LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEFLUNOMIDE MYLAN 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Léflunomide..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............10,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 18,81 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, blanc, rond, biconvexe d’un diamètre d’environ6,1 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le léflunomide est indiqué chez l’adulte :

· dans la polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitementde fond.

Un traitement récent ou concomitant avec un autre traitement de fondhépatotoxique ou hématotoxique (par exemple, le méthotrexate) peut entraînerun risque accru d’effets indésirables graves ; par conséquent, la mise enroute d’un traitement par le léflunomide devra soigneusement évaluer cetaspect bénéfices/risques.

Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement defond, sans suivre la procédure de washout (voir rubrique 4.4), peut augmenterla possibilité de risques additifs d’effets indésirables, même longtempsaprès l’arrêt du léflunomide.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des médecinsspéci­alistes ayant une bonne expérience dans le traitement de la polyarthriter­humatoïde.

L’alanine aminotransférase (ALAT) ou sérum glutamopyruvate transférase(SGPT) et la numération globulaire complète, comprenant une numération et uneformule leucocytaire et une numération plaquettaire, doivent être contrôléesen même temps et avec la même régularité :

· avant le début du traitement par le léflunomide,

· toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et

· ensuite toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.4).

Dans la polyarthrite rhumatoïde : le traitement par le léflunomide estgénéralement débuté par une dose de charge de 100 mg une fois par jourpendant 3 jours. L’omission de la dose de charge peut diminuer le risque desurvenue d’effets indésirables (voir rubrique 5.1).

La dose d'entretien recommandée est de 10 à 20 mg de léflunomide unefois par jour suivant la gravité (activité) de la maladie.

L’effet thérapeutique commence habituellement après 4 à 6 semaines etpeut s’améliorer par la suite jusqu’à 4 à 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de65 ans.

LEFLUNOMIDE MYLAN est déconseillé chez les patients de moins de 18 ans,son efficacité et sa tolérance dans l’arthropathie idiopathique juvénilen’ayant pas été démontrées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Les comprimés de LEFLUNOMIDE MYLAN doivent être avalés entiers avec unequantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pasaffectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson,syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) à la substance active, au principalmétabolite actif tériflunomide ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Patients présentant une insuffisance hépatique.

· Patients ayant un état d’immunodéficience grave, par exemple lespatients atteints du SIDA.

· Patients présentant une dysfonction médullaire grave, ou une anémie,une leucopénie, une neutropénie, ou une thrombopénie profonde d'origine autreque la polyarthrite rhumatoïde.

· Patients souffrant d’infections graves (voir rubrique 4.4).

· Patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, enraison de l’expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients.

· Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas desyndrome néphrotique.

· Femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthodecontra­ceptive fiable pendant le traitement par le léflunomide et aussilongtemps que les taux plasmatiques du métabolite actif du léflunomide sontsupérieurs à 0,02 mg/l (voir rubrique 4.6). L'existence d'une grossesse devraêtre exclue avant la mise en route du traitement par le léflunomide.

· Allaitement maternel (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration concomitante de traitements de fond hépatotoxiques ouhématotoxiques (par exemple, le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

Le métabolite actif du léflunomide, le A771726, a une demi-vie longue,habitu­ellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuventsurvenir (par exemple : réactions hépatotoxiques, hématotoxiques ouréactions allergiques, voir ci-dessous), même après l’arrêt du traitementpar le léflunomide. Par conséquent, lorsque de tels effets toxiquessurviennent ou lorsque, pour toute autre raison, le A771726 doit êtrerapidement éliminé, la procédure de washout devra être suivie. Cetteprocédure d’élimination peut être répétée en fonction de l’étatclinique du patient. Concernant la procédure de washout et les mesuresrecommandées en cas de grossesse désirée ou non, voir rubrique 4.6.

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares casd’atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d’évolution fatale. Laplupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.D’autres produits hépatotoxiques étaient fréquemment coprescrits. Il estdonc indispensable de se conformer strictement aux recommandations desurveillance indiquées.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement parle léflunomide, puis avec la même régularité que la numération globulairecomplète toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement etensuite toutes les 8 semaines.

En cas d’élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limitesupérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 à 10 mg peut êtreenvisagée et une surveillance doit être réalisée toutes les semaines. Sil’élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limitesupérieure de la normale ou si les ALAT s’élèvent à plus de 3 fois lalimite supérieure de la normale, le léflunomide doit être arrêté et uneprocédure de washout doit être initiée. Il est recommandé de maintenir lasurveillance des enzymes hépatiques après l’arrêt du traitement par leléflunomide, jusqu’à ce que les taux des enzymes hépatiques se soientnormalisés.

En raison des effets hépatotoxiques additifs possibles, il est recommandéd’éviter de consommer de l’alcool au cours d’un traitement par leléflunomide. Le A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortementlié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique etexcrétion biliaire, les taux plasmatiques de A771726 peuvent être plusélevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. LEFLUNOMIDE MYLANest contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévèreou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

En même temps que les ALAT, une numération globulaire complète, comportantune numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire,doit être réalisée avant le début du traitement par le léflunomide, puistoutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou unethrombocytopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant desanomalies de la fonction médullaire ou un risque d’insuffisance médullaire,le risque d’anomalies hématologiques est augmenté. Si de tels effetssurviennent, une procédure de washout doit être envisagée (voir ci-dessous)pour réduire les taux plasmatiques du A771726.

En cas de réactions hématologiques sévères, y compris en cas depancytopénie, LEFLUNOMIDE MYLAN et tout traitement associé parimmunosuppres­seur doivent être arrêtés et une procédure de washout duléflunomide doit être débutée.

L’utilisation de léflunomide en association avec les antipaludique­sutilisés dans les affections rhumatismales (par exemple : chloroquine ouhydroxychlo­roquine), les sels d’or administrés par voie orale ouintramusculaire, la D-pénicillamine, l’azathioprine ou d’autresimmuno­suppresseurs, y compris l’inhibiteur du facteur de nécrose tumoralealpha, n’a pas été suffisamment étudiée à ce jour dans des essaisrandomisés (à l’exception du méthotrexate, voir rubrique 4.5). Le risquelié à une association de traitements de fond, en particulier lors detraitement à long terme, est inconnu. Puisqu’une telle thérapeutique peutconduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple : hépato ouhématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (parexemple, le méthotrexate) n’est pas souhaitable.

L’administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n’estpas recommandée, car le léflunomide est le composé d’origine dutériflunomide.

Le léflunomide persistant longtemps dans l’organisme, son remplacement parun autre traitement de fond (par exemple par le méthotrexate) sans effectuer laprocédure de washout (voir ci-dessous) peut présenter des risques additifs,même longtemps après l’arrêt du léflunomide (par exemple : interactionphar­macocinétique, toxicité spécifique d’organe).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ouhématotoxiques (par exemple, le méthotrexate) pourrait augmenter les effetssecondaires ; aussi, l’instauration d’un traitement par léflunomide doitêtre envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspectsbénéfi­ces/risques et une surveillance plus attentive est recommandée audébut du traitement de relais par le léflunomide.

En cas de stomatite ulcéreuse, l’administration de léflunomide doit êtrearrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell etde syndrome DRESS (hypersensibilité médicamenteuse) ont été rapportés chezles patients traités par léflunomide. Dès qu’une réaction cutanée oumuqueuse est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves,LEFLUNOMIDE MYLAN et tout autre traitement associé pouvant être mis en causedoivent être arrêtés et une procédure de washout doit être débutéeimmédi­atement. Un washout complet du léflunomide est essentiel dans de telscas. Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le psoriasis pustuleux et l’aggravation de psoriasis ont été rapportésaprès l’utilisation de léflunomide.

L’arrêt du traitement peut être envisagé en fonction de la maladie dupatient et de ses antécédents.

Les traitements à visée immunosuppressive, tels que le léflunomide,peuvent augmenter la susceptibilité des patients aux infections, y compris lesinfections opportunistes. Les infections peuvent être de nature plus sévèreet, par conséquent, pourront nécessiter un traitement précoce et énergique.En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourraits'avérer nécessaire d’interrompre le traitement par le léflunomide etd'accélérer son élimination par la procédure de washout, décriteci-dessous.

De rares cas de Leucoencéphalite Multifocale Progressive (LMP) ont étérapportés chez des patients recevant du léflunomide parmi d’autresimmuno­suppresseurs.

Avant de commencer le traitement, tous les patients doivent être testéspour la tuberculose active ou inactive (« latente »), selon lesrecommandations locales. Cela peut inclure des antécédents médicaux,d'éven­tuels contacts antérieurs avec la tuberculose et/ou le dépistageapproprié tel que radiographie pulmonaire, test à la tuberculine et/ou test delibération de l'interféron-gamma, le cas échéant. Il est rappelé auxprescripteurs le risque de résultats faussement négatifs de test cutané à latuberculine, en particulier chez les patients qui sont gravement malades ouimmunodéprimés. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doiventêtre étroitement surveillés en raison de la possibilité d'une réactivationde l'infection.

Des colites, y compris des colites microscopiques, ont été rapportées chezdes patients traités par le léflunomide. Chez les patients présentant desdiarrhées chroniques inexpliquées, une procédure appropriée devra êtreappliquée afin de faire un diagnostic.

Des cas d’atteinte pulmonaire interstitielle, ainsi que de rares casd’hypertension pulmonaire, ont été rapportés au cours du traitement par leléflunomide (voir rubrique 4.8). Le risque de leur survenue peut êtreaugmenté chez les patients ayant un antécédent de maladie pulmonaireinter­stitielle.

L’atteinte pulmonaire interstitielle peut conduire au décès, qui peutsurvenir de façon brutale au cours du traitement.

La survenue de symptômes pulmonaires, tels que toux et dyspnée, peut êtreun motif d’arrêt de traitement et de mise en œuvre d’investigati­onsappropriées.

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patientstraités par le léflunomide. La plupart des patients se sont améliorés aprèsl'arrêt du léflunomide. Toutefois, il existe une importante variabilité dansl’évolution finale : chez certains patients, la neuropathie a disparu alorsque d’autres ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et lediabète peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Si unpatient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique,l'a­rrêt du traitement par léflunomide et l'instauration de la procédure dewashout doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitementpar le léflunomide, puis de façon régulière.

Les patients masculins devront être prévenus d’une possible toxicitéfœtale transmise par le père. Il convient d’assurer une contraceptionef­ficace pendant le traitement avec le léflunomide.

Il n’existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtaled’origine masculine. Il n’a pas été conduit d’étude spécifique chezl’animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, leshommes souhaitant procréer devront envisager d’interrompre le traitement parle léflunomide et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 foispar jour, pendant 11 jours, ou du charbon activé en poudre à la dose de50 g, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chaque cas, les concentrations plasmatiques du A771726 sont mesuréesune première fois. Ensuite, les taux plasmatiques du A771726 doivent êtrecontrôlés après un délai d’au moins 14 jours. Si dans les deux dosages,les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l et, après unepériode d’attente d’au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale esttrès faible.

La mesure des taux de calcium ionisé peut aboutir à des valeurs faussementplus faibles sous traitement par léflunomide et/ou tériflunomide (lemétabolite actif de léflunomide) selon le type d'analyseur de calcium ioniséutilisé (par exemple, analyseur des gaz du sang). Dès lors, il est nécessairede remettre en question la plausibilité des taux de calcium ionisé plusfaibles observés chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide.En cas de résultats douteux, il est recommandé de déterminer la concentrationen calcium sérique totale corrigée en fonction de l'albumine.

Soit par administration de 8 g de colestyramine, 3 fois par jour, ou paradministration de 50 g de charbon activé en poudre, 4 fois par jour. Ladurée d’une procédure de washout complète est habituellement de 11 jours.Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou desparamètres biologiques.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions ont été réalisées chez les adultes.

Une augmentation des effets secondaires peut survenir en cas d'administrati­onrécente ou concomitante de produits hépatotoxiques ou hématotoxiques, oulorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route aprèsl’adminis­tration de ces produits sans qu'il y ait eu entre temps de périodede washout (voir aussi la conduite à tenir en cas d’association à d’autrestraite­ments, rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance attentive desenzymes hépatiques et des paramètres hématologiques est recommandée audébut du traitement de relais par le léflunomide.

Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l’association duléflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dosede 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pourlesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquelsle léflunomide seul a été interrompu.

Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeursupérieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes cesélévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d’entre elles alors queles 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt duléflunomide.

Chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, aucuneinteraction pharmacocinétique n’a été mise en évidence entre leléflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (à ladose de 10 à 25 mg par semaine).

Aucune donnée clinique sur l’efficacité et la sécurité des vaccinationsau cours d’un traitement par le léflunomide n’est disponible. Cependant,les vaccinations avec un vaccin vivant atténué ne sont pas recommandées. Lademi-vie prolongée du léflunomide doit être prise en compte avantd’envisager une vaccination avec un vaccin vivant atténué après arrêt dutraitement par LEFLUNOMIDE MYLAN.

Des cas d’augmentation du taux de prothrombine ont été rapportés,lorsque le léflunomide et la warfarine étaient coadministrés. Une interactionphar­macodynamique avec la warfarine a été observée avec l’A771726 au coursd’une étude clinique de pharmacologie (voir ci-dessous). De ce fait, en casd’administration concomitante de warfarine ou d’un autre anticoagulantcou­marinique, il est recommandé de suivre et de surveiller étroitement lerapport international normalisé (INR, International Normalised Ratio).

Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) et/ou par des corticoïdes, ceux-ci peuvent êtrepoursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide.

Colestyramine ou charbon activé

Il est recommandé aux patients traités par le léflunomide d’éviter deprendre de la colestyramine ou du charbon activé en poudre, ces produitsentraînant une baisse rapide et significative des taux plasmatiques del’A771726 (le métabolite actif du léflunomide ; voir également la rubrique5). Le mécanisme implique vraisemblablement l’interruption du cycleentéro-hépatique et/ou la survenue d’une dialyse gastro-intestinale del’A771726.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP450

Des études d’inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humainssuggèrent que les cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dansle métabolisme du léflunomide. Une étude d’interaction in vivo avec leléflunomide et la cimétidine (un inhibiteur faible non spécifique descytochromes P 450 (CYP)) n’a pas mis en évidence un impact significatif surl’exposition à l’A771726. Après administration d’une dose unique deléflunomide à des sujets recevant des doses multiples de rifampicine (uninducteur non spécifique des cytochromes P 450), les taux plasmatiques del’A771726 ont été augmentés d’environ 40 %, sans modificationsig­nificative des aires sous la courbe. Le mécanisme en cause n’est pasclairement expliqué.

Contraceptifs oraux

Lors d'une étude dans laquelle des volontaires saines ont reçu duléflunomide associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant30 μg d’éthinylestradiol, aucune réduction de l’activité contraceptivede la pilule n’a été observée, et la pharmacocinétique de l’A771726 estdemeurée dans les limites attendues. Une interaction pharmacocinétique avecles contraceptifs oraux a été observée avec l’A771726 (voirci-dessous).

Les études d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynami­quesuivantes ont été réalisées avec l’A771726 (principal métabolite actif duléflunomide). Comme une interaction médicamenteuse similaire ne peut pas êtreécartée avec le léflunomide aux doses recommandées, les résultatsd’études suivants, ainsi que les recommandations suivantes, doivent êtrepris en compte chez les patients traités par le léflunomide :

Effet sur le répaglinide (substrat du CYP2C8)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC (aire sous la courbe) moyennes du répaglinide (1,7 et2,4 fois respectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur duCYP2C8 in vivo. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les patientstraités de façon concomitante par des médicaments métabolisés par leCYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou larosiglitazone car l’exposition à ces médicaments peut être plusimportante.

Effet sur la caféine (substrat du CYP1A2)

Des administrations répétées d’A771726 ont diminué la Cmax et l’ASCmoyennes de la caféine (substrat du CYP1A2) de 18% et 55% respectivement, cequi suggère que l’A771726 pourrait être un inducteur faible du CYP1A2 invivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que laduloxétine, l’alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent êtreutilisés avec précaution au cours du traitement car cela pourrait conduire àune baisse de l’efficacité de ces produits.

Effet sur les substrats du transporteur 3 des anions organiques (organicanion transporter 3, OAT3)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC moyennes du céfaclor (1,43 et 1,54 fois,res­pectivement), ce qui suggère que l’A771726 est un inhibiteur de l’OAT3in vivo. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d’administrati­onconcomitante avec des substrats de l’OAT3 tels que le céfaclor, labenzylpénici­lline, la ciprofloxacine, l’indométacine, le kétoprofène, lefurosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.

Effet sur la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast CancerResistance Protein) et/ou sur les substrats des polypeptides B1 et B3transporteurs d’anions organiques (OATP1B1/B3)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC moyennes de la rosuvastatine (2,65 et 2,51 fois,res­pectivement). Cependant, il n’y a pas eu d’impact apparent de cetteaugmentation de l’exposition plasmatique à la rosuvastatine sur l’activitéde l’HMG-CoA réductase. En cas d’utilisation concomitante, la dose derosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour. Pour les autressubstrats de la BCRP (par ex., le méthotrexate, le topotécan, lasulfasalazine, la daunorubicine, la doxorubicine) et la famille des OATPnotamment les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (par ex., la simvastatine,l’a­torvastatine, la pravastatine, le méthotrexate, le natéglinide, lerépaglinide, la rifampicine), l’administration concomitante devra égalementêtre réalisée avec prudence. Les signes et les symptômes d’une expositionexcessive aux médicaments devront être étroitement surveillés chez lespatients et une réduction de la dose de ces médicaments devra être envisagéesi nécessaire.

Effet sur les contraceptifs oraux (0,03 mg d’éthinylestradiol et 0,15 mgde lévonorgestrel)

Des administrations répétées d’A771726 ont entraîné une augmentationde la Cmax et de l’ASC0–24 moyennes de l’éthinylestradiol (1,58 et1,54 fois, respectivement) et de la Cmax et de l’ASC0–24 moyennes dulévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois, respectivement). Bien qu’il ne soit pasattendu que cette interaction ait un impact défavorable sur l’efficacité descontraceptifs oraux, il convient de prendre en considération le type decontraceptif oral utilisé.

Effet sur la warfarine (substrat du CYP2C9)

Des administrations répétées d’A771726 n’ont pas eu d’effet sur lapharmacocinétique de la S-warfarine, ce qui indique que l’A771726 n’est pasun inhibiteur ou un inducteur du CYP2C9. Cependant, une diminution de 25 % dupic de l’INR (International Norrmalised Ratio) été observée lors de lacoadministration de l’A771726 avec la warfarine par comparaison à lawarfarine seule. Par conséquent, en cas de coadministration de warfarine, ilest recommandé de suivre et de surveiller étroitement l’INR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le métabolite actif du léflunomide, A771726, est susceptible d'être àl'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administrépendant la grossesse.

LEFLUNOMIDE MYLAN est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement et jusqu'à 2 ans après l'arrêt du traitement(voir « période d’attente » ci-dessous) ou jusqu'à 11 jours aprèsl'arrêt du traitement (voir « période de washout » ci-dessous).

Les patientes doivent être informées qu’en cas de retard menstruel, ouautre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertirimmédi­atement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Sicelui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pourla grossesse en cours.

Si la procédure du washout décrite ci-dessous est instaurée dès qu’onconstate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du tauxsanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomidepeut avoir pour le fœtus. Dans une étude prospective conduite chez64 patientes ayant débuté accidentellement une grossesse alors qu’ellesétaient traitées par léflunomide, avec une exposition au léflunomide d’auplus 3 semaines après la conception, et ayant suivi une procédured’éli­mination du métabolite actif, aucune différence significative (p=0,13)n’a été observée dans le taux d’anomalies structurelles majeures (5,4 %)en comparaison avec les autres groupes (4,2% dans le groupe malade correspondant[n=108] et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé [n=78]).

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir unenfant, l’une des modalités suivantes est recommandée, afin de s’assurerque le fœtus n’est pas exposé à des concentrations toxiques du A77 1726(concen­tration-seuil inférieure à 0,02 mg/l) :

Période d’attente

Les concentrations plasmatiques du A771726 peuvent être supérieures à0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s’attendre à ce que lesconcentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans aprèsl’arrêt du traitement par le léflunomide. Après une période d’attente de2 ans, les concentrations plasmatiques du A771726 sont mesurées unepremière fois.

Ensuite, les taux plasmatiques du A771726 doivent être contrôlés ànouveau après un délai d’au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, lesconcentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, le risque tératogène estnégligeable.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez letitulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local(voir rubrique 7).

Procédure de washout

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide :

Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur unepériode de 11 jours.

Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois parjour sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deuxreprises à un intervalle d’au moins 14 jours et on respectera une périoded’attente d’un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et lagrossesse.

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessitéd’une période d’attente de 2 ans après l’arrêt du traitement avantd’envisager une grossesse. Si une période d’environ 2 ans souscontraception fiable n’est pas envisageable, une prophylaxie par washout peutêtre conseillée.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencerl’ab­sorption des œstrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantirqu’une telle contraception soit efficace durant la période de washout par lacolestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d’utiliserune autre méthode contraceptive.

Les études animales indiquent que le léflunomide ou ses métabolitespassent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes allaitantes nedoivent pas être traitées par le léflunomide.

Des études chez l’animal ont montré que le léflunomide n’avait pasd’incidence sur la fertilité des mâles ou des femelles, mais des effetstoxiques sur les organes de reproduction masculins ont été rapportés dans desétudes de toxicité à dose répétée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La survenue d'effets secondaires, tels que des étourdissements, pourraitaltérer la capacité du patient à se concentrer et à réagir convenablement.Dans ce cas, les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment avec le léflunomidesont : augmentation modérée de la pression artérielle, leucopénie,pa­resthésies, céphalées, étourdissements, diarrhées, nausées,vomis­sements, lésions de la muqueuse buccale (par exemple, stomatite aphteuseou aphtes buccaux), douleurs abdominales, accentuation de la chute naturelle descheveux, eczéma, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit,sécheresse cutanée, ténosynovite, augmentation de la CPK, anorexie,amai­grissement (généralement non significatif), asthénie, réactionsaller­giques modérées et élévation des paramètres hépatiques [transaminases(en particulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines,bili­rubine].

Classification des fréquences attendues :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Rares : infections sévères, y compris états septiques pouvant êtrefatals.

Comme les autres produits potentiellement immunosuppresseurs, le léflunomidepeut augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infectionsoppor­tunistes (voir également rubrique 4.4). Ainsi, l’incidence globale desinfections peut augmenter (notamment les rhinites, bronchites etpneumonies).

Le risque d'affections malignes, et notamment les syndromeslympho­prolifératifs, est augmenté lors de l'utilisation de certains produitsimmuno­suppresseurs.

Fréquents : leucopénie (avec leucocytes > 2 G/l).

Peu fréquents : anémie, thrombopénie modérée (plaquettes <100 G/l).

Rares : pancytopénie (probablement par mécanisme antiproliféra­tif),leucopénie (avec leucocytes < 2 G/l), éosinophilie.

Très rares : agranulocytose.

L’utilisation récente, concomitante ou consécutive de produitspoten­tiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoréd’effets hématologiques.

Fréquents : réactions allergiques modérées.

Très rares : réactions anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes graves,vascularite, y compris vascularite cutanée nécrosante.

Fréquents : augmentation de la CPK.

Peu fréquents : hypokaliémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.

Rares : augmentation de la LDH.

Fréquence indéterminée : hypo-uricémie.

Peu fréquents : anxiété.

Fréquents : céphalées, étourdissements, paresthésies, neuropathiepé­riphérique.

Fréquents : augmentation modérée de la pression artérielle.

Rares : hypertension artérielle sévère.

Rares : atteinte pulmonaire interstitielle (y compris des pneumopathiesin­terstitielles), pouvant être fatale.

Fréquence indéterminée : hypertension pulmonaire.

Fréquents : diarrhées, nausées, vomissements, lésions de la muqueusebuccale (par exemple, stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), douleursabdomi­nales, colites (y compris colites microscopiques telles que colitelymphoïde, colite collagénique).

Peu fréquents : perturbations du goût.

Très rares : pancréatites.

Fréquents : élévation des paramètres hépatiques [transaminases (enparticulier ALAT), plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines oubilirubine].

Rares : hépatite, ictère/cholestase.

Très rares : atteintes hépatiques sévères, notamment insuffisancehé­patique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d’évolutionfatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : accentuation de la chute naturelle des cheveux, éruption(notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma, sécheressecutanée.

Peu fréquents : urticaire.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythèmepolymorphe.

Fréquence indéterminée : lupus cutané érythémateux, psoriasis pustuleuxou aggravation de psoriasis, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : ténosynovite.

Peu fréquents : rupture tendineuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : diminution faible et réversible de laconcentration du sperme en spermatozoïdes, du nombre et de la mobilité desspermatozoïdes.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : anorexie, amaigrissement (généralement non significatif),as­thénie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennemen­tjusqu’à 5 fois la dose journalière recommandée de comprimés deléflunomide, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et desenfants, ont été rapportés. Dans la majorité de ces cas, aucun effetindésirable n’a été rapporté. Les effets indésirables suivants ont étéobservés, ne différant pas du profil habituel de tolérance du léflunomide :douleurs abdominales, nausées, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques,anémie, leucopénie, prurit et rash.

En cas de survenue d'un surdosage ou d'une toxicité, il est conseilléd’ad­ministrer de la colestyramine ou du charbon activé pour accélérerl’éli­mination. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires sains a permisd'abaisser les taux plasmatiques de l’A771726 d'environ 40 % en 24 heures etde 49 à 65 % en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voieorale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures)s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de37 % en 24 heures et de 48 % en 48 heures. Ces modalités d'élimination­peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez lespatients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que leA771726, métabolite principal du léflunomide, n’est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmaco-thérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC :L04AA13.

Le léflunomide est un traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïdepossédant des propriétés antiprolifératives.

Le léflunomide est efficace dans les modèles animaux d'arthrite, ainsi quedans des maladies autoimmunes et en transplantation, principalement s’il estadministré en phase de sensibilisation. Il présente des caractéristiqu­esimmunomodula­trices/immuno­suppressives, se comporte comme un agentantiproli­fératif et possède des propriétés anti-inflammatoires. Dans lesmodèles animaux, le léflunomide a montré les meilleurs effets protecteursvis-à-vis des maladies auto-immunes quand il était administré à la phaseprécoce de progression de la maladie. In vivo, il est rapidement et presquetotalement métabolisé en A771726, actif in vitro, et que l'on suppose être leresponsable de l’effet thérapeutique.

Le métabolite actif du léflunomide, le A771726, inhibe l’enzyme humainedihydro­orotate déshydrogénase (DHODH) et a une action antiprolifératrice.

L’efficacité de LEFLUNOMIDE MYLAN dans le traitement de la polyarthriter­humatoïde a été démontrée dans 4 études contrôlées (1 de phase II et3 de phase III). L’étude de phase II, étude YU203 randomisée, a porté sur402 sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde active, traités sousplacebo (n = 102), léflunomide 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ou 25 mg/j (n= 104). La durée du traitement était de 6 mois.

Tous les patients sous léflunomide dans les essais de phase III ont reçuune dose initiale de 100 mg pendant 3 jours. L’étude MN301 randomisée aporté sur 358 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, ettraités par le léflunomide 20 mg/j (n = 133), sulfasalazine 2 g/j (n = 133)ou placebo (n = 92). La durée du traitement était de 6 mois.

L’étude MN303 était une poursuite facultative de l’étude MN301, enaveugle, sur 6 mois, sans bras placebo, permettant ainsi une comparaison sur12 mois du léflunomide versus sulfasalazine. L’étude MN302 randomisée aporté sur 999 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active,traités par le léflunomide 20 mg/j (n = 501) ou le méthotrexate à7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine (n = 498). Unesupplémentation folique était facultative et utilisée uniquement chez 10 %des patients. La durée du traitement était de 12 mois.

L’étude US301 randomisée a porté sur 482 patients présentant unepolyarthrite rhumatoïde active, traités par le léflunomide 20 mg/j (n =182), le méthotrexate à 7,5 mg/semaine, augmenté jusqu’à 15 mg/semaine(n = 182) ou un placebo (n = 118). Tous les patients ont reçu des folates à ladose de 1 mg deux fois par jour. La durée du traitement était de12 mois.

Le léflunomide à la dose journalière d’au moins 10 mg (10 à 25 mgdans l’étude YU203, 20 mg dans l’étude MN301 et US301) a étésignificati­vement supérieur au placebo dans la réduction des signes etsymptômes de la polyarthrite rhumatoïde dans les 3 essais contrôlés versusplacebo. Le taux de réponse ACR (American College of Rheumatology) dansl’étude YU203 était de 27,7 % pour le placebo, 31,9 % pour le léflunomide5 mg, 50,5 % pour le léflunomide 10 mg et 54,5 % pour le léflunomide25 mg/j. Dans les essais de phase III, les taux de réponses ACR pourléflunomide 20 mg/j versus placebo étaient respectivement de 54,6 % versus28,6 % (étude MN301), et 49,4 % versus 26,3 % (étude US301). Après12 mois de traitement actif, les taux de réponse ACR chez les patients sousléflunomide étaient de 52,3 % (études MN301/303), 50,5 % (étude MN302) et49,4 % (étude US301), comparé à 53,8 % (étude MN301/303) chez les patientssous sulfasalazine, 64,8 % (étude MN302) et 43,9 % (étude US301) chez lespatients sous méthotrexate. Dans l’étude MN302, le léflunomide étaitsignifica­tivement moins efficace que le méthotrexate. Cependant, dansl’étude US301, aucune différence significative n’a été observée entrele léflunomide et le méthotrexate sur les critères principauxd’ef­ficacité. Aucune différence n’a été observée entre le léflunomideet la sulfasalazine (étude MN301). L’effet du traitement par le léflunomideest significatif à 1 mois, stabilisé entre 3 et 6 mois et se poursuit toutau long du traitement.

Une étude randomisée de non‑infériorité, en double-aveugle, en groupesparallèles, a comparé l'efficacité relative de deux doses journalièresd'en­tretien de léflunomide, 10 mg et 20 mg. Les résultats indiquent que ladose d'entretien à 20 mg/jour a été plus efficace et que la dose d'entretienà 10 mg/jour a été mieux tolérée.

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée,en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant unearthropathie idiopathique juvénile. Les patients étaient âgés de 3 à17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quel que soit le mode desurvenue de la maladie, et sans traitement antérieur par le méthotrexate ou leléflunomide. Dans cette étude, les doses de charge et d’entretien deléflunomide ont été établies selon trois catégories de poids : < 20 kg,entre 20 et 40 kg et > 40 kg. Après 16 semaines de traitement, ladifférence de taux de réponse a été statistiquement significative en faveurdu méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥ 30 %) (p = 0,02).Chez les patients répondeurs, l’amélioration a été maintenue pendant48 semaines (voir rubrique 4.2).

Les profils de tolérance du léflunomide et du méthotrexate semblent êtrecomparables, mais les doses utilisées chez les patients de faible poids ontconduit à une exposition relativement faible (voir rubrique 5.2). Ces donnéesne permettent pas de recommander une dose efficace et sûre.

Une étude randomisée a évalué le taux de réponse en termes d'efficacitécli­nique chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde débutante, naïfsde traitement de fond antirhumatismal (n = 121), qui ont reçu 20 mg ou 100 mgde léflunomide dans deux groupes parallèles, pendant la période initiale detrois jours en double aveugle. La période initiale a été suivie par unepériode d’entretien en ouvert de trois mois, pendant laquelle les deuxgroupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. Aucun bénéfice globalsupplémen­taire n'a été observé dans la population étudiée avecl’utilisation de la dose de charge. Les données de tolérance obtenues pourles deux groupes de traitement étaient en accord avec le profil de toléranceconnu du léflunomide, cependant l'incidence d’effets indésirablesgastro-intestinaux et d’élévation des enzymes hépatiques tend à être plusélevée chez les patients ayant reçu la dose de charge de 100 mg deléflunomide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif,l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveaude la paroi intestinale et du foie. Lors d'une étude ayant utilisé leléflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantitéde léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou lesfèces. Dans d’autres études, des taux de léflunomide inchangé ontcependant été rarement détectés dans le plasma, à des niveaux plasmatiquesde l’ordre du ng/ml. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué détectéétait le A771726. Ce métabolite est responsable de la plupart de l’activitéin vivo de LEFLUNOMIDE MYLAN.

Les données sur l’excrétion obtenues dans l’étude avec le léflunomidera­diomarqué montrent qu’au moins 82 à 95 % de la dose est absorbée. Letemps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques deA771726 est très variable. Les niveaux plasmatiques au pic peuvent êtreatteints entre 1 et 24 heures après administration unique. Le léflunomidepeut être administré avec les repas, la quantité absorbée étant comparableà jeun et en post-prandial. Du fait de la demi-vie très longue du A771726(environ 2 semaines), une dose de charge de 100 mg par jour pendant 3 jours aété utilisée pour atteindre plus rapidement les taux plasmatiques àl’équilibre du A771726. En l’absence d’une dose de charge, on estimequ’une période d’environ 2 mois de traitement pourrait être nécessairepour atteindre les concentrations à l’équilibre. Dans les études en dosesrépétées conduites chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde,les paramètres pharmacocinétiques du A771726 étaient linéaires pour lesdoses comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l’effet clinique s’estrévélé étroitement lié aux taux plasmatiques d’A771726 et à la dosequotidienne de léflunomide. A la dose de 20 mg/jour, la concentration­plasmatique moyenne du A771726 à l’équilibre est d’environ 35 μg/ml. Lestaux d’équilibre plasmatique après doses répétées sont 33 à 35 foisceux observés après dose unique.

Dans le plasma humain, le A771726 est lié de façon importante auxprotéines (à l’albumine). La fraction non liée de l’A771726 est de0,62 %. La liaison de l’A771726 est linéaire pour les concentration­splasmatiques thérapeutiques. La liaison plasmatique de l’A771726 est apparuelégèrement diminuée et plus variable chez les patients atteints depolyarthrite rhumatoïde ou d’insuffisance rénale chronique. La liaisonprotéique importante de l’A771726 est susceptible d’entraîner undéplacement d’autres médicaments à forte liaison protéique. Les étudesd’interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques, réaliséesin vitro avec la warfarine à des concentrations équivalentes à cellesobtenues en clinique, n’ont toutefois montré aucune interaction.

Des études similaires ont montré que l’ibuprofène et le diclofénac nedéplaçaient pas le A771726, alors que la fraction non liée de l’A771726était doublée ou triplée en présence de tolbutamide. Le A771726 a déplacél’ibuprofène, le diclofénac et le tolbutamide, mais la fraction non liée deces molécules n’a été augmentée que de 10 à 50 %. Aucun élémentn’indique que ces effets aient une signification clinique. En accord avec saforte liaison protéique, le A771726 a présenté un faible volume dedistribution apparent (d’environ 11 litres). Il n’y a pas de capturepréféren­tielle par les érythrocytes.

Le léflunomide est métabolisé en un métabolite principal (le A771726) eten plusieurs métabolites mineurs, dont le TFMA (4-trifluorométhy­laniline).La biotransformation métabolique du léflunomide en A771726 et lamétabolisation par la suite de l’A771726 ne sont pas contrôlées par uneseule enzyme et ont lieu au niveau des fractions cellulaires microsomiques etcytosoliques. Les études d’interaction avec la cimétidine (inhibiteur nonspécifique des cytochromes P 450) et la rifampicine (inducteur non spécifiquedes cytochromes P 450) montrent, qu’in vivo, les enzymes CYP ne sont quefaiblement impliquées dans le métabolisme du léflunomide.

L’élimination de l’A771726 est lente et caractérisée par une clairanceapparente d’environ 31 ml/h. La demi-vie d’élimination chez les patientsest d’environ 2 semaines. Après administration d’une dose de léflunomidera­diomarquée, la radioactivité a été retrouvée à parts égales dans lesselles, probablement par excrétion biliaire, et dans les urines.

Le A771726 était toujours détectable dans les urines et dans les selles36 jours après une administration unique. Les principaux métabolitesuri­naires ont été les dérivés glucoroconjugués du léflunomide(prin­cipalement dans les échantillons de 0 à 24 heures) et un dérivé del’acide oxanilique de l’A771726. Le principal composant fécal a étél’A771726.

Chez l’homme, il a été montré que l’administration d’une suspensionorale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne uneaugmentation rapide et significative de l’élimination de l’A771726 et unediminution des concentrations plasmatiques (voir rubrique 4.9). On suppose quecela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou àl’interruption du cycle entérohépatique.

Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à3 patients hémodialysés et 3 patients sous dialyse péritonéale continueambulatoire (DPCA). Les paramètres pharmacocinétiques du A 771726 chez lespatients sous DPCA semblent être similaires à ceux constatés chez lesvolontaires sains. Une élimination plus rapide du A 771726 a été observéechez les patients hémodialysés, laquelle n’était pas due à l’extractiondu produit dans le dialysat.

Aucune donnée n’est disponible quant au traitement des patientsinsuf­fisants hépatiques. Le métabolite actif A 771726 se lie de manièreimportante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique etsécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d’être affectés par undysfonctionnement hépatique.

La pharmacocinétique de l’A771726, après une administration orale deléflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans,présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d’uneanalyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant unpoids corporel ≤ 40 kg ont une concentration plasmatique de l’A771726(con­centration à l’état d’équilibre) réduite par rapport aux patientsadultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique 4.2).

Il y a peu de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets âgés(> 65 ans) mais elles sont toutes conformes à celles observées chez lessujets plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le léflunomide, administré par voie orale ou intrapéritonéale, a étéévalué par des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat. Uneadministration orale répétée de léflunomide à la souris sur une périodeallant jusqu’à 3 mois, chez le rat et le chien jusqu’à 6 mois et chez lesinge jusqu’à 1 mois, a montré que les principaux organes cibles pour latoxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, larate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observésétaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes etune insuffisance médullaire globale ; ceci reflète le mode d’action duproduit (inhibition de la synthèse de l’ADN).

Chez le rat et le chien, des corps de Heinz et/ou de Howell-Jolly ont étéobservés. D’autres effets observés sur le cœur, le foie, la cornée etl’appareil respiratoire pourraient être expliqués par des infections dues àl’immunosuppres­sion. La toxicité chez les animaux a été observée à desdoses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines. Le léflunomiden’était pas mutagène. Cependant, le métabolite mineur TFMA (4–trifluorométhy­laniline) s’est avéré clastogénique et mutagène in vitro,sans information suffisante permettant de se prononcer sur cet effet potentielin vivo.

Le léflunomide n’a fait preuve d’aucun potentiel carcinogène lorsd’une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d’une étude dupotentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malinsa été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée,considérée comme due à l’action immunosuppressive du léflunomide. Chez lessouris femelles, une incidence accrue, dose‑dépendante, d’adénomesbron­chioloalvéola­ires et de cancers du poumon a été observée. Lapertinence de ces résultats observés chez la souris sur l’utilisation­clinique du léflunomide est incertaine.

Le léflunomide ne s’est pas avéré antigénique dans les modèlesanimaux. Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et lelapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il amontré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans lesétudes de toxicité à dose répétée. La fertilité n’a pas étéréduite.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, povidone, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéaratede magnésium.

Pelliculage

Opadry II white OY-LS-28908 (lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171),hypromellose 15 cP, macrogol 4000, hypromellose 3 cP, hypromellose50 cP).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PA/A­luminium/PVC/A­luminium/Alumi­nium).

30 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquette unitaire(PA/A­luminium/PVC/A­luminium/Alumi­nium).

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis contenant undéshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 846 6 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 220 847 2 5 : 30 comprimés sous plaquette unitaire(PA/A­luminium/ PVC/Aluminium/A­luminium).

· 34009 220 848 9 3 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale. Liste I.

Surveillance médicale nécessaire pendant le traitement.

Prescription réservée aux spécialistes et services de médecineinterne.

Prescription réservée aux spécialistes et services de rhumatologie.

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