LOPERAMIDE MYLAN PHARMA 2 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOPERAMIDE MYLAN PHARMA 2 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate delopéramide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,00 mg

Quantité correspondant à lopéramidebase­.............­.............­.............­.............­.............­..........1,86 mg

Pour une gélule

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de courte durée des diarrhées aiguës passagères de l'adulte etl’enfant à partir de 15 ans.

Ce traitement est un complément des mesures diététiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans.

Posologie initiale :

2 gélules, puis 1 gélule supplémentaire, à prendre après chaque sellenon moulée, mais :

· ne jamais dépasser 6 gélules par jour,

· ne jamais dépasser 2 jours de traitement.

Population pédiatrique

LOPERAMIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de15 ans.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Bien qu'il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le lopéramide doit être utilisé avec précautionchez ces patients du fait de la réduction de l'effet de premier passage (voirrubrique 4.4).

Voie orale.

Les gélules devront être avalées avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Enfant de moins de 15 ans.

· Le chlorhydrate de lopéramide ne doit pas être utilisé en traitement de1ère intention en cas de :

o dysenterie aiguë caractérisée par la présence de sang dans les selleset par une fièvre importante,

o poussées aiguës de rectocolite hémorragique,

o entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle queSalmonella, Shigella ou Campylobacter,

o colite pseudomembraneuse associée à l’utilisation d’antibiotiques àlarge spectre.

· Le chlorhydrate de lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu’uneinhi­bition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque deséquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et colectasie. Le traitementdoit être interrompu rapidement en cas d’apparition d’une constipation,d’une distension abdominale ou d’un iléus.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement de la diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide estuniquement symptomatique. Chaque fois que l’étiologie de la diarrhée peutêtre déterminée, un traitement spécifique doit être instauré dans lamesure du possible.

Une déshydratation et une perte électrolytique peuvent survenir chez lespatients souffrant de diarrhée. Dans ce cas l'administration de liquidesadaptés et d’électrolytes est une mesure essentielle.

Si la diarrhée persiste après 2 jours de traitement, il faudra conseillerau patient d’arrêter la prise de ce médicament et de consulter un médecin.Ainsi, la conduite à tenir devra être réévaluée et la nécessité d’uneréhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.

Les patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) ettraités pour une diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide doivent arrêterle traitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolésde constipation opiniâtre ont été rapportés avec un risque accru decolectasie chez les patients infectés par le VIH ayant une colite infectieusebac­térienne et virale et traités par le chlorhydrate de lopéramide.

Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le chlorhydrate de lopéramide doit être utiliséavec précaution chez ces patients du fait de la réduction de l’effet depremier passage. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez cespatients en raison d’un risque de surdosage pouvant conduire à une toxicitéau niveau du système nerveux central.

Le patient devra être informé de la nécessité de :

· se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin decompenser les pertes de liquides dues à la diarrhée (la ration quotidiennemoyenne en eau de l’adulte est de 2 litres),

· s’alimenter le temps de la diarrhée :

o en évitant certains apports et particulièrement le lait, les crudités,les fruits, les légumes verts, les plats épicés ainsi que les aliments ouboissons glacées

o en privilégiant les viandes grillées, le riz.

Des effets cardiaques incluant un allongement de l'intervalle QT et ducomplexe QRS ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés lors desurdosage. Dans certains cas l’évolution a été fatale (voir rubrique 4.9).Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant. Les patients nedoivent pas dépasser la dose et/ou la durée de traitement recommandées.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) etd’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramided’un facteur 3 à 4. Dans la même étude, le gemfibrozil, un inhibiteur duCYP 2C8 a augmenté les concentrations en lopéramide d’un facteur2. L’association de l’itraconazole et du gemfibrozil a entraîné uneaugmentation des pics de concentrations plasmatiques de lopéramide d’unfacteur 4 et une augmentation de l’exposition plasmatique totale d’unfacteur 13. Ces augmentations n’ont pas été associées à des effets sur lesystème nerveux central lors de tests psychomoteurs (somnolence subjective etDigit Symbol Substitution Test).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et dekétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, a entraînéune augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur5. Cette augmentation n’a pas été associée à une augmentation des effetspharmaco­dynamiques lors de mesures par pupillométrie.

L’association avec la desmopressine orale a entrainé une augmentation desconcentrations plasmatiques de desmopressine d’un facteur 3, sans doute due auralentissement de la motilité intestinale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'utilisation du lopéramide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique àce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluerles conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué auregard des risques encourus et l'utilisation du lopéramide ne doit êtreenvisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, particulièrement lorsdu 1er trimestre.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacéespouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.

Bien que le passage du lopéramide dans le lait maternel soit très faible,de petites quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le laitmaternel. En conséquence, l'allaitement n’est pas recommandé lors d’untraitement par lopéramide.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétésopiacées.

Une diminution de la fertilité mâle et femelle a été observée chez lerat à de très fortes doses de lopéramide (40 mg/kg/jour – 20 fois ladose maximale chez l'homme) (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut provoquer une somnolence, des sensations vertigineuses oude la fatigue.

En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi du chlorhydrate de lopéramide a été évaluéechez 3076 adultes et enfants âgés de 12 ans ou plus, qui ont participé à31 essais cliniques contrôlés et non contrôlés portant sur le traitement dela diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide. Parmi ces essais,26 con­cernaient le traitement de la diarrhée aiguë (N=2755) et 5 letraitement de la diarrhée chronique (N=321).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (avec une incidence≥ 1%) dans les essais cliniques au cours d’un traitement par le chlorhydratede lopéramide dans la diarrhée aiguë ont été la constipation (2,7%), lesflatulences (1,7%), les maux de tête (1,2%) et les nausées (1,1%).

Dans les essais cliniques portant sur la diarrhée chronique, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés (avec une incidence ≥ 1%) ontété les flatulences (2,8%), la constipation (2,2%), les nausées (1,2%) et lessensations vertigineuses (1,2%).

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors del’utilisation du chlorhydrate de lopéramide au cours des essais cliniques oulors de l’expérience post-marketing. Les effets indésirables sont classéspar système organe et par fréquence en utilisant la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent(≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10000 à <1/1000), très rare(<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Le procédé de détermination des effets indésirablesrap­portés depuis la commercialisation pour le chlorhydrate de lopéramide nepermet pas de différencier les indications (aiguë ou chronique) ou lapopulation (adulte, enfant).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage (y compris de surdosage lié à une insuffisancehé­patique), une dépression du système nerveux central (diminution de lavigilance, stupeur, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire,in­coordination motrice), une rétention urinaire et un iléus peuvent êtreobservés. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le systèmenerveux central.

Des effets cardiaques, tels qu’un allongement de l'intervalle QT et ducomplexe QRS ainsi que des torsades de pointes, d’autres arythmiesventri­culaires graves, un arrêt cardiaque et une syncope, ont été observéschez des personnes ayant ingéré des doses excessives de chlorhydrate delopéramide (voir rubrique 4.4). Des cas d’issue fatale ont également étérapportés. Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant.

En cas de surdosage, l’allongement de l’intervalle QT et du complexe QRSdoivent être surveillés par ECG.

En cas de troubles du système nerveux central associés à un surdosage, lanaloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action du lopéramideétant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut êtrenécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence,le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-DIARRHEIQUE, code ATC : A07DA03.

(A : appareil digestif et métabolisme).

· Anti-diarrhéique analogue structurel des opiacés.

· Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytiquede la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte etréduction du flux inverse.

· Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractionsseg­mentaires.

· Effets rapides et durables.

· Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques desselles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lopéramide est peu résorbé par voie digestive. Il subit un importanteffet de premier passage hépatique et sa biodisponibilité n’est que de0,3 % environ.

Les études de distribution chez le rat montrent une forte affinité pour laparoi intestinale, le lopéramide se liant préférentiellement aux récepteursde la couche musculaire longitudinale.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques, principalement àl’albumine, est de 95 %. Les études non-cliniques ont montré que lelopéramide est un substrat de la glycoprotéine P.

Le lopéramide est presque complètement capté par le foie, où il estmétabolisé, conjugué et excrété dans la bile. La N-déméthylationo­xydative est la principale voie métabolique du lopéramide, et estprincipalement médiée par le CYP3A4 et le CYP2C8. En raison de ce très forteffet de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques delopéramide restent très faibles.

La demi-vie d’élimination du lopéramide chez l’homme est de 11 heuresavec des variations allant de 9 à 14 heures.

Son élimination se fait essentiellement dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie chronique en administration répétée delopéramide jusqu’à 12 mois chez le chien et jusqu’à 18 mois chez le ratn’ont pas mis en évidence d’effet toxique autres qu’une réduction ou uneaugmentation du poids corporel et de la consommation alimentaire à des dosesquotidiennes allant respectivement jusqu’à 5 mg/kg/jour (8 fois la dosemaximale chez l’homme) chez le chien et 40 mg/kg/jour (20 fois la dosemaximale chez l’homme) chez le rat. La dose sans effet indésirable observé(NOAEL) dans ces études était de 0,3 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dosemaximale chez l’homme) et 2,5 mg/kg/jour (environ 1,3 fois la dose maximalechez l’homme) chez le chien et le rat respectivement.

Des études non-cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate delopéramide n’indiquent aucun effet significatif sur l’électrophysi­ologiecardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique etpour d’importants multiples de cette marge (jusqu’à 47 fois). Cependant,à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voirrubrique 4.4), le lopéramide agit sur l’électrophysi­ologie cardiaque eninhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque desarythmies.

Il n’y a pas eu de potentiel cancérogène. Les résultats des études degénotoxicité in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n’est pasgénotoxique.

Des études de reproduction chez le rat ont montré à de fortes doses delopéramide (40 mg/kg/jour, soit 20 fois la dose maximale chez l’homme) unetoxicité maternelle, une diminution de la fertilité mâle et femelle, et unediminution de la survie fœtale. Des doses plus faibles (10 mg/kg, soit 5 foisla dose maximale chez l’homme) n’ont pas révélé d’effet toxique chez lamère ou le fœtus et n’affectent pas le développement péri etpostnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de riz, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde detitane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6 ou 12 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 409 4 0 : 6 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

· 34009 266 158 5 7 : 12 gélules sous plaquette (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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