LANSOPRAZOLE MYLAN 15 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LANSOPRAZOLE MYLAN 15 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 15 mg de lansoprazole

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient environ 100 mg desaccharose et du jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LANSOPRAZOLE MYLAN 15 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chezl’adulte.

· Traitement de l'ulcère duodénal et de l'ulcère gastrique.

· Traitement de l'œsophagite par reflux.

· Prévention de l'œsophagite par reflux.

· Eradication de Helicobacter pylori (H. pylori) par administration­concomitante d'une antibiothérapie appropriée pour le traitement des ulcèresassociés à H. pylori.

· Traitement de l'ulcère duodénal et de l'ulcère gastrique bénin,induits par les AINS chez des patients nécessitant un traitement continupar AINS.

· Prévention de l'ulcère duodénal et de l'ulcère gastrique induits parles AINS chez des patients à risque (voir rubrique 4.2) nécessitant untraitement continu par AINS.

· Reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· Syndrome de Zollinger-Ellison.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l'ulcère duodénal

La posologie recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant2 semaines. Chez les patients dont la cicatrisation n'est pas complète aprèscette période, le traitement sera poursuivi, à la même posologie, pendant2 semaines supplémentaires.

Traitement de l'ulcère gastrique

La posologie recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant4 semaines. L'ulcère cicatrise habituellement en 4 semaines, mais chez lespatients dont la cicatrisation n'est pas complète après cette période, letraitement peut être poursuivi, à la même posologie, pendant 4 semainessup­plémentaires.

Œsophagite par reflux

La posologie recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant4 semaines. Chez des patients dont la guérison n'est pas complète aprèscette période, le traitement peut être poursuivi, à la même posologie,pendant 4 semaines supplémentaires.

Prévention de l'œsophagite par reflux

15 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée jusqu'à 30 mgpar jour si nécessaire.

Eradication de Helicobacter pylori

Le choix du traitement associé approprié doit se faire selon lesrecommandations locales officielles concernant la résistance bactérienne, ladurée de traitement, (habituellement de 7 jours, mais parfois jusqu’à14 jours), et l’utilisation appropriée d’agents antibactériens.

La posologie recommandée est de 30 mg de lansoprazole deux fois par jourpendant 7 jours en association avec l’une des combinaisons suivantes :

· 250–500 mg de clarithromycine deux fois par jour + 1 g d’amoxicillinedeux fois par jour

· 250 mg de clarithromycine deux fois par jour + 400–500 mg demétronidazole deux fois par jour

Les taux d’éradication de H. pylori jusqu’à 90 %, sont obtenus lorsquela clarithromycine est associée au lansoprazole et à l’amoxicilline ou aumétronidazole.

Six mois après la réussite du traitement d’éradication, le risque deré-infection est faible et la rechute est par conséquent improbable.

L’utilisation d’une posologie comprenant 30 mg de lansoprazole deux foispar jour, 1 g d’amoxicilline deux fois par jour et 400–500 mg demétronidazole deux fois par jour a également été étudiée. En utilisantcette association, on a observé des taux d’éradication plus faibles que pourdes posologies impliquant la clarithromycine. Elles peuvent être adaptées pourles patients ne pouvant pas prendre de clarithromycine dans le cadre dutraitement d’éradication, lorsque les taux locaux de résistance aumétronidazole sont faibles.

Traitement de l'ulcère duodénal et de l'ulcère gastrique bénin, induitspar les AINS chez des patients nécessitant un traitement continu par AINS

30 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Chez des patients dont lacicatrisation n'est pas complète, le traitement peut être poursuivi pendant4 semaines supplémentaires. Chez les patients à risque ou atteints d'ulcèresdifficiles à cicatriser, une durée de traitement plus longue et/ou une plusforte dose peut être utilisée.

Prévention de l'ulcère duodénal et de l'ulcère gastrique induits par lesAINS chez des patients à risque (âgés de plus de 65 ans ou avec unantécédent d'ulcère gastrique ou duodénal) nécessitant un traitementprolongé par AINS

15 mg une fois par jour. En cas d'échec du traitement, la posologie de30 mg une fois par jour doit être utilisée.

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

La posologie recommandée est de 15 mg ou de 30 mg par jour. Le soulagementdes symptômes est obtenu rapidement. Un ajustement individuel de la posologiedoit être envisagé. Si les symptômes ne sont pas soulagés dans les4 semaines avec une posologie quotidienne de 30 mg, des examenscomplé­mentaires sont recommandés.

Syndrome de Zollinger-Ellison

La posologie initiale recommandée est de 60 mg une fois par jour. Laposologie doit être ajustée individuellement et le traitement doit êtrepoursuivi aussi longtemps que nécessaire. Des posologies journalières jusqu'à180 mg ont été utilisées. Si la posologie journalière requise dépasse120 mg, elle devra être divisée et administrée en deux prises.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de maladies hépatiques sévères ou modérées doiventêtre maintenus sous surveillance régulière et une réduction de 50 % de ladose journalière est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

En raison de la clairance réduite du lansoprazole chez les sujets âgés, unajustement individuel de la dose peut être nécessaire. Une dose journalièrede 30 mg ne doit pas être dépassée chez les sujets âgés, sauf s'il existedes indications cliniques pertinentes.

Population pédiatrique

En l'absence de données cliniques suffisantes, l'utilisation de LANSOPRAZOLEMYLAN n'est pas recommandée chez l'enfant (voir également rubrique 5.2) et lapertinence pour l’homme des résultats des études sur les animaux juvénilesest inconnue (voir rubrique 5.3).

Le traitement chez les nourrissons de moins de 1 an doit être évité, lesdonnées cliniques disponibles n'ayant pas démontré d'effet bénéfique dulansoprazole dans le traitement du reflux gastro-œsophagien.

Pour un effet optimal, LANSOPRAZOLE MYLAN doit être pris une fois par jourle matin, sauf dans le cas d’une éradication de H. pylori pour lequel letraitement doit être pris deux fois par jour, une fois le matin et une fois lesoir. LANSOPRAZOLE MYLAN doit être pris au moins 30 minutes avant les repas(voir rubrique 5.2). Les gélules doivent être avalées entières avec unliquide.

Pour les patients ayant des difficultés de déglutition, les études et lapratique clinique suggèrent que les gélules peuvent être ouvertes et lesmicrogranules mélangés à une petite quantité d'eau, de jus de pomme ou detomate, ou saupoudrés dans une petite quantité de nourriture non solide(exemple : yaourt, compote de pomme) pour faciliter l'administration. Lesgélules peuvent également être ouvertes et les microgranules mélangés à40 mL de jus de pomme pour l'administration par sonde nasogastrique (voirrubrique 5.2). Après préparation de la suspension ou du mélange, lemédicament doit être immédiatement administré.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Tumeur gastrique maligne

Comme avec tous les autres traitements anti-ulcéreux, la possibilité detumeur gastrique maligne doit être écartée lors du traitement de l'ulcèregastrique avec le lansoprazole car ce dernier peut masquer les symptômes etretarder le diagnostic.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’association de lansoprazole avec les inhibiteurs de protéases du VIHavec absorption pH-dépendante tels que l’atazanavir et le nelfinavir n’estpas recommandée en raison de la diminution très importante de leurbiodisponi­bilité (voir rubrique 4.5).

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rarement rapportés chezdes patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quele lansoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. L'hypomagnésémie peut entraîner unehypocalcémie et / ou une hypokaliémie (voir rubrique 4.8). Chez la plupart despatients, l’hypomagnésémie (et l’hypomagnésémie associée à unehypocalcémie et / ou une hypokaliémie) s’est améliorée aprèssupplémen­tation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Le lansoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’hypo- oud’achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant deréserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution del’absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si dessymptômes cliniques sont observés.

Insuffisance hépatique

Le lansoprazole doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique sévère ou modérée (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le lansoprazole, comme les autres traitements par IPP peut être associé àune augmentation du risque d’infection due à Clostridium difficile.

Une diminution de l'acidité gastrique due au lansoprazole peut augmenter lestaux de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Letraitement par lansoprazole peut conduire à une légère augmentation du risqued'infections gastro-intestinales notamment dues à Salmonella etCampylobacter.

Eradication d’Helicobacter pylori

Chez les patients souffrant d'ulcères gastro-duodénaux, la possibilitéd'in­fection par H. pylori comme facteur étiologique doit être envisagée.

Si le lansoprazole est utilisé en association avec des antibiotiques pour letraitement d’éradication de H. pylori, alors les conditions d’utilisationde ces antibiotiques doivent également être suivies.

Traitement à long terme

En raison de données de sécurité d'emploi limitées chez les patients soustraitement d'entretien pendant plus d'un an, un suivi régulier du traitement etune évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque doivent êtrerégulièrement réalisés chez ces patients.

Colite

De très rares cas de colite ont été rapportés chez des patients souslansoprazole. Par conséquent, dans le cas de diarrhée sévère et/oupersistante, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Administration concomitante d’AINS

Le traitement de la prévention d'ulcération peptique des patientsnécessitant un traitement continu par AINS doit être limité aux patients àhaut risque (exemple: antécédents d'hémorragie gastro-intestinale,per­foration ou ulcère, âge avancé, association médicamenteuse connue pouraugmenter la probabilité d'apparition d'événements indésirables des voiesdigestives hautes [exemple: corticoïdes ou anticoagulants], présence d'unfacteur grave de co-morbidité ou utilisation prolongée d'AINS aux dosesmaximales recommandées).

Risque de fracture osseuse

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les sujets âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter le lansoprazole. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuro-endocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par lansoprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Excipients

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquerdes réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante

Le lansoprazole peut interférer avec l'absorption de médicaments pourlesquels la biodisponibilité dépend du pH gastrique.

+ Inhibiteurs de protéases du VIH

Association déconseillée avec les inhibiteurs de protéases du VIH pourlesquels l’absorption dépend du pH gastrique tels que atazanavir etnelfinavir en raison de la diminution très importante des concentration­splasmatiques de l’inhibiteur de protéase (voir rubrique 4.4).

Une étude a montré que l'administration concomitante de lansoprazole(60 mg une fois par jour) et d'atazanavir 400 mg à des volontaires sainsréduit considérablement l'exposition à l'atazanavir (baisse d'environ 90 %des ASC (aire sous la courbe) et Cmax (concentration maximale).

+ Kétoconazole, itraconazole et posaconazole

L'absorption de kétoconazole, d'itraconazole et de posaconazole au niveau dutractus gastro-intestinal est augmentée en présence d'acide gastrique.L'ad­ministration de lansoprazole peut induire des concentrations inférieures auseuil thérapeutique de kétoconazole, d'itraconazole et de posaconazole etl'association doit être évitée.

+ Digoxine

L'association de lansoprazole et de digoxine peut entraîner une augmentationde concentration plasmatique de digoxine. Les concentrations plasmatiques dedigoxine doivent par conséquent être surveillées et la dose de digoxineajustée si nécessaire au début et à la fin du traitement parlansoprazole.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450

Le lansoprazole peut augmenter les concentrations plasmatiques desmédicaments métabolisés par le CYP3A4. La prudence est recommandée lors del'association du lansoprazole avec des médicaments métabolisés par cetteenzyme et présentant une faible marge thérapeutique.

+ Théophylline

Le lansoprazole réduit la concentration plasmatique de la théophylline, cequi peut diminuer l'effet clinique attendu. La surveillance du patient doitêtre prise en compte lors de l'association de ces deux médicaments.

+ Tacrolimus

L'administration concomitante de lansoprazole augmente les concentration­splasmatiques de tacrolimus (un substrat du CYP3A et de la P-gp). La prise delansoprazole augmente le taux moyen de tacrolimus jusqu'à 81 %. Lasurveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus est recommandée audébut ou à la fin du traitement par lansoprazole. Dosage des concentration­ssanguines du tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

Médicaments transportés par la glycoprotéine P

Une inhibition de la glycoprotéine- P (P-gp) par le lansoprazole a étéobservée in vitro. La pertinence clinique en est inconnue.

Médicaments inhibant le CYP2C19

+ Fluvoxamine

Une diminution de la dose peut être envisagée lors de l'association dulansoprazole avec la fluvoxamine, inhibiteur du CYP2C19. Les concentration­splasmatiques du lansoprazole sont augmentées jusqu'à 4 fois la normale.

Médicaments induisant le CYP2C19 et le CYP3A4

Des inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent sensiblementréduire les concentrations plasmatiques du lansoprazole.

Risque d’inefficacité du traitement antisécrétoire par diminution de sonmétabolisme par le millepertuis : à prendre en compte.

Autres

+ Sucralfate/Anti-acides

Le sucralfate et les anti-acides peuvent diminuer la biodisponibilité dulansoprazole. Par conséquent, le lansoprazole doit être pris au moins 1 heureaprès la prise de ces médicaments.

Aucune interaction significative sur le plan clinique entre le lansoprazoleet les anti-inflammatoires non stéroïdiens n'a été démontrée, bienqu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée.

Associations déconseillées

+ Méthotrexate

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution deson élimination.

Association déconseillée avec le méthotrexate aux doses > 20 mg /semaine. Association à prendre en compte pour des doses inférieures.

Associations à prendre en compte

+ Cyanocobalamine

Risque de carence en cyanocobalamine après traitement prolongé (quelquesannées), la réduction de l’acidité gastrique par ces médicaments pouvantdiminuer l’absorption digestive de la vitamine B12.

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases

Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosinekinases, en raison de son absorption pH-dépendante.

+ Mycophénolate mofétil

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ untiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par diminution de sonabsorption.

+ Warfarine

L'administration concomitante de lansoprazole 60 mg et de warfarine n’apas modifié la pharmacocinétique de la warfarine ou l’INR. Cependant il y aeu des cas d’augmentation de l’INR et du temps de prothrombine en casd’association des IPP et de la warfarine. Des augmentations de l’INR et dutemps de prothrombine peuvent entraîner des saignements anormaux etéventuellement un décès. Une surveillance de l’INR et du temps deprothrombine est recommandée chez les patients traités par le lansoprazole etla warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l’utilisation du lansoprazole chez lafemme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, ledéveloppement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développementpost-natal.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l'utilisation dulansoprazole pendant la grossesse.

On ne sait pas si le lansoprazole est excrété dans le lait maternel. Lesétudes effectuées chez l'animal ont mis en évidence l’excrétion delansoprazole dans le lait.

Une décision doit être prise soit de continuer/inte­rrompre l'allaitementsoit de continuer/inte­rrompre le traitement avec lansoprazole en prenant encompte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant l’effet delansoprazole sur la fertilité. Des études de reproduction chez des rats etlapins femelles enceintes n’ont pas révélé d’effet du lansoprazole sur lafertilité, ni d’effet malformatif ou fœtotoxique ni d’effet chez lesbébés allaités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables, tels qu'étourdissements, vertiges, troublesvisuels et somnolence peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Dans ces conditions,la capacité à réagir peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Liste tabulée des effets indésirables.

Les fréquences sont définies comme fréquente (> 1/100, < 1/10) ; peufréquente (> 1/1.000, < 1/100) ; rare (> 1/10.000, < 1/1.000) ;très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation, iln’est pas possible d’appliquer une fréquence quelconque d’effetsindési­rables, ils sont donc mentionnés avec une fréquence «indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

* Événements post-commercialisation

ϯ Une hypocalcémie et / ou une hypokaliémie peuvent être liées à lasurvenue d'une hypomagnésémie (voir rubrique 4.4)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage par lansoprazole chez l'homme ne sont pas connus(bien que la toxicité aiguë soit vraisemblablement faible), et, parconséquent, aucune conduite à tenir concernant le traitement ne peut êtreprécisée. Cependant, des doses quotidiennes allant jusqu'à 180 mg delansoprazole per os et jusqu'à 90 mg de lansoprazole par voie intraveineuseont été administrées au cours des essais cliniques sans entraîner d'effetsindési­rables significatifs.

Veuillez-vous référer à la rubrique 4.8 à la rubrique 4.8 concernantles symptômes éventuels d'un surdosage de lansoprazole.

Dans le cas d'un surdosage suspecté, le patient doit être surveillé. Lelansoprazole n'est pas significativement éliminé par hémodialyse. Sinécessaire, un lavage gastrique, l'utilisation de charbon ainsi qu'untraitement symptomatique sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC03

Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons gastrique. Il permetd'inhiber le dernier stade de formation de l'acide gastrique en inhibantl'activité de la pompe à protons H+/K+ ATPase au niveau des cellulespariétales de l'estomac. L'inhibition est réversible et dose-dépendante. Seseffets s'exercent à la fois sur les sécrétions d'acide gastrique basale etstimulée. Le lansoprazole se concentre dans les cellules pariétales et devientactif dans leur environnement acide et réagit avec le groupe sulfohydrique dela pompe à protons H+/K+ ATPase entraînant une inhibition de l'activité del'enzyme.

Le lansoprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons descellules pariétales. Une dose orale unique de lansoprazole inhibe d'environ80 % la sécrétion d'acide gastrique stimulée par la pentagastrine.

Après administration quotidienne répétée pendant une période de septjours, environ 90 % de la sécrétion gastrique est inhibée. Il a un effetsemblable sur la sécrétion d'acide gastrique basale. Une administration oraleunique de 30 mg réduit la sécrétion basale d'environ 70 % ; les symptômesdes patients sont donc améliorés dès la première dose. Après 8 joursd'admi­nistration répétée, la réduction est d'environ 85 %. Un soulagementrapide des symptômes est obtenu avec une gélule (30 mg) par jour, et laplupart des patients présentant un ulcère duodénal guérissent en2 semaines, les patients présentant un ulcère gastrique ou une œsophagitepar reflux en 4 semaines. En réduisant l'acidité gastrique, le lansoprazolecrée un environnement dans lequel les antibiotiques appropriés peuvent êtreefficaces contre H. pylori.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lansoprazole est un racémique de deux énantiomères actifs qui sontbiotransformés en la forme active dans l'environnement acide des cellulespariétales. Etant donné que le lansoprazole est rapidement inactivé parl'acidité gastrique, il est administré per os sous forme gastrorésistan­tepour une absorption systémique.

La biodisponibilité du lansoprazole en dose unique est élevée (80–90 %).Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5 à 2,0 heures.La prise alimentaire ralentit le taux d'absorption du lansoprazole et réduit sabiodisponibilité d'environ 50 %. La liaison aux protéines plasmatiques est de97 %.

Des études ont montré que les microgranules provenant de l'ouverture d'unegélule donnent une aire sous la courbe (ASC) équivalente à la gélule intactesi les microgranules sont mélangés dans une petite quantité de jus d'orange,de jus de pomme, ou de jus de tomate ou mélangés à une cuillère à soupe decompote de pomme ou de poire, ou saupoudrés sur une cuillère à soupe deyaourt, de crème dessert ou de fromage frais. Une ASC équivalente a égalementété retrouvée pour les microgranules mélangés à du jus de pommeadministrés par sonde nasogastrique.

Le lansoprazole est principalement métabolisé par le foie et lesmétabolites sont excrétés par les voies rénale et biliaire. Le métabolismedu lansoprazole est principalement catalysé par l'enzyme CYP2C19. L'enzymeCYP3A4 contribue également à son métabolisme. La demi-vie d'élimination­plasmatique du lansoprazole est comprise entre 1,0 et 2,0 heures selon lesdoses unique ou multiples administrées à des sujets sains. Il n'existe pas depreuve d'accumulation après des doses multiples chez des sujets sains.

Les dérivés sulfone, sulfite et 5-hydroxyle du lansoprazole ont étéidentifiés dans le plasma. Ces métabolites ont une activité antisécrétoire­faible ou inexistante.

Une étude avec du lansoprazole marqué au 14C indique qu'environ un tiers dela quantité administrée a été excrétée dans l'urine et deux tiers dansles fèces.

Sujets âgés

La clairance du lansoprazole est réduite chez les sujets âgés avec unedemi-vie d'élimination augmentée approximativement de 50 % à 100 %. Lesconcentrations plasmatiques maximales ne sont pas augmentées chez lespersonnes âgées.

Population pédiatrique

L'évaluation de la pharmacocinétique chez les enfants âgés de 1 à17 ans a montré une exposition similaire à celle des adultes avec des dosesde 15 mg pour ceux pesant moins de 30 kg et 30 mg pour ceux au-dessus.L'étude d'une dose de 17 mg/m2 de surface corporelle ou de 1 mg/kg de poidscorporel a montré une exposition comparable du lansoprazole chez les enfantsâgés de 2–3 mois à un an comparé aux adultes.

Une plus forte exposition au lansoprazole comparé aux adultes a étésignalée chez des enfants de moins de 2–3 mois avec des doses de 1,0 mg/kget 0,5 mg/kg de poids corporel données en dose unique.

Insuffisance hépatique

L'exposition au lansoprazole est doublée chez des patients souffrant d'uneinsuffisance hépatique légère et encore plus forte chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Le CYP2C19 est sujet à un polymorphisme génétique, et 2 à 6 % de lapopulation, appelée métaboliseurs lents (ML), sont homozygotes pour lamutation allélique du CYP2C19 et présente donc un déficit en enzyme CYP2C19foncti­onnelle. L'exposition au lansoprazole est multipliée plusieurs fois chezles ML par rapport aux métaboliseurs rapides (MR).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, toxicitésur les fonctions de reproduction ou génotoxicité, n'ont pas révélé derisque particulier pour l'homme.

Dans deux études de carcinogénicité conduites chez le rat, le lansoprazolea engendré des hyperplasies cellulaires gastriques entérochromaffines (ECL)liées à la dose et des carcinoïdes cellulaires ECL associés à unehypergastrinémie en rapport avec l'inhibition de la sécrétion acide.

Une métaplasie intestinale a également été observée, ainsi qu'unehyperplasie des cellules de Leydig et des tumeurs bénignes des cellules deLeydig. Après 18 mois de traitement, une atrophie rétinienne a étéobservée. Ceci n'a pas été constaté chez le singe, le chien et lasouris.

Chez la souris, au cours des études de carcinogénicité, sont apparus deshyperplasies cellulaires gastriques entérochromaffines (ECL) liées à la dose,des tumeurs hépatiques et des adénomes du rete testis.

La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue.

Des études sur des rats juvéniles (étude de 8 semaines, étudetoxicoci­nétique de titration de la dose de 6 semaines, étude de sensibilitédu développement) couvrant la population pédiatrique de moins de 12 ans ontmontré une incidence accrue d'épaississement de valve cardiaque. Lesrésultats étaient réversibles, ou tendaient vers la réversibilité, aprèsune période de récupération de 4 semaines sans médicament. Les ratsjuvéniles âgés de moins de 21 jours (âge équivalent à environ 2 ans chezl'homme) étaient plus sensibles au développement d'un épaississement de valvecardiaque. La marge de sécurité par rapport à l'exposition au Lansoprazoleat­tendue chez l’homme est de l'ordre de 3 à 6 fois l'exposition dans lesétudes sur les animaux juvéniles basée sur l'ASC au niveau d'expositionmaximal sans effet observable (NOEL) (étude de 8 semaines, étude de titrationde la dose toxicocinétique de 6 semaines) ou niveau d'exposition minimal pourun effet observable (LOEL) (étude de sensibilité du développement).

La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques de moins de12 ans est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (contenant notamment du saccharose et de l'amidon demaïs), laurilsulfate de sodium, méglumine, mannitol, hypromellose, copolymèreacide méthacrylique-acrylate d'éthyle, macrogol 6000, polysorbate 80, dioxydede titane (E171), talc.

Enveloppe de la gélule :

· gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), jaune orangé S(E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 3 ans.

Flacons : 4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 15, 28, 30 ou 60 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

7, 14, 28, 30, 56, 84, 98, 110 ou 200 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP) contenant un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 026 0 4 : 7 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 027 7 2 : 14 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 398 5 3 : 15 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 399 1 4 : 28 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 401 6 3 : 30 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 381 411 1 5 : 60 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 302 464 6 7 : 30 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP)contenant un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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