Jylamvo 2 mg/ml solution buvable – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Jylamvo 2 mg/ml solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 2 mg de méthotrexate.

Excipients à effet notoire

1 ml de solution contient 2 mg d’hydroxybenzoate de méthyle (en sel de sodium) et 0,2 mg d’hydroxybenzoate d’éthyle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide de couleur jaune.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Jylamvo est destiné à être utilisé dans les indications suivantes:

dans les maladies rhumatismales et dermatologiques

• la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes,
• les formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique active et sévère chez les adolescents et les enfants âgés de 3 ans ou plus en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
• le psoriasis réfractaire sévère invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que la photothérapie, le traitement par des psoralènes et des ultraviolets A (PUVA) et les rétinoïdes,
• et le rhumatisme psoriasique sévère chez les patients adultes.

en oncologie

• le traitement d’entretien de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 ans ou plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin expert dans l’utilisation du méthotrexate et ayant une connaissance approfondie des risques du traitement par méthotrexate.

Posologie

Maladies rhumatismales et dermatologiques

Mise en garde importante concernant la posologie de Jylamvo (méthotrexate)

Dans le traitement des maladies rhumatismales ou dermatologiques, Jylamvo (méthotrexate) ne doit être pris qu’une seule fois par semaine. Des erreurs posologiques dans l’utilisation de Jylamvo (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, y compris fatals. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Le prescripteur doit s’assurer que le patient et ses aidants seront capables d’observer le schéma d’administration hebdomadaire.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

La dose et la durée du traitement sont déterminées individuellement en fonction du tableau clinique du patient et de la tolérance au méthotrexate. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, de l’arthrite juvénile idiopathique sévère, et du rhumatisme psoriasique sévère constitue un traitement à long terme.

La dose hebdomadaire de 25 mg (12,5 ml) ne doit pas être dépassée. Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Une supplémentation concomitante en acide folique de 5 mg deux fois par semaine (excepté le jour de l’administration) est par ailleurs indiquée.

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg (3,75 ml) de méthotrexate une fois par semaine. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée progressivement de 2,5 mg (1,25 ml) par semaine.

La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Posologie chez les enfants et les adolescents atteints de formes polyarticulaires d’arthrite juvénile idiopathique

Les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique doivent toujours être orientés vers un service de rhumatologie spécialisé dans la prise en charge des enfants et des adolescents.

La dose recommandée est de 10 à 15 mg (5 à 7,5 ml)/m² de surface corporelle (SC) par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la posologie hebdomadaire peut être augmentée jusqu’à 20 mg (10 ml)/m² de surface corporelle par semaine. Cependant, la fréquence de suivi doit être accrue en cas d’augmentation de la dose.

Posologie chez les adultes atteints de formes sévères de psoriasis et chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d’administrer une dose test de 2,5 à 5 mg (1,25 à 2,5 ml) une semaine avant le début du traitement afin de détecter précocement d’éventuels effets indésirables. Si, une semaine plus tard, les tests de laboratoire appropriés sont normaux, le traitement peut être instauré. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg (3,75 ml) de méthotrexate une fois par semaine. La dose doit être augmentée progressivement, mais elle ne doit pas, en règle générale, dépasser la dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. La dose habituelle est de 10 mg à 25 mg (5 ml à 12,5 ml) en une prise par semaine. Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

La réponse au traitement peut généralement être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Oncologie

Posologie dans le cadre de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Du méthotrexate à faible dose est utilisé dans le traitement d’entretien de la LAL chez les enfants âgés de trois ans et plus, les adolescents et les adultes dans le cadre de protocoles complexes en association avec d’autres médicaments cytostatiques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuels.

Les doses uniques généralement acceptées sont de 20 à 40 mg (10 à 20 ml)/m² de surface corporelle.

Si le méthotrexate est administré en association avec des chimiothérapies, la posologie doit tenir compte de l’accumulation des toxicités des autres composants du médicament.

Les doses supérieures doivent être administrées par voie parentérale.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

Les doses sont généralement basées sur la surface corporelle du patient et le traitement d’entretien est de longue durée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

La dose doit être ajustée comme suit pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile, de psoriasis et de rhumatisme psoriasique. Pour l’indication en oncologie, les recommandations des protocoles publiés doivent également s’appliquer.

Insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec la plus grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, en particulier si elle est liée à l’alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont supérieurs à 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Une utilisation chez des enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée compte tenu de l’insuffisance des données disponibles concernant l’efficacité et la sécurité pour ce groupe de patients.

Personnes âgées

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés (65 ans et plus) en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves en acide folique liées au vieillissement. En outre, il est recommandé de surveiller étroitement les patients afin de détecter tout signe précoce éventuel de toxicité (voir rubriques 4.4, 4.5, 4.8 et 5.2).

Patients présentant des accumulations pathologiques de liquide (épanchement pleural, ascite) La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois chez les patients qui présentent des accumulations pathologiques de liquide, une réduction de dose ou, dans certains cas, l’arrêt de l’administration de méthotrexate peuvent donc s’avérer nécessaires (voir rubriques 4.4 et 5.2). La diminution de la dose doit être décidée au cas par cas.

Mode d’administration

Jylamvo est destiné à un usage par voie orale uniquement.

Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

La solution est fournie prête à l’emploi. Elle doit être avalée avec de l’eau afin d’éliminer tout résidu de méthotrexate de la cavité orale.

Une seringue doseuse de 10 ml est fournie afin de mesurer avec précision la dose prescrite (voir la notice).

Si la voie orale est inefficace, un passage à une administration de la dose par voie parentérale est indiqué. Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Ces modes d’administration sont recommandés chez les patients qui présentent une absorption inadéquate du méthotrexate par voie orale ou qui tolèrent mal l’administration orale.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Insuffisance hépatique (taux de bilirubine supérieurs à 5 mg/dl [85,5 μmol/l], voir rubrique 4.2)
• Abus d’alcool
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique 4.2)
• Anomalies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie importante
• Immunodéficience
• Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et l’infection par le VIH
• Stomatite, ulcères de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus
• Allaitement (voir rubrique 4.6)
• Vaccination concomitante avec des vaccins vivants

Également pour des indications non oncologiques:

• Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La solution buvable contient 2 mg de méthotrexate dans chaque ml de solution; la graduation de la seringue doseuse est en ml et non en mg; il convient de veiller à ce que le volume posologique correct soit prescrit. Les patients présentant des maladies rhumatismales ou dermatologiques doivent être clairement informés que le traitement doit être pris une fois par semaine et non chaque jour. Une utilisation incorrecte du méthotrexate peut entraîner des effets indésirables graves, voire même fatals. L’équipe médicale et les patients doivent recevoir des instructions claires.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients ont compris que Jylamvo (methotrexate) ne doit être pris qu’une fois par semaine.

Les patients doivent être informés sur l’importance de respecter les prises hebdomadaires uniques.

Les patients doivent faire l’objet d'une surveillance appropriée pendant le traitement afin de détecter et d’évaluer dans un laps de temps minimal les signes d’éventuels effets toxiques ou réactions indésirables.

Par conséquent, le méthotrexate doit être administré exclusivement par un médecin ou sous la supervision d’un médecin ayant une connaissance et une expérience suffisantes des traitements par antimétabolites.

Un suivi particulièrement étroit du patient est indiqué à la suite d’une radiothérapie (notamment du bassin), d’une altération fonctionnelle du système hématopoïétique (par exemple, après une radiothérapie ou une chimiothérapie), d’une dégradation de l’état général et chez les personnes âgées et les très jeunes enfants.

En raison du risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, les patients doivent être clairement informés par le médecin traitant des risques encourus (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Les patients doivent être informés de la nécessité d’avertir immédiatement leur médecin en cas de symptômes de surdosage, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire des symptômes de surdosage (incluant des analyses de laboratoire régulières). Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Compte tenu de l’excrétion retardée du méthotrexate chez les patients présentant une insuffisance rénale, ceux-ci doivent être traités avec une prudence toute particulière et uniquement avec de faibles doses de méthotrexate (voir rubrique 4.2).

Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de précautions, voire évité, chez les patients présentant une maladie hépatique particulièrement grave, notamment si celle-ci est/a été causée par l’alcool.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, en affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.

Tératogénicité – Risque pour la reproduction

Le méthotrexate a des effets tératogènes et provoque des avortements et des anomalies fœtales chez l’Homme. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Pour les indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant utilisation de Jylamvo. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt.

Pour des recommandations en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration du traitement ou lors de la reprise du traitement après une période de repos Il convient d’effectuer un examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l’albumine sérique, une radiographie du thorax et des tests de la fonction rénale. Si la situation clinique l’indique, la tuberculose et les hépatites B et C doivent être écartées.

Pendant le traitement

Les examens ci-dessous doivent être réalisés une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant. Ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilité du patient, ceux-ci seront effectués au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une fréquence de suivi accrue doit également être envisagée lorsque la dose est augmentée. Les patients âgés, en particulier, doivent être examinés fréquemment afin de détecter les premiers signes de toxicité (voir rubrique 4.2).

• Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.
• Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire. La suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir soudainement et avec des doses apparemment sûres. Toute diminution importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes indique que le traitement doit être interrompu immédiatement et qu’un traitement symptomatique approprié doit être administré. Il convient d’encourager les patients à signaler à leur médecin tout signe ou symptôme suggérant une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple, du léflunomide), la numération sanguine et la numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées.

• Tests de la fonction hépatique

  Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être interrompu en cas d’anomalies persistantes ou significatives dans les tests de la fonction hépatique, les autres explorations non invasives de la fibrose hépatique, ou les biopsies hépatiques.

  Des élévations transitoires des transaminases jusqu’à deux à trois fois le niveau normal maximal sont survenues chez 13 à 20 % des patients. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il convient d’envisager une réduction de la posologie ou une interruption du traitement.

  Des modifications histologiques, une fibrose et, plus rarement, une cirrhose hépatique peuvent ne pas être précédées de tests de la fonction hépatique anormaux. Il existe des cas de cirrhoses avec des transaminases normales. C’est pourquoi il faut envisager l’utilisation de méthodes diagnostiques non invasives pour surveiller l’état du foie, en complément des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en fonction des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d’hépatotoxicité comprennent une consommation excessive d’alcool antérieure, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète, l’obésité et une exposition antérieure à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu’un traitement prolongé par méthotrexate.

  D’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être pris durant le traitement par méthotrexate qu’en cas de nécessité absolue. La consommation d’alcool doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques.

  Une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant car, dans certains cas, une cirrhose hépatique s’est développée sans élévation des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.

• La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires. Si les taux de créatinine sérique sont augmentés, la dose doit être réduite. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, le traitement par méthotrexate ne doit pas être administré (voir rubriques 4.2 et 4.3).

  Le traitement avec des doses modérément élevées ou élevées de méthotrexate ne doit pas être instauré si les valeurs du pH urinaire sont inférieures à 7,0. L’alcalinisation des urines doit être testée à l’aide d’un contrôle périodique du pH (valeur supérieure ou égale à 6,8) pendant au moins les 24 premières heures suivant l’initiation de méthotrexate.

• Examen des voies respiratoires - Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme suggérant un trouble pulmonaire et procéder, si nécessaire, à des tests de la fonction pulmonaire. Des symptômes pulmonaires (notamment une toux sèche non productive) ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer des lésions potentiellement dangereuses et nécessitent l’interruption du traitement et une surveillance attentive. Bien que la présentation clinique varie, les patients atteints de maladies induites par le méthotrexate présentent généralement de la fièvre, une toux, des dyspnées ou une hypoxémie. Une radiographie du thorax doit être pratiquée afin d’exclure toute infection. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il convient de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

  En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vascularite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

  Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et un examen immédiat (incluant une radiographie du thorax) doit être réalisé afin d’exclure une infection ou une tumeur. En cas de suspicion d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

  Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu’une pneumopathie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ont déjà été constatées avec toutes les doses (y compris une dose aussi faible que 7,5 mg (3,75 ml)/semaine).

  Des infections opportunistes peuvent survenir au cours d’un traitement par méthotrexate, y compris la pneumopathie à Pneumocystis jiroveci, qui peut également avoir une issue fatale. Si un patient développe des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci doit être envisagée.

  Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont la fonction pulmonaire est altérée.

  Une prudence toute particulière est également requise en présence d’infections chroniques latentes (par exemple, herpès zoster, tuberculose, hépatite B ou C) car ces infections peuvent éventuellement être réactivées.

Insuffisance rénale et patients à risque d’insuffisance rénale

Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d’insuffisance rénale.

Si la fonction rénale est susceptible d'être altérée (par exemple, chez les sujets âgés), un suivi à des intervalles plus courts doit être mis en place. Cela s’applique notamment lorsque des médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui endommagent les reins (par exemple, les AINS) ou qui peuvent éventuellement altérer l’hématopoïèse sont administrés de façon concomitante. Si des facteurs de risque tels que des troubles de la fonction rénale (y compris une légère insuffisance rénale) sont présents, l’administration concomitante d’AINS est déconseillée. Une déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate.

(Voir le suivi de la fonction rénale)

Système immunitaire

En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut altérer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit être évitée.

Lymphomes malins

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être interrompu. Si le lymphome ne régresse pas spontanément, un traitement cytotoxique doit être instauré.

Épanchements pleuraux ou ascites

Les épanchements pleuraux et ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.2).

Troubles entraînant une déshydratation tels que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite Les troubles entraînant une déshydratation, tels que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité en raison de la concentration élevée du principe actif. Dans ce cas, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important de détecter toute élévation de la concentration du principe actif dans les 48 heures suivant le début du traitement, sinon une intoxication irréversible au méthotrexate pourrait se produire.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent indiquer des manifestations toxiques et nécessitent l’arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et un décès par perforation intestinale pourraient survenir. En cas d’hématémèse, de selles noires ou de sang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Supplémentation en acide folique

En cas d’intoxication aiguë au méthotrexate, les patients peuvent nécessiter un traitement à l’acide folinique. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut réduire l’intoxication au méthotrexate, notamment les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l’alopécie et l’élévation des enzymes hépatiques.

Il est recommandé de contrôler les taux de vitamine B12 avant l’instauration d’une supplémentation en acide folique, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, car la prise d’acide folique peut masquer un déficit en vitamine B12.

Produits vitaminiques

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Photosensibilité

Une photosensibilité se manifestant par une réaction d’exanthème solaire exagérée a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate (voir rubrique 4.8). Sauf indication médicale, l’exposition au soleil intense ou aux rayons UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser une protection solaire adéquate pour se protéger du soleil intense.

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réactions de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

Toxicité cutanée

Réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris des nécrolyses épidermiques toxiques (syndrome de Lyell) ou le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées après une ou plusieurs doses de méthotrexate.

Une nécrose épidermique, le plus souvent accompagnée par une leucopénie, une thrombopénie et des lésions des muqueuses, a été rapportée dans le traitement par le méthotrexate (voir rubrique 4.8). Cette réaction cutanée peut présenter une ressemblance clinique avec le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions cutanées sévères et consulter leur médecin immédiatement s'ils les observent. En cas de signes et symptômes de ces réactions, le traitement par le méthotrexate doit être interrompu immédiatement et un traitement approprié doit être initié. Un sauvetage folinique a été décrit dans le traitement de la nécrose épidermique. Le méthotrexate ne doit pas être réintroduit à moins qu’un SJS ou une NET aient été écartés.

Encéphalopathie/Leucoencéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie et/ou de leucoencéphalopathie ont été signalés chez des patients cancéreux traités par méthotrexate, il n’est donc pas possible d’exclure la survenue de ces pathologies chez les patients traités pour des indications non oncologiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Mises en garde concernant les excipients

Ce médicament contient du méthylparahydroxybenzoate de sodium (E219) et du parahydroxybenzoate d’éthyle (E214). Il peut causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le risque d’une interaction entre des AINS et le méthotrexate doit être pris en compte chez les patients traités à faibles doses de méthotrexate, notamment en cas d’insuffisance rénale. Si un traitement en association est requis, la numération de formule sanguine et la fonction rénale doivent être surveillées. La prudence est de mise si des AINS et du méthotrexate sont administrés dans les 24 heures. En effet, dans un tel cas, les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, ce qui peut accroître la toxicité. Des études chez l’animal ont montré que les AINS, y compris l’acide salicylique, réduisaient la sécrétion tubulaire du méthotrexate et augmentaient ses effets toxiques en conséquence. Cependant, lors des études cliniques, lorsque des AINS et de l’acide salicylique étaient administrés de manière adjuvante à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des effets indésirables n’était observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d’un traitement par méthotrexate à faible dose mais uniquement sous étroite surveillance médicale.

Les patients qui prennent des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) au cours d’un traitement par méthotrexate doivent faire l’objet d’un suivi attentif afin de détecter une éventuelle augmentation de l’hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.4). La consommation régulière d’alcool et l’administration d’autres médicaments hépatotoxiques augmentent la probabilité d’effets indésirables hépatotoxiques du méthotrexate. L’administration d’autres médicaments hématotoxiques accroît la probabilité d’effets indésirables hématotoxiques sévères au méthotrexate. L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée.

Les interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les anticonvulsivants (réduction des concentrations sériques de méthotrexate) et 5-fluorouracile (augmentation de la demi-vie du 5-fluorouracile) devront être surveillées.

Les salicylés, la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne (= phénytoïne), les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l’amidopyrine, les sulfamides, les diurétiques thiazidiques, les hypoglycémiants oraux, la doxorubicine et l’acide para-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de sa liaison avec l’albumine sérique et augmentent dès lors sa biodisponibilité et donc sa toxicité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent également diminuer la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, induire une augmentation indirecte de la dose.

Les antibiotiques tels que la pénicilline, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate ainsi qu’une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Des antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non résorbables à large spectre peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale ou en supprimant le métabolisme bactérien.

En cas de traitement (préalable) par des médicaments susceptibles de provoquer des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple, les sulfamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, le chloramphénicol, la pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques importants doit être prise en compte.

L’administration concomitante de médicaments qui peuvent causer un déficit en acide folique (par exemple, les sulfamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Par conséquent, la prudence est recommandée chez les patients qui présentent un déficit en acide folique préexistant.

À l’inverse, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l’acide folique ou ses dérivés peut altérer l’efficacité du méthotrexate.

L’association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut accroître l’effet du méthotrexate car la sulfasalazine entraîne l’inhibition de la synthèse d’acide folique. Cela peut augmenter les risques d’effets indésirables, même si, dans plusieurs études, ceux-ci n’ont été observés que chez certains patients.

La ciclosporine peut potentialiser la toxicité et l’efficacité du méthotrexate. Il existe un risque d'immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération lorsque l’association est utilisée.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et une stomatite, et en cas d’administration intrathécale une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l’oméprazole ou le pantoprazole, peut provoquer des interactions: l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole retarde l’élimination rénale du méthotrexate. Dans un cas, alors que le méthotrexate avait été associé au pantoprazole, l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate avait été inhibée et une myalgie et des frissons étaient survenus.

L’application de procarbazine pendant un traitement à fortes doses de méthotrexate augmente le risque d’altération de la fonction rénale.

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine, ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir), doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car l’efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée par l’interaction potentielle entre le méthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs de l’adénosine.

Le traitement par l’association de méthotrexate et de léflunomide est susceptible d’accroître le risque de pancytopénie.

En particulier, lors d’interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d’infection, une association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

La cholestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interférant avec la circulation entérohépatique.

La possibilité d’un ralentissement de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en cas d’association avec d’autres médicaments cytostatiques.

La radiothérapie pendant l’utilisation de méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Par conséquent, lors d’un traitement concomitant avec du méthotrexate, les concentrations de théophylline sérique doivent être surveillées.

L’administration combinée de mercaptopurine et de méthotrexate peut accroître la biodisponibilité de la mercaptopurine, peut-être en raison de l’inhibition du métabolisme de la mercaptopurine.

Compte tenu de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d’analyses (procédures immunologiques visant à évaluer la réaction immunitaire). Lors d’un traitement par méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en fonction des besoins (par exemple suite à un intervalle sans méthode contraceptive). Les patientes de sexe féminin en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception chez les patients de sexe masculin

On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans les études chez l’animal, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg [15 ml]/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausse couche après exposition du père.

Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leur partenaire féminine d’utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse en cours de traitement par le méthotrexate et jusqu’à six mois après l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d’effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez l’Homme; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène chez l’être humain et engendre un risque accru d’avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg [15 ml]//semaine), à comparer à une fréquence de 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.
• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg [15 ml]//semaine), à comparer à une fréquence d’environ 4% des naissances vivantes chez des patientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.

Les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou d’avortement spontané après exposition au méthotrexate à des doses supérieures à 30 mg [15 ml]//semaine pendant la grossesse, mais on doit s’attendre à des taux plus élevés d’avortement spontané et de malformations congénitales

Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Le bénéfice du traitement doit être évalué dans chaque cas individuel au regard du risque éventuel pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra de l'informer du risque possible pour le fœtus.

Allaitement

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut s’avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l’allaitement (voir rubrique 4.3). Si son administration pendant l’allaitement est indispensable, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l’être humain, il a été décrit que le méthotrexate induit de l’oligospermie, des troubles du cycle menstruel et de l’aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l’arrêt du traitement. Pour les indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le méthotrexate a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines étant donné que des symptômes nerveux centraux tels qu’une fatigue, des étourdissements ou une somnolence peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

En général, l’incidence et la sévérité des effets indésirables sont considérées comme étant dose-dépendants.

Dans les indications oncologiques, la myélosuppression et la mucite constituent les principaux effets toxiques dose-limitants du méthotrexate. La sévérité de ces réactions dépend de la dose, du mode et de la durée de traitement par le méthotrexate. La mucite apparaît généralement 3 à 7 jours après l’administration du méthotrexate, la leucopénie et la thrombocytopénie suivent quelques jours plus tard. Chez les patients présentant des mécanismes d’élimination altérés, la myélosuppression et la mucite sont généralement réversibles au bout de 14 à 28 jours.

Les effets indésirables les plus graves du méthotrexate incluent une dépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, une toxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thrombo-emboliques, un choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables liés au méthotrexate les plus fréquemment observés (très fréquents) incluent les troubles gastro-intestinaux (par exemple, stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d’appétit) et des anomalies des tests fonctionnels hépatiques (par exemple, élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables survenant fréquemment (fréquents) sont les suivants: leucopénie, anémie, thrombopénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumopathie interstitielle souvent associée à une hyperéosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.

La survenue et la sévérité de ces effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration du méthotrexate. Des effets indésirables peuvent cependant apparaître, même avec de faibles doses, il est donc impératif que le médecin traitant surveille étroitement les patients (voir rubrique 4.4).

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont détectés tôt. Si de tels effets indésirables surviennent, il convient de réduire la dose ou d’interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées (voir rubrique 4.9). Le traitement par méthotrexate doit uniquement être repris avec beaucoup de prudence, après avoir soigneusement évalué la nécessité du traitement et en faisant preuve d’une vigilance accrue afin de détecter une éventuelle récidive de la toxicité.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences dans le tableau sont définies selon la convention MedDRA:

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥ 1/100 to <1/10)

Peu fréquent (≥1/1,000 to < 1/100)

Rare (≥1/10,000 to <1/1,000)

Très rare (<1/10,000)

Fréquence inconnue (fréquence impossible à estimer sur la base des données disponibles)

Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

¹ peut être réversible - voir rubrique 4.4

² lymphome/syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d’autres syndromes lymphoprolifératifs ont été rapportés et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par le méthotrexate. ³ effet indésirable rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques ou apparentées ⁴ voir remarques sur la biopsie du foie à la rubrique 4.4

Population pédiatrique

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l’enfant et l’adolescent soient les mêmes que chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes de surdosage

Les symptômes résultant d’un surdosage par voie orale affectent essentiellement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal.

Les symptômes sont notamment leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales.

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prise quotidienne erronée (au lieu d’une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral. Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient les réactions hématologiques et gastro-intestinales.

Des décès par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés

Prise en charge thérapeutique du surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose toxique de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d’une heure et l’administration doit se poursuivre jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10^-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour accélérer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée lors d’hémodialyse aiguë intermittente à l’aide d’un dialyseur à haut débit.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC : L04AX03

Mécanisme d'action

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui, en tant qu’antimétabolite, appartient à la classe des principes actifs cytotoxiques. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN.

Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite rhumatoïde est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par le méthotrexate de la concentration extracellulaire d’adénosine au niveau des sites inflammatoires contribue à ces effets.

Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithélium cutané et les muqueuses sont généralement plus sensibles à l’effet du méthotrexate. Comme la prolifération cellulaire est généralement plus importante dans les tumeurs malignes que dans les tissus normaux, l'effet du méthotrexate est maintenu sur la tumeur maligne sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.

Dans le cas du psoriasis, la prolifération cellulaire de l'épithélium est nettement supérieure par rapport à la peau normale. Cette différence de taux de prolifération cellulaire constitue le point de départ de l’utilisation du méthotrexate dans les cas de psoriasis grave, généralisé, résistant aux traitements et dans les cas de rhumatisme psoriasique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au départ du tractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré à faibles doses (7,5 mg/m² à 80 mg/m² de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d’environ 70 %, mais des variations inter- et intra-individuelles considérables sont possibles (25 à 100 %). Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures.

Des données provenant d’un essai randomisé chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (âgés de 2,8 à 15,1 ans) indiquaient une plus grande biodisponibilité orale du méthotrexate à jeun. Chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, l'aire sous la courbe (ASC) de concentration plasmatique en fonction du temps normalisée à la dose de méthotrexate augmentait avec l’âge des enfants et était inférieure à celle déterminée chez les adultes. L’ASC normalisée à la dose du métabolite 7-hydroxyméthotrexate n’était pas liée à l’âge.

Distribution

Environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Après la distribution, il s’accumule principalement dans le foie, les reins et la rate, sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus pendant des semaines ou des mois.

La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut se trouver prolongée jusqu’à 4 fois sa durée normale chez les patients qui présentent un espace supplémentaire (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ 10 % de la quantité de méthotrexate administrée est métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L’excrétion se produit principalement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active au niveau des tubules proximaux des reins.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par la bile. Une circulation entérohépatique importante est constatée.

L’élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale est fortement retardée. Il n’a pas encore été établi que la présence d’une insuffisance hépatique puisse modifier l’élimination du méthotrexate.

Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et le chien ont révélé des effets toxiques sous la forme de lésions gastro-intestinales, d’une myélodépression et d’une hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont pas mis en évidence un éventuel potentiel cancérogène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’Homme.

Toxicité sur la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés pour quatre espèces (rat, souris, lapin, chat). Chez le singe rhésus, aucune malformation comparable à celles observées chez l’Homme n’est survenue.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Macrogol 400

Glycérol

Arôme orange

Sucralose

Parahydroxybenzoate d’éthyle (E214)

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Acide citrique monohydraté

Citrate trisodique

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

18 mois

Après la première ouverture

3 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température inférieure à 25 ºC.

À conserver dans le flacon hermétiquement fermé (voir rubrique 6.6).

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 75 ml en verre de couleur ambre de type III, muni d’un bouchon inviolable et avec sécurité enfant (en polypropylène avec revêtement de polyéthylène expansé), contenant 60 ml de solution buvable.

Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur en PEBD pour le flacon, une seringue pour administration orale en polypropylène blanc de 10 ml (avec des graduations principales pour chaque ml et des subdivisions par sections de 0,25 ml).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions de manipulation

Toute personne manipulant du méthotrexate doit se laver les mains avant et après l’administration d’une dose. Pour réduire le risque d’exposition, les parents et les personnes soignantes doivent porter des gants à usage unique pour manipuler le méthotrexate.

Tout contact avec la peau ou une muqueuse doit être évité. Si le méthotrexate entre en contact avec la peau ou une muqueuse, la zone concernée doit être lavée immédiatement et abondamment à l’eau et au savon.

Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.

Les femmes enceintes, qui prévoient de l’être ou qui allaitent ne doivent pas manipuler le méthotrexate.

Il convient de recommander aux parents, aux personnes soignantes et aux patients de conserver le méthotrexate hors de la portée des enfants, de préférence dans un placard fermé à clé.

Une ingestion accidentelle peut être mortelle chez les enfants.

Conserver le flacon hermétiquement fermé pour protéger l’intégrité du produit et minimiser le risque de renversement accidentel.

Les précautions d’usage doivent être appliquées lors de la manipulation de cytostatiques.

Mode d’emploi de la seringue fournie dans la boîte

1. 1. Mettre des gants à usage unique avant de manipuler le méthotrexate.
2. 2. Agiter le flacon.
3. 3. Retirer le bouchon de sécurité du flacon et pousser l’adaptateur fermement dans le haut du flacon.
4. 4. Pousser l’extrémité de la seringue de dosage à travers le trou de l’adaptateur.
5. 5. Retourner le flacon.
6. 6. Tirer le piston de la seringue LENTEMENT vers le bas, de façon à ce que le médicament soit aspiré du flacon dans la seringue jusqu'à ce que la partie LA PLUS LARGE du piston de la seringue blanche soit alignée avec la marque noire correspondant à la dose requise. NE PAS mesurer à l’embout étroit de la seringue. Si des bulles d'air sont présentes dans la seringue, recommencer jusqu'à ce que les bulles soient éliminées.
7. 7. Remettre le flacon à l’endroit et retirer avec précaution la seringue de l’adaptateur, en tenant la seringue par le corps et non par le piston.
8. 8. Vérifier que la dose dans la seringue est correcte.
9. 9. S’assurer que le patient est assis ou debout avant d’administrer le médicament.
10. 10. Placer doucement l’embout de la seringue dans la bouche du patient et le diriger vers la face interne de la joue.
11. 11. Pousser lentement et doucement le piston pour expulser le médicament vers l’intérieur de la joue. NE PAS pousser trop fort sur le piston et ne pas expulser le médicament dans le fond de la bouche ou de la gorge car cela peut provoquer un étouffement. Le piston doit être tiré doucement vers l’arrière jusqu’à ce qu’il retrouve sa position initiale et qu’un déclic se fasse entendre.
12. 12. Retirer la seringue de la bouche du patient.
13. 13. Demander au patient d’avaler la dose de médicament, puis de boire un peu d’eau, afin de s’assurer qu’il ne reste pas de médicament dans la bouche.
14. 14. Replacer le bouchon sur le flacon en laissant l’adaptateur en place. S’assurer que le flacon est hermétiquement fermé.
15. 15.

    Laver la seringue immédiatement après utilisation à l’eau chaude savonneuse et bien la rincer.

    La seringue doit être maintenue sous l'eau et le piston doit être poussé et tiré plusieurs fois jusqu'à ce que toute trace du médicament ait été éliminée de l'intérieur de la seringue, y compris au niveau de l’embout. Le piston et le corps doivent ensuite être séparés et soigneusement lavés à l'eau chaude savonneuse. Ils doivent ensuite être rincés abondamment à l'eau FROIDE, puis secoués pour éliminer l’excès d’eau et finalement essuyés à l’aide d’une serviette en papier propre. Le piston et le corps doivent être stockés dans un récipient propre et sec avec le médicament et réassemblés avant la prochaine utilisation. Toutes les parties de la seringue doivent être complètement sèches avant d’être utilisées pour la prochaine dose.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les produits cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Oresund Pharma ApS

Orient Plads 1

2150 Nordhavn

Danemark

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1172/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 29 mars 2017

Date du dernier renouvellement : 22 novembre 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments (http://www.ema.europa.eu)