LEFLUNOMIDE EG 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEFLUNOMIDE EG 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Léflunomide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 18,5 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

LEFLUNOMIDE EG est sous forme de comprimé pelliculé rond, biconvexe, decouleur blanc à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte dans le traitement de :

· la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond(DMARD) ;

· du rhumatisme psoriasique actif.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fondhépatotoxique ou hématotoxique (par exemple le méthotrexate) peut entraînerun risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise enroute d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cetaspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement defond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenterles risques d’effets indésirables graves, même longtemps après lasubstitution du léflunomide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être instauré et suivi que par des médecinsspéci­alistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthriter­humatoïde et du rhumatisme psoriasique.

L’alanine aminotransférase (ALAT) ou la sérum glutamopyruva­tetransférase (SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant unenumération et une formule leucocytaire ainsi qu’une numération plaquettaire,do­ivent être contrôlées en même temps et avec la même régularité :

· avant le début du traitement par le léflunomide ;

· toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement ;

· et ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

· Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide estgénéralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jourpendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque desurvenue d’événements indésirables (voir rubrique 5.1). La dose d'entretienre­commandée est de 10 à 20 mg de léflunomide une fois par jour suivant lagravité (activité) de la maladie.

· Dans le rhumatisme psoriasique : le traitement par le léflunomide estdébuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jour pendant 3 jours.La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour(voir rubrique 5.1).

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines etpeut s’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de65 ans.

Population pédiatrique

LEFLUNOMIDE EG n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans,son efficacité et sa tolérance dans l’arthropathie idiopathique juvénilen’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Les comprimés de LEFLUNOMIDE EG doivent être avalés entiers avec unequantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pasaffectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson,syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) à la substance active, au principalmétabolite actif le tériflunomide ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1 ;

· patients présentant une insuffisance hépatique ;

· patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple patientsatteints du SIDA ;

· patients présentant une dysfonction médullaire importante ou uneanémie, une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonded'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou le rhumatismepso­riasique ;

· patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4) ;

· patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, enraison de l’expérience clinique insuffisante dans ce groupe depatients ;

· patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas desyndrome néphrotique ;

· femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthodecontra­ceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussilongtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sontsupérieurs à 0,02 mg/l. (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossessedevra être exclue avant la mise en route du traitement par leléflunomide ;

· femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ouhématotoxiques (par exemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, l’A771726, a une demi-vie longue,habitu­ellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuventsurvenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ouréactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitementpar le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiquessurviennent ou lorsque, pour toute autre raison l’A771726 doit êtrerapidement éliminé de l’organisme, la procédure de washout devra êtresuivie. Cette procédure d’élimination peut être répétée en fonction del’état clinique du patient.

Concernant la procédure de washout et les mesures recommandées en cas degrossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares casd’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale. Laplupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment co-prescrits. Il estdonc indispensable de se conformer strictement aux recommandations desurveillance indiquées.

Les taux d’ALAT (SGPT) doivent être contrôlés avant le début dutraitement par le léflunomide, puis avec la même régularité que lanumération globulaire complète (toutes les 2 semaines) pendant les6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des taux d’ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limitesupérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut êtreenvisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Sil’élévation des taux d’ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limitesupérieure de la normale ou si les taux d’ALAT s’élèvent à plus de3 fois la limite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêtéet une procédure de washout doit être instaurée. Il est recommandé demaintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt dutraitement par le léflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymeshépatiques se soient normalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandéd’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par leléflunomide.

L’A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié auxprotéines et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire,les taux plasmatiques de l’A771726 peuvent être plus élevés chez lespatients présentant une hypoprotéinémie. LEFLUNOMIDE EG est contre-indiquéchez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisancehé­patique (voir rubrique 4.3).

Réactions hématologiques

En même temps que les taux d’ALAT, une numération globulaire complète,comportant une numération et une formule leucocytaire ainsi qu’unenumération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitementpar le léflunomide, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois detraitement, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopéniepré­existante, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de lafonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire, le risqued’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effets surviennent, uneprocédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous) pour réduire lestaux plasmatiques de l’A771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas depancytopénie, LEFLUNOMIDE EG et tout traitement immunosuppresseur associédoivent être arrêtés et une procédure de washout du léflunomide doit êtredébutée.

Associations avec d’autres traitements

L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludique­sutilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ouhydroxychlo­roquine), les sels d’or administrés par voie orale ouintramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autresimmuno­suppresseurs y compris les inhibiteurs alpha du facteur de nécrosetumorale (anti-TNF alpha), n’a pas été suffisamment étudiée à ce jourdans les essais cliniques randomisés (à l’exception du méthotrexate, voirrubrique 4.5). Le risque lié à une association de traitements en particulierlors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutiquepeut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépatoou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (parexemple le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’estpas recommandée, car le léflunomide est le composé d’origine dutériflunomide.

Remplacement par d’autres traitements

Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement parun autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer laprocédure de washout (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs,même longtemps après le remplacement du léflunomide (par exemple :interaction pharmacocinétique, toxicité spécifique d’organe).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ouhématotoxiques (par exemple le méthotrexate) peut augmenter les effetsindésirables ; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doitêtre envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspectsbénéfi­ces/risques et une surveillance plus attentive est recommandée audébut du traitement de relais par le léflunomide.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit êtrearrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyseépider­mique toxique et de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)ont été rapportés chez les patients traités par léflunomide. Dès qu’uneréaction cutanée ou muqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type deréactions sévères, LEFLUNOMIDE EG et tout autre traitement associé pouvantêtre mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de washout doitêtre débutée immédiatement. Un washout complet du léflunomide est essentieldans de tels cas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportésaprès l’utilisation de léflunomide.

L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie dupatient et de ses antécédents.

Infections

Les traitements à visée immunosuppressive – tels que leléflunomide – peuvent augmenter la susceptibilité des patients auxinfections, y compris les infections opportunistes. Les infections peuvent êtrede nature plus sévère et, par conséquent, pourront nécessiter un traitementprécoce et énergique. En cas de survenue d'infections sévères noncontrôlées, il peut s'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par leléflunomide et d’instaurer une procédure de washout, comme décritci-dessous.

De rares cas de leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LMP) ontété rapportés chez des patients traités par léflunomide parmi d’autresimmuno­suppresseurs.

Avant de commencer le traitement, tous les patients devraient êtrediagnostiqués pour la tuberculose active ou inactive (« latente »), selon lesrecommandations locales. Cela peut inclure des antécédents médicaux,d'éven­tuels contacts antérieurs avec la tuberculose et/ou le dépistageapproprié tel que radiographie pulmonaire, test à la tuberculine et/ou test dedétection de l'interféron-gamma, le cas échéant. Le risque de résultatsfaussement négatifs au test cutané à la tuberculine, en particulier chez lespatients gravement malades ou immunodéprimés est rappelé aux prescripteurs.Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitementsur­veillés en raison de la possibilité d'une réactivation de l'infection.

Réactions respiratoires

Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares casd’hypertension pulmonaire, ont été rapportés au cours du traitement par leléflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de leur survenue peut êtreaugmenté chez les patients ayant un antécédent de maladie pulmonaireinter­stitielle. L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès,qui peut survenir de façon brutale au cours du traitement. La survenue desymptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut être un motifd’arrêt de traitement et de mise en œuvre d’investigati­onsappropriées.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patientstraités par le léflunomide. L’état de la plupart des patients se sontaméliorés après l'arrêt du léflunomide. Toutefois, il existe une importantevari­abilité dans l’évolution finale : chez certains patients la neuropathiea disparu alors que d’autres ont présenté des symptômes persistants. Unâge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicamentsne­urotoxiques et le diabète peuvent augmenter le risque de neuropathiepé­riphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe uneneuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par léflunomide etl'instauration de la procédure de washout doivent être envisagés (voirrubrique 4.4).

Pression artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitementpar le léflunomide puis de façon régulière.

Colites

Des colites, incluant des colites microscopiques, ont été rapportées chezdes patients traités par léflunomide. Chez les patients traités parléflunomide et présentant une diarrhée chronique inexpliquée, des testsdiagnostiques doivent être effectués.

Procréation (recommandations chez l’homme)

Les patients de sexe masculin devront être prévenus d’une possibletoxicité fœtale transmise par le père. Il convient d’assurer unecontraception efficace pendant le traitement avec le léflunomide.

Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtaled’origine masculine. Néanmoins, il n’a pas été conduit d’étudespécifique chez l’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire toutrisque éventuel, les hommes souhaitant procréer doivent envisagerd’in­terrompre le traitement par le léflunomide et de prendre de lacolestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, pendant 11 jours, ou ducharbon activé en poudre à la dose de 50 g, 4 fois par jour, pendant11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques de l’A771726 sontmesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726doivent être contrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans lesdeux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l,et après une période d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicitéfœtale est très faible.

Procédure de washout

Elle s’effectue soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 foispar jour, soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 foispar jour. La durée d’une procédure de washout complète est habituellementde 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des élémentscliniques ou des paramètres biologiques.

Interférence avec la détermination des taux de calcium ionisé

La mesure des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussementplus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (lemétabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ioniséutilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessairede remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plusfaibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide.En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentrationen calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.

Lactose

LEFLUNOMIDE EG contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Une augmentation des effets indésirables peut survenir en casd'administration récente ou concomitante de produits hépatotoxiques ouhématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en routeaprès l’administration de ces médicaments sans période de washoutpréalable (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autrestraite­ments, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive desenzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée audébut du traitement de relais par le léflunomide.

Méthotrexate

Dans une petite étude (n = 30 patients) étudiant l’association duléflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dosede 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques par unfacteur 2 à 3 a été observée chez 5 des 30 patients. Ces élévationsont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les deux traitements ontété poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a étéinterrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques par un facteur supérieurà 3 a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévationsenzy­matiques ont été réversibles, 2 d’entre elles alors que les2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt duléflunomide.

Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucuneinteraction pharmacocinétique n’a été mise en évidence entre leléflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à ladose de 10 à 25 mg par semaine).

Vaccinations

Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinationsau cours d’un traitement par le léflunomide n’est disponible. Cependant,les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. Lademi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avantd’envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt dutraitement LEFLUNOMIDE EG.

Warfarine et autres anticoagulants coumariniques

Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés,lorsque le léflunomide et la warfarine étaient co-administrés. Uneinteraction pharmacodynamique avec la warfarine a été observée avecl’A771726 au cours d’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous).De ce fait, en cas d’administration concomitante de warfarine ou d’un autreanticoagulant coumarinique, il est recommandé de suivre et de surveillerétro­itement le rapport international normalisé (INR – International­Normalised Ratio).

AINS/corticoïdes

Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) et/ou par des corticoïdes, ceux-ci peuvent êtrepoursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.

Colestyramine ou charbon activé

Il est recommandé d’éviter de traiter les patients recevant duléflunomide avec la colestyramine ou du charbon activé en poudre, ces produitsentraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques del’A771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également rubrique 5).Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycleentéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale del’A771726.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP450

Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humainssuggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dansle métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo avec leléflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique descytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif surl’exposition à l’A771726. Après administration d’une dose unique deléflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (uninducteur non spécifique des cytochromes P450), les taux plasmatiques del’A771726 ont été augmentés d’environ 40 %, sans modificationsig­nificative de l’ASC (aire sous la courbe). Le mécanisme en cause n’estpas clairement expliqué.

Contraceptifs oraux

Lors d'une étude dans laquelle des volontaires sains de sexe féminin ontreçu du léflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasiquecon­tenant 30 µg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activitécon­traceptive de la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique del’A771726 est demeurée dans les limites attendues. Une interactionphar­macocinétique avec les contraceptifs oraux a été observée avecl’A771726 (voir ci-dessous).

Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynami­quesuivantes ont été réalisées avec l’A771726 (principal métabolite actif duléflunomide). Comme une interaction médicamenteuse similaire ne peut pas êtreécartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultatsd’études suivants ainsi que les recommandations suivantes doivent être prisen compte chez les patients traités par le léflunomide :

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC moyennes du répaglinide (1,7 et 2,4 foisrespec­tivement), ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur du CYP2C8 invivo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patients traités defaçon concomitante par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels quele répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone carl’exposition à ces médicaments peut être plus importante.

Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la Cmax et l’ASCmoyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 % respectivement,ce qui suggère que l’A771726 pourrait être un inducteur faible du CYP1A2 invivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que laduloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent êtreutilisés avec précaution au cours du traitement, car cela pourrait conduire àune baisse de l’efficacité de ces produits.

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois,res­pectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur de l’OAT3in vivo. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administrati­onconcomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, labenzylpénici­lline, la ciprofloxacine, l’indométacine, le kétoprofène, lefurosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois,res­pectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact apparent de cetteaugmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activitéde l’HMG-CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose derosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autressubstrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, lasulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATPnotamment les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine,l’a­torvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, lerépaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra égalementêtre réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une expositionexcessive aux médicaments devront être étroitement surveillés chez lespatients et une réduction de la dose de ces médicaments devra être envisagéesi nécessaire.

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC0–24 moyennes de l’éthinylestradiol (1,58 et1,54 fois, respectivement) et de la Cmax et de l’ASC0–24 moyennes dulévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu’il ne soit pasattendu que cette interaction ait un impact défavorable sur l’efficacité descontraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type decontraceptif oral utilisé.

Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur lapharmacocinétique de la S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pasun inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25 % dupic de l’INR (International Normalised Ratio) a été observée lors de laco-administration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à lawarfarine seule. Par conséquent, en cas de co-administration de warfarine, ilest recommandé de suivre et de surveiller étroitement l’INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est susceptible d'être àl'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administrépendant la grossesse. LEFLUNOMIDE EG est contre-indiqué pendant la grossesse(voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement (voir„période d’attente“ ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours après l'arrêt dutraitement (voir „période de washout“ ci-dessous).

Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ouautre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertirimmédi­atement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Sicelui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pourla grossesse en cours. Il est possible que la diminution rapide du taux sanguindu métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peutavoir pour le fœtus en instaurant la procédure d’élimination du médicament(washout) décrite ci-dessous dès qu’un retard menstruel est constaté.

Dans une petite étude prospective conduite chez des femmes (n = 64) étantdevenues accidentellement enceintes alors qu’elles étaient traitées parléflunomide, avec une exposition au léflunomide ne dépassant pas 3 semainesaprès la conception, et ayant suivi une procédure d’élimination dumétabolite actif, aucune différence significative (p = 0,13) n’a étéobservée dans le taux d’anomalies structurelles majeures (5,4 %)compara­tivement aux autres groupes (4,2 % dans le groupe malade correspondant[n = 108] et 4,2 % dans le groupe de volontaires saines enceintes [n= 78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant devenirenceinte, l’une des modalités suivantes est recommandée, afin de s’assurerque le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques de l’A771726(con­centration cible inférieure à 0,02 mg/l).

Période d’attente

Les concentrations plasmatiques de l’A771726 peuvent être supérieures à0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que lesconcentrations diminuent au-dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans aprèsl’arrêt du traitement par léflunomide.

Après une période d’attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques del’A771726 sont mesurées une première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques de l’A771726 doivent être contrôlés ànouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, lesconcentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, on ne doit s’attendre à aucunrisque tératogène.

Pour de plus amples informations sur les examens biologiques, veuillezprendre contact avec le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ouson représentant local (voir rubrique 7).

Procédure de washout

Après l'arrêt du traitement par léflunomide :

· soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur unepériode de 11 jours,

· soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois parjour sur une période de 11 jours.

Néanmoins, quelle que soit la procédure de washout utilisée, les tauxplasmatiques seront contrôlés à deux reprises à un intervalle d’au moins14 jours et une période d’attente d’un mois et demi sera respectée entrela première survenue d’un taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessitéd’une période d’attente de 2 ans après l’arrêt du traitement avantd’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans souscontraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peutêtre conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencerl’ab­sorption des œstrogènes et des progestatifs, il n’est pas possibled’être assuré qu’une telle contraception soit efficace durant la périodede washout par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il estrecommandé d’utiliser une autre méthode contraceptive.

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolitespassent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes allaitantes nedoivent pas être traitées par léflunomide.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La survenue d'effets indésirables tels que des étourdissements pourraitaltérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement.Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomidesont : augmentation discrète de la pression artérielle, leucopénie,pa­resthésies, céphalées, étourdissements, diarrhée, nausées, vomissements,lé­sions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtesbuccaux), douleurs abdominales, augmentation de la chute des cheveux, eczéma,éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée,ténosy­novite, augmentation de la CPK, anorexie, perte de poids (généralementnon significative), asthénie, réactions allergiques légères et élévationdes valeurs des paramètres hépatiques (transaminases [en particulier ALAT],plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, bilirubine).

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000à < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Rare : infections sévères, y compris septicémies pouvant êtrefatales.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomidepeut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infectionsoppor­tunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi l’incidence globale desinfections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites etpneumonies).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Le risque d'affections malignes et notamment les syndromeslympho­prolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produitsimmuno­suppresseurs.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquent : anémie, thrombopénie discrète (plaquettes <100 G/l).

Rare : pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif),le­ucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), éosinophilie.

Très rare : agranulocytose.

L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produitspoten­tiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoréd’effets hématologiques.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réactions allergiques légères.

Très rare : réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes sévères,vascu­larite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : augmentation de la CPK.

Peu fréquent : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rare : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent : paresthésies, céphalées, étourdissements, neuropathiepé­riphérique.

Affections cardiaques

Fréquent : augmentation légère de la pression artérielle.

Rare : hypertension artérielle sévère.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathiesin­terstitielles), pouvant être fatale.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : colites, incluant des colites microscopiques comme les coliteslympho­cytaires et les colites collagènes, diarrhée, nausées, vomissements,lé­sions de la muqueuse buccale (par exemple stomatite aphteuse ou aphtesbuccaux), douleurs abdominales.

Peu fréquent : perturbations du goût.

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des paramètres hépatiques (transaminases [enparticulier ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, oubilirubine).

Rare : hépatite, ictère/cholestase.

Très rare : atteintes hépatiques sévères notamment insuffisancehé­patique et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolutionfatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : augmentation de la chute des cheveux, eczéma, éruption(notamment éruption maculopapulaire), prurit, sécheresse cutanée.

Peu fréquent : urticaire.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome deStevens-Johnson, érythème polymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleuxou aggravation de psoriasis, syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse avec éosinophilie et symptômes systémiques).

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquent : ténosynovite.

Peu fréquent : rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution marginale (réversible) de laconcentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre total et de la mobilitédes spermatozoïdes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif),as­thénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris du léflunomidequ­otidiennement jusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée, ainsi quedes cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés.Dans la majorité de ces cas, aucun événement indésirable n’a étérapporté. Les événements indésirables suivants ont été observés, nedifférant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide : douleursabdomi­nales, nausées, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie,leucopénie, prurit et rash.

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseilléd’ad­ministrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérerl’éli­mination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permisd'abaisser les taux plasmatiques de l’A771726 d'environ 40 % en 24 heures etde 49 à 65 % en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voieorale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures)a permis d’abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures. Ces procédures d'élimination(washou­t) peuvent être répétées si nécessaire d’un point de vueclinique.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez lespatients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent quel’A771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC :L04AA13.

Le léflunomide est un traitement de fond des rhumatismes possédant despropriétés anti-prolifératives.

Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi quedans des maladies auto-immunes et en transplantation, principalement s’il estadministré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiqu­esimmunomodula­trices/immuno­suppressives, se comporte comme un agentantiproli­fératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans lesmodèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteursvis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phaseprécoce de progression de la maladie.

In vivo, il est rapidement et presque totalement métabolisé en A771726,actif in vitro, et que l'on suppose être le responsable de l’effetthérape­utique.

Le métabolite actif du léflunomide, l’A771726, inhibe l’enzyme humainedihydro­orotate déshydrogénase (DHODH) et a une actionanti-prolifératrice.

L’efficacité du léflunomide pour le traitement de la polyarthriter­humatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sousplacebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/jour(n = 104). La durée du traitement était de 6 mois.

Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçuune dose initiale de 100 mg pendant 3 jours.

L’étude MN301 randomisée a porté sur 358 patients présentant unepolyarthrite rhumatoïde active, et traités par léflunomide 20 mg/jour (n =133), sulfasalazine 2 g/jour (n = 133) ou placebo (n = 92). La durée dutraitement était de 6 mois.

L’étude MN303 était la continuité facultative de l’étude MN301, enaveugle, sur 6 mois, sans groupe placebo, permettant ainsi une comparaison sur12 mois du léflunomide versus la sulfasalazine.

L’étude MN302 randomisée a porté sur 999 patients présentant unepolyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/jour (n = 501)ou méthotrexate à 7,5 mg/semaine, porté jusqu’à 15 mg/semaine (n = 498).Une supplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez10 % des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant unepolyarthrite rhumatoïde active, traités par léflunomide 20 mg/jour (n =182), méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine (n =182) ou placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à la dose de1 mg deux fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois.

Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mgdans l’étude YU203, 20 mg dans les études MN301 et US301) a étésignificati­vement et statistiquement supérieur au placebo dans la réductiondes signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essaiscontrôlés versus placebo. Le taux de réponse ACR (American College ofRheumatology) dans l’étude YU203 était de 27,7 % pour le placebo, 31,9 %pour léflunomide 5 mg, 50,5 % pour léflunomide 10 mg et 54,5 % pourléflunomide 25 mg/jour. Dans les essais de phase III, les taux de réponsesACR pour léflunomide 20 mg/jour versus placebo étaient respectivement de54,6 % versus 28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 % (étude US301).Après 12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patientssous léflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étudeMN302) et 49,4 % (étude US301), comparé à 53,8 % (études MN301/303) chezles patients sous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et 43,9 % (étudeUS301) chez les patients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, leléflunomide était significativement moins efficace que le méthotrexate.Ce­pendant, dans l’étude US301, aucune différence significative n’a étéobservée entre le léflunomide et le méthotrexate sur les critères principauxd’ef­ficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomideet la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomideest significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit toutau long du traitement.

Une étude randomisée de non infériorité, en double-aveugle, en groupesparallèles, a comparé l'efficacité relative de deux doses journalièresd'en­tretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg. Les résultats indiquent que ladose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretienà 10 mg/jour a été mieux tolérée.

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée,en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par groupe de traitement)pré­sentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaientâgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quel quesoit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur parméthotrexate ou léflunomide. Dans cette étude, les doses de charge etd’entretien de léflunomide ont été établies selon trois catégories depoids : < 20 kg, entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines detraitement, la différence de taux de réponse a été statistiquemen­tsignificative en faveur du méthotrexate selon la DOI (Definition OfImprovement) ≥ 30 % (p = 0,02). Chez les patients répondeurs,l’a­mélioration a été maintenue pendant 48 semaines (voirrubrique 4.2).

Les profils des événements indésirables du léflunomide et duméthotrexate semblent être comparables, mais les doses utilisées chez lespatients de faible poids ont conduit à une exposition relativement faible (voirrubrique 5.2). Ces données ne permettent pas de recommander une dose efficaceet sûre.

L’efficacité du léflunomide a été démontrée dans une étudecontrôlée, randomisée, en double-aveugle, étude 3L01, chez 188 patientsat­teints de rhumatisme psoriasique et traités par léflunomide 20 mg/jour. Ladurée du traitement était de 6 mois.

Le léflunomide 20 mg/jour a été significativement supérieur au placebodans la réduction des symptômes de la maladie chez les patients atteints derhumatisme psoriasique : le taux de répondeurs PsARC (Psoriatic Arthritistreatment Response Criteria : Critère de Réponse du traitement du RhumatismePso­riasique) était de 59 % dans le groupe léflunomide et de 29,7 % dans legroupe placebo à 6 mois (p < 0,0001). L’effet du léflunomide surl’amélioration de la capacité fonctionnelle et sur la réduction deslésions cutanées a été modeste.

Etudes post-marketing

Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacitécli­nique chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfsde traitement de fond anti-rhumatismal (n = 121), qui ont reçu 20 mg ou100 mg de léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la périodeinitiale de trois jours en double aveugle. La période initiale a été suiviepar une période d’entretien en ouvert de trois mois, pendant laquelle lesdeux groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun bénéfice globalsupplémen­taire n'a été observé dans la population étudiée avecl’utilisation de la dose de charge. Les données de tolérance obtenues pourles deux groupes de traitement étaient en accord avec le profil de toléranceconnu du léflunomide. Cependant, l'incidence d’événements indésirablesgastro-intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plusélevée chez les patients ayant reçu la dose de charge de 100 mg deléflunomide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif,l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveaude la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé leléflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantitéde léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou lesfèces. Dans d’autres études, des taux de léflunomide inchangé ontcependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiquesde l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détectéétait l’A771726. Ce métabolite est responsable de la plupart del’activité in vivo de LEFLUNOMIDE EG.

Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomidemarqué au 14C montrent qu’au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Letemps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques del’A771726 est très variable ; les niveaux plasmatiques au pic peuvent êtreatteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomidepeut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparableen post-prandial et à jeun. Du fait de la demi-vie très longue de l’A771726(environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours aété utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques àl’équilibre de l’A771726. En l’absence d’une dose de charge, d’aprèsles estimations, une période d’environ 2 mois de traitement pourrait êtrenécessaire pour atteindre les concentrations à l’équilibre. Dans lesétudes à doses répétées conduites chez des patients atteints depolyarthrite rhumatoïde, les paramètres pharmacocinétiques de l’A771726étaient linéaires pour les doses comprises entre 5 et 25 mg. Dans cesétudes, l’effet clinique s’est révélé étroitement lié aux tauxplasmatiques d’A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. A la dosede 20 mg/jour, la concentration plasmatique moyenne de l’A771726 àl’équilibre est d’environ 35 µg/ml. Les taux d’équilibre plasmatiqueaprès doses répétées sont 33 à 35 fois ceux observés après doseunique.

Dans le plasma humain, l’A771726 est lié de façon importante auxprotéines (à l’albumine). La fraction non liée de l’A771726 estd’environ 0,62 %. La liaison de l’A771726 est linéaire pour lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique del’A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez lespatients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénalechronique. La liaison protéique importante de l’A771726 est susceptibled’en­traîner un déplacement d’autres médicaments à forte liaisonprotéique. Les études d’interaction au niveau de la liaison aux protéinesplas­matiques, réalisées in vitro avec la warfarine à des concentration­séquivalentes à celles obtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucuneinteraction. Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et lediclofénac ne déplaçaient pas l’A771726, alors que la fraction non liée del’A771726 était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. L’A771726a déplacé l’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fractionnon liée de ces molécules n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucunélément n’indique que ces effets aient une signification clinique. En accordavec sa forte liaison protéique, l’A771726 a présenté un faible volume dedistribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capturepréféren­tielle par les érythrocytes.

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (A771726) et enplusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhy­laniline). Labiotransformation métabolique du léflunomide en A771726 puis lamétabolisation ultérieure de l’A771726 ne sont pas contrôlées par uneseule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques etcytosoliques. Les études d’interaction avec la cimétidine (un inhibiteur nonspécifique du cytochrome P450) et la rifampicine (un inducteur non spécifiquedu cytochrome P450) montrent, qu’in vivo, les enzymes CYP ne sont quefaiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

L’élimination de l’A771726 est lente et caractérisée par une clairanceapparente d’environ 31 mL/h. La demi-vie d’élimination chez les patientsest d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose de léflunomidera­diomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parties égales dans lesselles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines. L’A771726était toujours détectable dans les urines et dans les selles 36 jours aprèsune administration unique. Les principaux métabolites urinaires ont été lesdérivés glucoroconjugués du léflunomide (principalement dans leséchantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé de l’acide oxanilique del’A771726. Le principal composant fécal a été l’A771726.

Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspensionorale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne uneaugmentation rapide et significative du taux d’élimination de l’A771726 etune diminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On supposeque cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou àl’interruption du cycle entéro-hépatique.

Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continueambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques de l’A771726 chez lespatients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez lesvolontaires sains. Une élimination plus rapide de l’A771726 a été observéechez les patients hémodialysés qui n’était pas due à l’extraction dumédicament dans le dialysat.

Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patientsinsuf­fisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manièreimportante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique etsécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par undysfonctionnement hépatique.

La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale deléflunomide, a été évaluée chez 73 patients pédiatriques âgés de 3 à17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultatsd’une analyse pharmacocinétique de population ont démontré que les patientsayant un poids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique del’A771726 (concentration à l’état d’équilibre) réduite par rapport auxpatients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voirrubrique 4.2).

Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés(> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez lessujets plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a étéévalué par des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Uneadministration orale en administration réitérée de léflunomide chez lasouris sur une période allant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chienjusqu’à 6 mois et chez le singe jusqu’à 1 mois, a montré que lesprincipaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang,le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques.Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, unediminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, cequi reflète le mode d’action du produit (inhibition de la synthèse del’ADN). Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ontété observés. D’autres effets observés sur le cœur, le foie, la cornée,et l’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des infections duesà l’immunosuppres­sion. La toxicité chez les animaux a été observée àdes doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.

Le léflunomide n’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineurTFMA (4-trifluorométhy­laniline) s’est avéré clastogénique et rarementmutagène in vitro, sans information suffisante permettant de se prononcer surcet effet potentiel in vivo.

Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lorsd’une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d’une étude dupotentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malinsa été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée,considérée comme due à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez lessouris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d’adénomesbron­chioloalvéola­ires et de cancers du poumon a été observée. Lapertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation­clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèlesanimaux.

Le léflunomide était embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapinà des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il a montrédes effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les étudesde toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas été réduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : amidon de maïs, povidone (E1201), crospovidone (E1202),silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b), lactosemonohydraté.

Pelliculage : talc (E553b), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 8000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes : Aluminium/Alu­minium.

LEFLUNOMIDE EG 10 mg, comprimé pelliculé est disponible en boîtes de 30,90, 100, 150 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 417 012 4 5 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 771 8 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 772 4 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 773 0 6 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 579 774 7 4 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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