LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévofloxacine correspondantà 512,46 mg de lévofloxacine hémihydratée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé rose, en forme de gélule, biconvexe, avec barre decassure sur les deux faces. Inscriptions « L » et « V » gravées de part etd'autre de la barre de cassure sur l'une des faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est indiqué chez les adultes pour letraitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Sinusites aiguës bactériennes.

· Exacerbations aiguës de pneumopathie chronique obstructive, y comprisbronchite.

· Cystites non compliquées (voir rubrique 4.4).

· Pneumonies communautaires.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Pour les infections mentionnées ci-dessus, LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCAREne doit être utilisé que lorsque les antibiotiques recommandés dans lestraitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

· Pyélonéphrites aiguës et infections urinaires compliquées (voirrubrique 4.4).

· Prostatites chroniques bactériennes.

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif(voir rubrique 4.4).

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE peut également être utilisé en relais d'untraitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayantmontré une amélioration de leur état.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE sont administrés une oudeux fois par jour. La posologie dépend du type et de la gravité del'infection, et de la sensibilité du germe en cause.

Durée du traitement

La durée du traitement varie en fonction du cours de la maladie (voir letableau ci-dessous).

Comme avec les traitements antibiotiques en général, l'administration deLEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être poursuivie pendant un minimum de48 ou 72 heures après que le patient soit devenu fébrile ou après avoirobtenu la preuve de l'éradication bactérienne.

Les recommandations posologiques suivantes peuvent être données pourLEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE :

Posologie chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 50 ml/min)

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine £ 50 ml/min)

1 Aucune dose supplémentaire n’est nécessaire après hémodialyse oudialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire étant donné que lalévofloxacine n’est pas métabolisée significativement par le foie et estprincipalement excrétée par les reins.

Population âgée

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez la personne âgée,autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 «Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de l'intervalleQT »).

Population pédiatrique

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents enpériode de croissance (voir rubrique 4.3).

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doivent être avalés sansles croquer et avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent êtredivisés au niveau de la barre de cassure pour adapter la dose. Les compriméspeuvent être pris pendant ou entre les repas. Les comprimés de LEVOFLOXACINEACCORD HEALTHCARE doivent être pris au moins deux heures avant ou après lessels de fer, les sels de zinc, les antiacides contenant du magnésium ou del'aluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec dessubstances tampons contenant de l'aluminium ou du magnésium), etl'administration de sucralfate, étant donné la survenue possible d'unediminution de l'absorption (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

Les comprimés de lévofloxacine ne doivent pas être utilisés :

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autrequinolone, ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées àl'administration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents en période de croissance,

· pendant la grossesse,

· chez les femmes qui allaitent.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Anévrisme et dissection aortiques, et régurgitation/in­compétence desvalves cardiaques

· à la fois à l'anévrisme ou la dissection aortique et à larégurgitati­on/l’incompéten­ce des valves cardiaques (par ex. troubles dutissu conjonctif tels que syndrome de Marfan ou syndrome d'Ehlers-Danlos,syndrome de Turner, maladie de Behçet, hypertension artérielle, polyarthriter­humatoïde ) ou encore

· à l'anévrisme et la dissection aortiques (par ex. les troublesvasculaires tels que l'artérite de Takayasu ou l'artérite à cellules géantes[maladie de Horton], l'athérosclérose connue, ou le syndrome de Sjögren)ou encore

· à la régurgitation/l’in­compétence des valves cardiaques (par ex.endocardite infectieuse).

Le risque d'anévrisme et de dissection aortiques, ainsi que de rupture desvalves aortiques peut également être augmenté chez les patients traitéssimulta­nément par des corticostéroïdes systémiques.

En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il doitêtre conseillé aux patients de consulter un médecin dans un serviced'urgence.

Il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement unmédecin en cas de dyspnée aiguë, d'apparition de nouvelles palpitationscar­diaques ou du développement d'un œdème de l'abdomen ou des membresinférieurs.

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdentsouvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Enconséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement desinfections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultatsbacté­riologiques n'aient confirmé la sensibilité de la bactérie à lalévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans letraitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La lévofloxacine peut être utilisée dans le traitement des sinusitesaiguës bactériennes et dans les exacerbations aiguës de bronchite chroniquelorsque ces infections ont été correctement diagnostiquées.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones – pathogène leplus fréquemment responsable des infections urinaires – varie au sein del'Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération laprévalence locale de la résistance de E. coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon : L'utilisation chez l'Homme se base sur les données desensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentale­sanimales ainsi que sur des données limitées chez l'Homme. Le médecin encharge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ouinternati­onales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Des tendinites et des ruptures de tendon (affectant particulièrement maispas uniquement le tendon d’Achille), parfois bilatérales, peuvent survenirdès les premières 48 heures du traitement par les quinolones etfluoroquinolones, et leur survenue a été rapportée jusqu’à plusieurs moisaprès l’arrêt du traitement chez des patients recevant des dosesquotidiennes de 1000 mg de lévofloxacine. Le risque de tendinite et de rupturede tendon est augmenté chez les patients âgés, les patients présentant uneinsuffisance rénale, les patients ayant reçu des greffes d’organes solideset ceux traités simultanément par des corticoïdes. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante de corticoïdes doit être évitée. La dosequotidienne doit être adaptée chez les patients âgés en fonction de laclairance à la créatine (voir rubrique 4.2).

Dès les premiers signes de tendinite (par exemple gonflement douloureux,in­flammation), le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu et lerecours à un autre traitement doit être envisagé. Le ou les membres atteintsdoivent être traités de façon appropriée (par exemple immobilisation). Lescorticoïdes ne doivent pas être utilisés si des signes de tendinopathie­apparaissent.

L'apparition de diarrhées, en particulier si elles sont sévères,persis­tantes et/ou sanglantes, pendant ou après le traitement par LEVOFLOXACINEACCORD HEALTHCARE (même plusieurs semaines après le traitement), peut être lesigne d'une diarrhée symptomatique de la maladie associée à Clostridiumdif­ficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier d'une forme légèrejusqu'à la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant lacolite pseudomembraneuse (voir la rubrique 4.8). Par conséquent, il estimportant d'envisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhéegrave pendant ou après le traitement par lévofloxacine. Si une DACD estsuspectée ou confirmée, le traitement par LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doitêtre immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instaurésans retard (par exemple, métronidazole par voie orale ou vancomycine). Lesmédicaments, qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cettesituation clinique.

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuventdéclencher des crises convulsives. LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE estcontre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie (voirrubrique 4.3) et, comme avec les autres quinolones, doit être utilisé avec uneprudence extrême chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou soustraitement concomitant par des substances actives abaissant le seuilépileptogène, telles que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas decrises convulsives (voir rubrique 4.8), le traitement par la lévofloxacine doitêtre interrompu.

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphatedéshy­drogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsqu'ilssont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doitêtre utilisée chez ces patients, la survenue potentielle d'une hémolyse està surveiller.

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par lesreins, la dose de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être adaptée chez lespatients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

La lévofloxacine peut parfois provoquer des réactions d'hypersensibi­litégraves et potentiellement fatales (par ex., allant de l'angiœdéme jusqu’auchoc anaphylactique), après l'administration de la dose initiale (voir rubrique4.8). Les patients affectés doivent arrêter leur traitement immédiatement etcontacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui instaurera les mesuresd'urgence appropriées.

Effets indésirables cutanés sévères

Des effets indésirables cutanés sévères, incluant la nécrolyseépider­mique toxique (NET, également appelée syndrome de Lyell), le syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (DRESS), qui pourraient mettre en jeu le pronostic vitalou entraîner le décès, ont été rapportés avec la lévofloxacine (voirrubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent êtreinformés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis êtreétroitement surveillés. En cas d’apparition de signes et symptômesévocateurs de telles réactions, la lévofloxacine doit être interrompueim­médiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient adéveloppé une réaction grave, telle qu’un SSJ, une NET ou un syndrome DRESSavec l’utilisation de la lévofloxacine, le traitement par lévofloxacine nedoit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant àla fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralementchez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par unhypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas decoma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, unesurveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec lalévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pass'exposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UVartificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement etdans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement afin d'éviter unephotosensi­bilisation.

En raison de la possibilité d'augmentation des résultats aux tests decoagulation (PT/INR) et/ou des saignements chez les patients traités par lalévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par ex., lawarfarine), il convient de surveiller les tests de coagulation lorsque cesmédicaments sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Des cas de réactions psychotiques ont été rapportés chez des patientsrecevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, cesréactions ont évolué vers des pensées suicidaires et des actesd’auto-agression, parfois après seulement une seule prise de lévofloxacine(voir rubrique 4.8). Si le patient développait ces réactions, lalévofloxacine devrait être interrompue et les mesures appropriéesin­staurées. La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit êtreutilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant desantécédents de maladie psychiatrique.

Il convient de faire usage de prudence lors de l'utilisation desfluoroquino­lones, et notamment de la lévofloxacine, chez des patients ayant desfacteurs de risques connus pour allonger l'intervalle QT tels que, parexemple :

· syndrome du QT long congénital,

· utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalleQT (par ex., antiarythmiques de Classe IA et III, antidépresseurs tricycliques,ma­crolides, antipsychotiques),

· déséquilibre électrolytique non corrigé (par ex., hypokaliémie,hy­pomagnésémie),

· pathologie cardiaque (par ex., insuffisance cardiaque, infarctus dumyocarde, bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles auxtraitements allongeant l'intervalle QTc. Par conséquent, la prudence estrecommandée lors d'un traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine,dans ces populations. (Voir rubrique 4.2 Personnes âgées, rubrique 4.5,rubrique 4.8, rubrique 4.9).

Des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensitivo-motrices, se traduisantpar des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou une faiblessemuscu­laire, ont été rapportés chez des patients traités par des quinoloneset des fluoroquinolones. Les patients traités par la lévofloxacine doiventêtre invités à contacter leur médecin avant de poursuivre le traitement sides symptômes de neuropathie tels que des douleurs, une sensation de brûlure,des picotements, un engourdissement ou une faiblesse musculaire apparaissent(voir rubrique 4.8).

Des cas de nécrose hépatique, pouvant aller jusqu'à une insuffisancehé­patique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalementchez des patients souffrant de maladies graves sous-jacentes, par ex., lasepticémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertisd'inte­rrompre leur traitement et de contacter leur médecin en cas d'apparitionde signes et symptômes d'une maladie hépatique tels que : anorexie, jaunisse,urine foncée, prurit ou sensibilité abdominale.

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocageneuromus­culaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patientsatteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décèset le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur lemarché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez despatients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez lespatients ayant des antécédents connus de myasthénie.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestationo­culaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques4.7 et 4­.8).

L'utilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée,peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infectionsecondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doiventêtre prises.

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche d'opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d'opiacés par une méthode de détectionplus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis etpeut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnosticbac­tériologique de la tuberculose.

Effets indésirables graves, durables, invalidants et potentiellemen­tirréversibles

De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,por­tant sur différents organes, parfois avec atteintes multiples(musculo-squelettiques, nerveux, psychiatriques et sensoriels), ont étérapportés chez des patients recevant des quinolones et des fluoroquinolo­nes,indépendam­ment de leur âge et de facteurs de risque préexistants. Letraitement par la lévofloxacine doit être immédiatement interrompu dès lespremiers signes ou symptômes d’un effet indésirable grave et les patientsdoivent être invités à contacter leur médecin pour un avis médical.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou del'aluminium, didanosine

L'absorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque dessels de fer, ou des antiacides contenants du magnésium ou de l'aluminium, ou ladidanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tamponscontenant de l'aluminium ou du magnésium) sont administrés en même temps queles comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE. L'administration concomitantede fluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zinc semble réduireleur absorption orale. Il est recommandé que les préparations contenant descations divalents ou trivalents, tels que les sels de fer, les sels de zinc, oules antiacides contenant du magnésium ou de l'aluminium, ou la didanosine(se­ulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenantde l'aluminium ou du magnésium) ne soient pas administrés dans les 2 heuresavant ou après l'administration des comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORDHEALTHCARE (voir rubrique 4.2). Les sels de calcium ont un effet minime surl'absorption orale de la lévofloxacine.

SucraIfate

La biodisponibilité des comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE estsignificati­vement réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps quele sucralfate. Si le patient doit recevoir en même temps du sucralfate et duLEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE, il est préférable d'administrer le sucralfate2 heures après l'administration du comprimé de LEVOFLOXACINE ACCORDHEALTHCARE (voir rubrique 4.2).

Théophylline, fenbuféne ou médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec lathéophylline n'a été trouvée dans une étude clinique. Cependant, unabaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolonessont administrées en même temps que la théophylline, des médicamentsanti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'autres médicaments abaissant leseuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient d'environ 13 % supérieures enprésence de fenbufène que lorsqu'elle était administrée seule.

Probénécide et cimétidine

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquemen­tsignificatif sur l'élimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de lalévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou deprobénécide (34 %). Ceci s'explique par le fait que ces deux médicamentssont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine­.Toutefois, aux doses testées dans l'étude, les différences statistiquemen­tsignificatives des paramètres cinétiques n'ont probablement pas de pertinenceclinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est cc-administrée avec desmédicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que leprobénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisantsrénaux.

Autres informations pertinentes

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétiquede la lévofloxacine n'était pas significativement affectée d'un point de vueclinique lorsqu'elle était administrée en même temps que les médicamentssuivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

Ciclosporine

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsqu'elle étaitco-administrée avec la lévofloxacine.

Antivitamines K

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou dessaignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patientstraités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple,la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent êtresurveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voirrubrique 4.4).

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT

La lévofloxacine, comme d'autres fluoroquinolones, doit être utilisée avecprudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et Ill, lesantidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voirrubrique 4.4 Allongement de l'intervalle QT).

Autres informations pertinentes

Dans une étude d'interactions pharmacocinétiques, la lévofloxacinen'af­fectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrattest pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine n'est pas un inhibiteur duCYP1A2.

Alimentation

Il n'existe pas d'interaction cliniquement significative avec les aliments.Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE peuvent donc êtreadministrés sans tenir compte de l'alimentation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chezla femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3.).

Cependant, en l'absence de donnée chez l'Homme et en raison d'un risque delésion du cartilage des articulations portantes de l'organisme en croissancepar les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, lalévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voirrubriques 4.3 et 5.3).

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est contre-indiqué chez les femmes quiallaitent. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de lalévofloxacine dans le lait maternel ; cependant d'autres fluoroquinolones sontexcrétées dans le lait maternel. En l'absence de donnée chez l'Homme et enraison d'un risque de lésion du cartilage des articulations portantes del'organisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les donnéesexpéri­mentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmesqui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine n'a pas perturbé la fertilité ou les performances dereproduction chez les rats.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Certains effets indésirables (par exemple, les étourdissemen­ts/vertiges,la somnolence, les troubles visuels) peuvent altérer la capacité du patient àse concentrer et à réagir, et ainsi peuvent constituer un risque dans lessituations où ces capacités sont d'une importance particulière (par exemple,la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines).

4.8. Effets indésirables

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les donnéesd’études cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur unel’expérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenirdès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès lapremière dose

* De très rares cas d’effets indésirables graves, persistants (durantplusieurs mois ou années), invalidants et potentiellement irréversibles,af­fectant des systèmes d’organes sensoriels divers, parfois multiples(notamment des effets de type tendinite, rupture de tendon, arthralgie, douleurdes extrémités, troubles de la marche, neuropathies associées à desparesthésies, dépression, fatigue, troubles de la mémoire, troubles dusommeil et troubles de l’audition, de la vue, du goût et de l’odorat), ontété rapportés en association avec l’utilisation de quinolones et defluoroquinolones, parfois indépendamment des facteurs de risque préexistants(voir rubrique 4.4).

** Des cas d'anévrisme et de dissection aortiques, parfois compliqués parune rupture (y compris fatale), et de régurgitation/in­compétence de l'unedes valves cardiaques ont été signalés chez des patients recevant desfluoroquinolones (voir rubrique 4.4).

Les autres effets indésirables qui ont été associés à l’administrationde fluoroquinolones sont notamment :

· des crises de porphyrie chez les patients atteints de porphyrie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les études de toxicité réalisées chez l'animal ou les études depharmacologie clinique menées avec des doses suprathérapeutiques montrent queles signes les plus importants auxquels on peut s'attendre après un surdosageaigu de lévofloxacine sont des troubles du système nerveux central (SNC), telsqu’une confusion, des sensations vertigineuses, des troubles de la conscienceet des crises convulsives, un allongement de l'intervalle QT, ainsi que desréactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions desmuqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, deshallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis lacommercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.Une surveillance de l'ECG doit être effectuée en raison d'un possibleallongement de l'intervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pourprotéger la muqueuse gastrique. L'hémodialyse, notamment la dialysepéritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacinede l'organisme. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antibiotiques de la famille des quinolones,flu­oroquinolones, code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse de la classe desfluoroquino­lones. Elle est l'énantiomère S (-) de la substance activeracémique ofloxacine.

Mécanisme d’action

En tant qu’agent antibactérien du groupe des fluoroquinolones, lalévofloxacine agit sur le complexe formé entre ADN-ADN-gyrase et sur latopoisomérase IV.

Relation PK/PD

L'activité bactéricide de la lévofloxacine dépend du rapport entre laconcentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice(CMI) ou du rapport entre l’aire sous la courbe (AUC), et la CMI.

Mécanisme de résistance

La résistance à la lévofloxacine s'acquiert par étapes successives parmutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type Il, l'ADNgyrase et la topoisomérase IV. D'autres mécanismes de résistance tels que desmécanismes d'imperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonasae­ruginosa) et des mécanismes d'efflux peuvent également affecter lasensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et d'autres fluoroquinolonesest observée. Du fait du mécanisme d'action, il n'existe généralement pas derésistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classesd'anti­bactériens.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques recommandées par l'EUCAST pour lalévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilitéin­termédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souchesrésistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de l'EUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0,01–01–2012) :

1. Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine­correspondent aux fortes doses.

2. Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour laciprofloxacine de 0, 12 à 0,5 mg/L) peut apparaître, mais il n'y a pas depreuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infectionsres­piratoires dues à H. influenzae.

3. Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiquesS sont très rares ou non encore signalées. Les tests d'identification et desensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si lerésultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire deréférence. Ils doivent être considérés comme résistants jusqu'à laconfirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMIsupérieure à l'actuelle concentration critique

4. Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ouintraveineuse de 500 mg x 1 à 500mg x 2.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie etdu temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer d'informations sur laprévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infectionssévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialiséprin­cipalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peutêtre mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistancelocale.

# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent uneco-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presqueentièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenuesen 1 – 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

L'alimentation a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine.

Les conditions de l'état d'équilibre sont atteintes en 48 heures aprèsadministration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Environ 30 à 40 % de la lévofloxacine sont liés aux protéinesplas­matiques.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est d'environ 100 Laprès des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une largedistribution dans les tissus de l'organisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueusebronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissupulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et lesurines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquidecéphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant ladéméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolitesre­présentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. Lalévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversionchirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine estéliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6–8 heures). L'excrétionest essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine aprèsune prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il n'y a pas de différence majeure dans la pharmacocinétique de lalévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que lesvoies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire sur une plage de50 à 1000 mg.

Sujets insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de la lévofloxacine est affectée par l’insuffisance­rénale. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairancerénale sont réduites et les demi-vies d'élimination augmentent comme lemontre le tableau ci-dessous :

Pharmacocinétique chez l'insuffisant rénal après une prise orale unique de500 mg

Personnes âgées

Il n'existe pas de différences significatives entre la pharmacocinétique dela lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception desdifférences liées à la clairance de la créatinine.

Différences liées au sexe

Une analyse séparée pour des sujets masculins et féminins a montré desdifférences, petites à marginales, selon le sexe de la pharmacocinétique dela lévofloxacine. Il n’y a pas de preuve que ces différences liées au sexeaient une importance significative clinique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et detoxicité des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révéléde risque particulier pour l'Homme.

La lévofloxacine n'a pas provoqué d'altération de la fécondité ou de laperformance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les fœtusétait un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine n'a pas induit de mutations génétiques sur les cellulesbacté­riennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dansdes cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent êtreimputés à l'inhibition de la topoisomérase Il.

Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides sœurs, synthèsenon programmée d'ADN, test du dominant létal) n'ont pas mis en évidence depotentiel génotoxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de lalévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine n'amontré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, etelle réduisait le développement tumoral dans une étude dephotocarcino­génèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effetssur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et leschiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Povidone, crospovidone (TypeB), cellulose microcrystalline, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage du comprimé:

Hypromellose E5, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 2, 5, 7, 10, 30, 50, 200 et 500 comprimés sous plaquettes(PVC/a­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 641 9 0 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/aluminium).

· 34009 419 642 5 1 : 2 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 419 643 1 2 : 5 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 419 644 8 0 : 7 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 419 645 4 1 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 580 443 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 580 444 7 2 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 580 445 3 3 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 580 447 6 2 : 500 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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