’irinotécan mentionnées dans ce Résumé des Caractéristiquesdu Produit sont exprimées en milligrammes de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté.

En monothérapie (chez les patients prétraités)

La posologie recommandée d’irinotécan est de 350 mg/m² en perfusionintra­veineuse administrés sur une période de 30 à 90 minutes toutes lestrois semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non prétraités) :

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1).

Irinotécan et 5-FU/AF : schéma d’administration toutes les2 semaines :

La dose recommandée est de 180 mg/m² d'irinotécan administrée enperfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes, une fois toutes les 2 semaines,suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l'irinotécanad­ministré en association avec le cétuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. La dose d’irinotécanu­tilisée est généralement la même que celle administrée au cours desderniers cycles du précédent traitement à base d’irinotécan. Irinotécandoit être administré au moins une heure après la fin de la perfusion ducetuximab.

Concernant la posologie et le mode d’administration du bevacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d’administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L’irinotécan doit être administré après résolution appropriée de tousles effets indésirables à un grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparitioncomplète de la diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FUsi nécessaire, devront être réduites en tenant compte des effetsindésirables de plus haut grade et liés à l’administration précédente. Letraitement doit être retardé de 1 à 2 semaines afin de permettre unerécupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduitede 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants :

· toxicité hématologique (neutropénie de grade 4, neutropénie fébrile[neutropénie de grade 3–4 et fièvre de grade 2–4], thrombopénie etleucopénie [grade 4]),

· toxicité non hématologique (grade 3–4).

Les recommandations de modification de doses du cetuximab, administré enassociation avec l’irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit du cetuximab.

En association avec la capécitabine : chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m2deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Durée du traitement

Le traitement par irinotécan doit être poursuivi jusqu’à progressionob­jective de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie

La bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure normale (LSN)),chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologieinitiale d’irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombinesu­périeur à 50%, la clairance d'irinotécan est diminuée (voir rubrique 5.2)et le risque de l'hépatotoxicité est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguinedoit alors être réalisée.

· Chez les patients ayant une bilirubinémie 1,5 fois la LSN, la doserecommandée d'irinotécan est de 350 mg/m².

· Chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg/m².

· Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pasêtre traités par irinotécan (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4).

Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par l’irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisantsrénaux, l'utilisation d’irinotécan n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez lespersonnes âgées. Toutefois, la dose doit être choisie avec précaution danscette population en raison de la fréquence plus importante d'altération desfonctions biologiques. Cette population requiert une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ontpas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

IRINOTECAN SUN, solution pour perfusion, est administré par voieintraveineuse uniquement. La solution doit être perfusée dans une veinepériphérique ou centrale. Elle peut être administrée directement au patientsans autre forme de préparation.

Seulement à usage unique.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d’utilisation du cétuximab, du bévacizumab oude la capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produitde ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation d’irinotécan doit être réservée aux unitésspécialisées dans l’administration des chimiothérapies cytotoxiques, etuniquement administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dansl’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Étant donné la nature et la fréquence de survenue des effetsindésirables, l’irinotécan ne sera décidée qu'après avoir pesé lesbénéfices attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans lescas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice deperformance de grade OMS = 2.

· Dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît), un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon le schéma d’administration toutes les 3 semaines. Cependant,le schéma d’administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut êtreenvisagé chez des patients nécessitant un suivi plus étroit ou qui ont unrisque particulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration de l'irinotécan à tout moment del’intercure. En monothérapie, le délai médian avant apparition de lapremière selle liquide est de 5 jours après la perfusion d'irinotécan. Lespatients doivent rapidement informer leur médecin de la survenue d’unediarrhée et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez lesfemmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer lepronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de cetraitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l’irinotécan aété administré.

A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer le médicamentprescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, lepatient doit informer le médecin ou le service ayant administrél’i­rinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heuresaprès la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucuncas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée:

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistant plus de 48 heures après le début du traitement àforte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une tardive diarrhée sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de grades3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdo­minalepréalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont lestaux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dLont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies degrade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les tauxétaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant letraitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38° C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doitêtre traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à largespectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Avant la première administration d’irinotécan et avant chaque cycle, ilest nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

L’irinotécan ne doit pas être administré aux patients ayant unebilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration de l’irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhéetardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation,cram­pes abdominales, myosis et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mgpar voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de sescontre-indications cliniques (voir rubrique 4.8).

Ces symptômes peuvent être observés pendant ou peu de temps après laperfusion d’irinotécan, ils seraient liés à l’activitéanticho­linestérase du composé parent de l’irinotécan et sont attendus avecune survenue plus fréquente lors de l’administration de doses supérieuresd’i­rinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la premièreadminis­tration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique estrecommandée lors des administrations ultérieures.

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonairessont peu fréquents sous irinotécan. La pathologie pulmonaire interstitiellepeut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaireinter­stitielle peut être favorisé par l’administration concomitante demédicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l’administration defacteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques,la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveilléeavant et pendant le traitement par l’irinotécan.

Bien que l’irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient deveiller à éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusionafin de déceler d’éventuels signes d’inflammation. En cas de survenued’une extravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d’appliquerde la glace.

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées,le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population(voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par l’irnotécanavant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës. Cesévènements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ouà la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome delyse tumorale ont également été rapportés.

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie­pelvienne/abdo­minale ont un risque accru de myélosuppression aprèsadministration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors dutraitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue(par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avantinitiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuventêtre applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l’irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d’autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d’exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

L’irinotécan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

Des cas peu fréquents d’insuffisance rénale, d’hypotension ou dedéfaillance vasculaire ont été observés chez des patients ayant présentédes épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou desvomissements, ou un sepsis.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser unecontraception efficace pendant le traitement, et respectivement jusqu’à1 mois et 3 mois après le traitement.

L’administration concomitante d’irinotécan et d'un puissant inhibiteur(par exemple, kétoconazole) ou inducteur (par exemple, rifampicine,car­bamazépine, phénobarbital, phénytoïne, l’apalutamide, millepertuis) duCYP3A4 peut perturber le métabolisme de l’irinotécan et doit être évitée(voir rubrique 4.5).

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) nedoivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.L’his­torique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaquepatient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

· Millepertuis :

Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, le métabolite actif del’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre depatients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administré à la dose de350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif del'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pasêtre administré avec l’irinotécan.

· Vaccins vivants atténués (par ex., vaccin contre la fièvrejaune) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.L’ad­ministration concomitante de vaccins vivants atténués durant letraitement par irinotécan et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement dechimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccins tués ou inactivés peuventêtre administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut êtrediminuée.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

· Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou apalutamide) :

Risque de réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieursétudes ont montré que l’administration concomitante d’antiépilepti­quesinducteurs de CYP3A entraîne une exposition réduite à l’irinotécan, auSN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Leseffets de tels anti-convulsivants se sont traduits par une diminution de 50 %ou plus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes duCYP3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliairepeut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan etses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

· Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : (par ex. kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, télithromycine) :

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole,com­parée à l’irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % del’ASC de l’APC et une augmentation de 109 % de l’ASC de SN-38.

· Inhibiteurs de l’UGT1A1 : (par ex. atazanavir, kétoconazole,ré­gorafénib)

Risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

· Autres inhibiteurs du CYP3A4 : (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotécan en raison d’unediminution du métabolisme de l’irinotécan par le crizotinib oul’idélalisib.

Précautions d’emploi

· Antagonistes de la vitamine K :

Risque accru d’hémorragies et d’événements thrombotiques au cours desmaladies tumorales. Si des antagonistes de la vitamine K sont indiqués, lebilan de l’INR (International Normalised Ratio) devra être pratiqué plusfréquemment.

Associations à prendre en compte

· Agents immunosuppresseurs :

(par ex. Ciclosporine, Tacrolimus) : immunosuppression excessive avec risquede lymphoprolifé­ration.

· Agents bloquants neuromusculaires :

l'interaction entre l’irinotécan et les agents bloquants neuromusculairesne peut pas être exclue. Du fait de l’activité anticholinestérase del’irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuventprolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocageneuromus­culaire d'agents non dépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

· 5-fluorouracile /acide folinique :

l’administration concomitante de 5-fluorouracile/d’a­cide folinique dansle schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques del'irinotécan.

· Bévacizumab :

les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse dédiéen’ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actifSN-38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité enraison de leurs propriétés pharmacologiques.

· Cétuximab :

l’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance du cetuximab, etvice-versa, n'a pas été mis en évidence.

· Agents antinéoplasiques (notamment la flucytosine comme promédicament du5-fluorouracile) :

Les effets indésirables de l’irinotécan, tels que la myélosuppressi­on,peuvent être exacerbés par d’autres agents antinéoplasiques ayant un profild’effets indésirables similaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser unecontraception efficace alors qu’ils reçoivent de l’irinotécan, et cejusqu’à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de l’irinotécan chezla femme enceinte. Chez l’animal, des effets embryotoxiques et tératogènesont été observés. Aussi, au vue des résultats des études chez l’animal etde son mécanisme d’action, l’irinotécan ne doit pas être utilisé pendantla grossesse sauf si le traitement s’avère indispensable.

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détectédans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage del’irinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison durisque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson,l'a­llaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement paririnotécan (voir rubrique 4.3).

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’irinotécan surla fertilité chez l’homme. Chez l’animal, les effets indésirables del’irinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’irinotécan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis durisque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les24 heures après l'administration du produit, et doivent éviter la conduite devéhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sontprésentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥1/10) sont ladiarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) et lestroubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et lathrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose-limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été trèsfréquemment observé.

Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d’autressymptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivationexcessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administrati­ond’irinotecan. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants, considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration d’irinotécan, ont été analyséssur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² enmonothérapie. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définiescomme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ettrès rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables (monothérapie) :

· Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparitionde la première selle liquide est de 5 jours après la perfusiond’iri­notécan.

· Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 %des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

· Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

· La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi lescycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est engénéral atteinte le 22ème jour

· Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans1,7 % des cycles.

· Des infections sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % descycles) ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % despatients (1,1 % des cycles) et ont entraîné 2 décès

· Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 %avec une hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine <6,5 g/dl).

· Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 %des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes≤ 50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ontnormalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

· Syndrome cholinergique aigu : Un syndrome de type cholinergique aigu,transitoire et sévère est observé chez 9 % des patients traités parmonothérapie.

· L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patientstraités par monothérapie. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'estpas clairement établi.

· Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropéniesévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

· Examens biologiques : Une augmentation transitoire légère à modéréedes taux sanguins des transaminases, des phosphatases alcalines, ou de labilirubine est observée respectivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, enl'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentationtran­sitoire légère à modérée de la créatininémie est observée chez 7,3%des patients

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl’i­rinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l’irinotécan,et vice versa n’a été mise en évidence. En association avec le cetuximab,d’autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendusavec le cetuximab (comme dermatite acnéïforme chez 88% des patients). Parconséquent, pour les effets indésirables de l’irinotécan en associationavec le cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques duProduit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l’irinotécan, en plus de ceux observésavec la capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquencesupérieure comparée à la capécitabine en monothérapie sont

· Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

· Fréquents, tous grades : réaction d’hypersensibilité, ischémiemiocar­diaque / infarctus ;

· Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabinepour des informations complètes sur les effets indésirables de cemédicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l’irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont :

· Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie,hyper­tension, et ischémie miocardiaque / infarctus.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit de lacapécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effetsindésirables de ces médicaments.

L’hypertension de grade 3 était la principale toxicité significativeliée à l’ajout du bévacizumab au bolus irinotécan/5-FU/FA. De plus, il y aeu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de grade 3/4avec l’association par rapport aux patients recevant le bolus irinotécan/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les informations relatives aux effets indésirables en association avec cemédicament.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et l’AF dansle cancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent unesurvenue très fréquente d’effets indésirables de grade 3 ou 4 selon lescritères NCI, possiblement ou probablement liés, au sein des classes desystèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et dusystème lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peauet du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration de l’irinotécan et ont étérapportés chez 145 patients traités par l’irinotécan en association avecFU/AF administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de180 mg/m2.

Description des effets indésirables sélectionnés (association) :

· Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

· Une incidence plus faible de nausées et de vomissements sévères a étéobservée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

· Une constipation en rapport avec l’irinotécan et/ou le lopéramide aété observée chez 3,4 % des patients traités.

· Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cyclesévaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 %d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en généralatteinte dans les 7 à 8 jours.

· Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans0,9 % des cycles.

· Des infections sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % descycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 %des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

· Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 %avec un taux d’hémoglobine < 8 g/dL).

· Une thrombocytopénie (< 100 000 cellu­les/mm³) a été observéechez 32,6 % des patients et dans 21,8 % des cycles. Aucune thrombocytopé­niesévère (< 50 000 cellules/mm³) n’a été observée.

· Syndrome cholinergique aigu : Un syndrome cholinergique aigu, transitoireet sévère, a été observé chez 1,4 % des patients traités parassociation.

· L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités parassociation. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pas clairementétabli.

· Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropéniesévère est survenue chez 6,2 % des patients traités par association..

· Analyses biologiques : une élévation sérique transitoire (grade 1 et2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez15%, 11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progressiondes métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez0%, 0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a étéobservé.

· Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

· De rares cas d’hypokaliémie et d’hyponatrémie principalement liéesà une diarrhée et des vomissements ont été rapportés.

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportésdans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, affectionanorec­tale, candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signescutanés, troubles de la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur,brady­cardie, infection du tractus urinaire, douleur à la poitrine, augmentationdes gamma glutamyl transférases, extravasation, syndrome de lyse tumorale,affections cardiovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde,ischémie myocardique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) etévènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral,accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artériellepérip­hérique,, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mortsoudaine) (voir rubrique 4.4).

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sontpas connues (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropéniessévères et les diarrhées sévères.

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par l’irinotécan.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complicationsin­fectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : CytotoxiqueS inhibiteurS de latopoisomérase I, Code ATC : L01XX19.

Mécanisme d’action

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de la camptothécine. Ils'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestéra­sedans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'estrévélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée etplus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ouhumaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou leSN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche deréplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ciest fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de laphase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignéescellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant laP-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activitéantitu­morale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

En Association dans le traitement de première ligne du cancer colorectalmétas­tatique

En association avec l’acide folinique et le 5-fluorouracile

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad'adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad'adminis­tration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour1, l'administration d’irinotécan à la dose de 180 mg/m² une fois toutesles 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² enperfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés auxmêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire,l'ad­ministration d’irinotécan à la dose de 80 mg/m² est suivie d'uneperfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients :

5-FU : 5-fluorouracile

AF : acide folinique

NS : Non significatif

: Analyse de la population Per Protocole

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4% chez les patients traités par l’irinotécan en association avec 5FU/AFet 25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles < 500/mm3)est de 5,8% chez les patients traités par l’irinotécan en association avec5FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe irinotécan en associationque dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que l’irinotécan estefficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le bévacizumab

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bevacizumab en association à une chimiothérapie irinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique(étude AVF2107g). L’addition du bevacizumab à l’associationi­rinotécan/5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquement significativede la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, aété constaté dans toutes les sous populations de patients déterminées enfonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisationde la tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de lamaladie métastatique. Se référer également au résumé des caractéristiquesdu produit du bevacizumab.

Les résultats d’efficacité de l’étude AVF2107g sont présentés dansle tableau suivant

a5 mg/kg toutes les 2 semaines,

bPar rapport au bras témoin.

En association avec le cétuximab

EMR 62 202–013 : cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l’association ducetuximab et de l’irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide­folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l’ensemble de la population des patientspour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d’efficacité générées par cette étude sont résuméesdans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patientsavec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survivaltime, durée de survie sans progression.

En association avec la capécitabine

Les données d’une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la dose initialede 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en associationà l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. 820 patients ont été randomisés pourrecevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association detraitement (n=410).

Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première lignepar la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), dedeuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième lignepar l'association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1).

Le traitement en association se composait d’un traitement de premièreligne par la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%7,0 – 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d’une analyse intermédiaire d’une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportel’uti­lisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m²pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne depatients atteints de cancer colorectal métastatique. 115 patients ont étérandomisés pour recevoir la capécitabine associée à l’irinotécan (XELIRI)et au bevacizumab : capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deuxsemaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), irinotécan(200 mg/m² en perfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines)et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutesles trois semaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoirun traitement par capécitabine associée à l’oxaliplatine et au bevacizumab: capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suiviesd’une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² enperfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les troissemaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intentionde traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plusbevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle)était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients enprogression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA : Non Applicable

: différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans cesessais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et lasurvie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celuidu schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire,chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m².Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de11 jours.

En association avec le cétuximab après échec d’un traitement cytotoxiqueà base d’irinotécan

Le cetuximab, en association avec l’irinotécan, a été étudié dans2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d’un cancer colorectalmétas­tatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un traitementcyto­toxique à base d’irinotécan et ayant un indice de performance deKarnofsky d’au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performancede Karnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l’association.

EMR 62 202‑007 : cette étude randomisée a comparé l’association ducetuximab et de l’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab enmonothérapie (111 patients).

IMCL CP02‑9923 : cette étude à un bras, ouverte, a étudiél’association chez 138 patients.

Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant:

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avecréponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant aumoins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate,taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponsepartielle), OS =overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival time, durée de survie sans progression.

L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotécan étaitsupérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effetsur la durée de survie globale n’a été démontré (Hazard ratio 0,91; p= 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l’UGT1A1 :

L’UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del’irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L’une des variations spécifiquesdu gène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sousle nom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d’autres déficiences congénitalesdans l’expression de l’UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et lesyndrome de Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme.Les données d’une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes dusyndrome de Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pourl’allèle UGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru detoxicité hématologique (grades 3 et 4) après une administration­d’irinotécan à des doses modérées ou élevées (> 150 mg/m2). Aucunlien n’a été établi entre le génotype de l’UGT1A1 et la survenue dediarrhées induites par l’irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l’UGT1A1*28 doiventrecevoir la dose initiale d’irinotécan normalement indiquée. Cependant, cespatients doivent faire l’objet d’une surveillance destinée à décelerd’éven­tuelles toxicités hématologiques. Envisager une dose initialeréduite d’irinotécan chez les patients ayant déjà fait l’expérienced’une toxicité hématologique avec un traitement antérieur. La diminutionexacte de la dose initiale dans cette population de patients n’a pas étéétablie et les éventuelles modifications de dose ultérieures doivent êtrefondées sur la tolérance au traitement de chaque patient (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l’utilitéclinique du génotypage de l’UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m²sont respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe(AUC) correspondantes de 34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinéti­quesest observée principalement pour le métabolite SN-38.

Distribution

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec unschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pourl'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

Biotransformation

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le Carbone 14, ontmontré que plus de 50 % de la dose d'irinotécan administrée par voieintraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalementdans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose :

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouvertureex­térieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acideaminopen­tanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Elimination

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec leschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montréun profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne était de 15 l/h/m². La demi-vieplasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, était de12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi-vieterminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vied'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance d'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patientsayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez cespatients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécan entraîne une expositionplas­matique comparable à celle observée chez les patients ayant desparamètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

Linéarité/non-linéarité

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ettraités avec des doses et des schémas d'administration différents, au coursd'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dansl'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition àl'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la doseadministrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre decycles administrés et du schéma d'administration.

Relation(s) pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (parex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) àla molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significativesont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan etde son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidencedans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la doserecommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a étérapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité àdose unique ou répétée avec l’irinotécan ont été réalisées chez lasouris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevésdans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et unenécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

L’irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l’homme.Chez le rat, les petits, nés d’animaux traités, ayant des anomalies externesont montré une diminution de la fertilité. Cela n’a pas été relevé chezles petits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose, sorbitol (E420), acide (S-)lactique, hydroxyde de sodium (pourajustement du pH), acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament est prêt à l'emploi et ne doit pas être mélangé avecd’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture, la poche de perfusion doit être utiliséeimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pour perfusion est présenté enconditionnement stérile comprenant une poche de perfusion en non-PVC souplemulticouche et un suremballage constitué d’une poche en aluminium. Le bouchonde poche de perfusion est constitué d’un embout trocardable avec joint enchlorobutyle (sans latex) et une tubulure à connecteur en polycarbonate.

IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pour perfusion est présenté dans desboîtes contenant chacune 1, 5 ou 10 poches de perfusion à usage unique de180 ml, 200 ml, 220 ml ou 240 ml, respectivement.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

· Calculer la dose et choisir le volume de poche de perfusion d’IRINOTECANSUN approprié.

· Examiner l’emballage du produit pour tout signe de détérioration. Nepas utiliser en cas de signes de détérioration.

· Apposer une étiquette d'identification du patient sur lesuremballage.

Retrait de la poche de perfusion du suremballage et contrôle dela poche

· Déchirer le suremballage au niveau de l’encoche. Ne pas utiliser si lesuremballage a déjà été ouvert ou est endommagé.

· Retirer la poche de perfusion du suremballage.

· N’utiliser que si la poche de perfusion et le joint sont intacts. Avantl’adminis­tration, vérifier l'absence de microfuites en pressant fermement lapoche. En cas de fuite, éliminer la poche et la solution car la stérilitépeut être altérée.

· Les médicaments à usage parentéral doivent être examinés visuellementpour vérifier l’absence de particules et de tout changement de couleur avantl’adminis­tration. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

Administration

· Briser le joint du bouchon en exerçant manuellement une pression surun côté.

· Utiliser une technique aseptique pour connecter le set de perfusionstérile.

· Se reporter au mode d’emploi accompagnant set de perfusion.

Précautions

· Ne pas utiliser pour des connexions en série.

· Ne pas ajouter d’autres produits dans la poche.

· La solution pour perfusion est prête à l’emploi et ne doit pas êtremélangée avec d’autres médicaments.

· IRINOTECAN SUN 1,5 mg/ml, solution pour perfusion est à usageunique.

Il convient de fournir du matériel de manipulation approprié au personnel,et notamment des blouses à longues manches, des masques de protection, descalots, des lunettes protectrices, des gants stériles à usage unique, deschamps de protection du plan de travail et des sacs de collecte desdéchets.

Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques.

En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner desérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement etabondamment avec de l’eau. Si l’irritation persiste, un médecin doit êtreconsulté. Si la solution vient en contact avec la peau, rincez la zoneconcernée à grande eau. Les excréta et les vomissures doivent êtremanipulés avec précaution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur pour les agents cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 717 9 2 : 180 ml en poche (non PVC). Boîte de 5.

· 34009 550 718 0 8 : 180 ml en poche (non PVC). Boîte de 10.

· 34009 550 718 2 2 : 200 ml en poche (non PVC). Boîte de 5.

· 34009 550 718 3 9 : 200 ml en poche (non PVC). Boîte de 10.

· 34009 550 718 4 6 : 220 ml en poche (non PVC). Boîte de 5.

· 34009 550 718 5 3 : 220 ml en poche (non PVC). Boîte de 10.

· 34009 550 718 6 0 : 240 ml en poche (non PVC). Boîte de 5.

· 34009 550 718 7 7 : 240 ml en poche (non PVC). Boîte de 10.

· 34009 550 720 1 0 : 180 ml en poche (non PVC). Boîte de 1.

· 34009 550 720 2 7 : 200 ml en poche (non PVC). Boîte de 1.

· 34009 550 720 3 4 : 220 ml en poche (non PVC). Boîte de 1.

· 34009 550 720 4 1 : 240 ml en poche (non PVC). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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