LOSARTAN ZENTIVA LAB 50 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN ZENTIVA LAB 50 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Losartan potassique (équivalent à 45,8 mg delosartan)..­.............­.............­.............­.............­......50 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, avec une barre de cassure sur lesdeux faces.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

· Traitement de l'atteinte rénale chez les patients diabétiques de type 2,hypertendus, avec protéinurie ≥ 0,5 g/jour, dans le cadre d'un traitementanti­hypertenseur.

· Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique chez les patientsadultes, lorsque le traitement par IEC est inadapté en raison d'uneintolérance (en particulier, la toux) ou d'une contre-indication. Le losartanne doit pas être utilisé en traitement de relais chez les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque, stabilisés par un IEC. Les patients doivent avoir unefraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 % et leur insuffisancecar­diaque doit être stabilisée par traitement.

· Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patientshypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche àl'électrocar­diogramme (voir rubrique 5.1: Etude LIFE, race).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

La posologie initiale et d'entretien habituelle est de 50 mg une fois parjour chez la plupart des patients. L'effet antihypertenseur maximal est atteintdans les 3 à 6 semaines suivant le début du traitement. Chez certainspatients, l'augmentation de la posologie à 100 mg une fois par jour (le matin)peut permettre d'accroître l'efficacité thérapeutique. LOSARTAN ZENTIVA LABpeut être administré avec d'autres antihypertenseurs, particulièrement avecdes diurétiques (hydrochlorot­hiazide par exemple) (voir les rubriques 4.3,4.4, 4.5 et 5.1).

Patients diabétiques de type 2 hypertendus avec protéinurie ≥0,5 g/jour

La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. En fonctionde la réponse tensionnelle, la dose pourra être augmentée à 100 mg une foispar jour, un mois après le début du traitement. LOSARTAN ZENTIVA LAB peutêtre administré avec d'autres antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurscal­ciques, alpha- ou bêtabloquants et antihypertenseurs d'action centrale parexemple) (voir les rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1) ainsi qu'avec l'insuline etd'autres hypoglycémiants couramment utilisés (par exemple sulfamideshypo­glycémiants, glitazones et inhibiteurs de la glucosidase).

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale habituelle de LOSARTAN ZENTIVA LAB est de 12,5 mg unefois par jour. La posologie sera généralement augmentée chaque semaine (àsavoir 12,5 mg par jour, 25 mg par jour, 50 mg par jour, 100 mg par jour,jusqu'à une dose maximale de 150 mg une fois par jour) jusqu'à la dosed'entretien habituelle de 50 mg une fois par jour, si elle est tolérée par lepatient.

Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patientshypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche àl'électrocar­diogramme

La posologie initiale habituelle est de 50 mg de LOSARTAN ZENTIVA LAB unefois par jour. Une faible dose d'hydrochlorot­hiazide sera ajoutée et/ou ladose de LOSARTAN ZENTIVA LAB sera augmentée à 100 mg une fois par jour enfonction de la réponse tensionnelle.

Populations particulières

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie (par exemple ceux recevant desdiurétiques à fortes doses), il convient d'instaurer le traitement à laposologie de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patientshémodi­alysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez lespatients atteints d'insuffisance rénale et chez les patientshémodi­alysés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant desantécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience cliniquechez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le losartan estdonc contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

De 6 mois à moins de 6 ans

La sécurité d’emploi et l'efficacité chez les enfants âgés de 6 moisà moins de 6 ans n'ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être faite.

De 6 ans à 18 ans

Chez les patients capables d'avaler des comprimés, la posologie recommandéeest de 25 mg une fois par jour pour un poids corporel compris entre 20 et50 kg. Dans des cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu'à une dose maximale de 50 mg une fois par jour. La posologie doit êtreadaptée en fonction de la réponse tensionnelle.

Chez les patients de plus de 50 kg, la dose habituelle est de 50 mg unefois par jour. Dans des cas exceptionnels, la posologie peut être adaptéejusqu'à une dose maximale de 100 mg une fois par jour. Les doses supérieuresà 1,4 mg/kg (ou supérieures à 100 mg) par jour n'ont pas été étudiéeschez l'enfant et l'adolescent.

Le losartan est déconseillé chez l'enfant de moins de 6 ans compte tenu del'insuffisance de données dans cette tranche d'âge.

Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utiliséchez les enfants ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à30 ml/mn/1,73 m2 (voir également rubrique 4.4).

Le losartan ne doit également pas être utilisé chez les enfantsprésentant une insuffisance hépatique (voir également rubrique 4.4).

Sujets âgés

Une posologie initiale de 25 mg devra être envisagée chez les patients deplus de 75 ans bien qu'aucun ajustement posologique ne soit habituellemen­tnécessaire chez ces patients.

Les comprimés de losartan doivent être avalés entiers avec unverre d'eau.

Les comprimés de losartan peuvent être pris au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés aux rubriques 4.4 et 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère.

· L’association de LOSARTAN ZENTIVA LAB à des médicaments contenant del'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Angio-œdème. Il convient de surveiller étroitement les patients ayant desantécédents d'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorgeet/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Une hypotension symptomatique peut survenir, particulièrement après lapremière dose et après une augmentation de la posologie, chez les patients quiprésentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, due(s) à untraitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou desvomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l'administration deLosartan ou d'instaurer le traitement à une posologie plus faible (voirrubrique 4.2). Ceci s'applique aussi aux enfants et aux adolescents.

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents et doivent être pris encompte chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu'ils soientdiabétiques ou non. Dans une étude clinique menée chez des patientsdiabétiques de type 2 présentant une néphropathie, l'incidence deshyperkaliémies a été plus élevée dans le groupe traité par Losartan quedans le groupe recevant le placebo (voir rubrique 4.8, „Hypertension etdiabète de type 2 avec insuffisance rénale – Investigations“ et„Depuis la mise sur le marché – Investigations“). Les concentration­splasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront doncêtre étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteintsd'insuf­fisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre30 et 50 ml/m. Les diurétiques épargneurs de potassium, les supplémentspo­tassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas êtreutilisés en association avec le losartan (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

L’association de LOSARTAN ZENTIVA LAB à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2).

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez lespatients cirrhotiques, une réduction de la posologie doit être envisagée chezles patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. Il n'y a pasd'expérience clinique avec le losartan chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère. Le losartan ne doit donc pas être utilisé encas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Lelosartan ne doit pas non plus être utilisé chez les enfants présentant uneinsuffisance hépatique.

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modificationsde la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées(par­ticulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend del'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonctionrénale préexistante). Comme avec d'autres médicaments qui affectent lesystème rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et dela créatininémie ont également été rapportées chez des patientsprésentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténoseartérielle rénale sur rein unique; ces modifications de la fonction rénalepeuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan devra êtreutilisé avec prudence chez ces patients.

Patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale

Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utiliséchez les enfants présentant un DFG < 30 ml/min/1,73 m2 (voir rubrique4.2).La fonction rénale devra être régulièrement surveillée avec attentionpendant le traitement en raison du risque d'altération et plusparticulière­ment lorsque le losartan est administré en présence d'autrestroubles (fièvre, déshydratation) favorisant cette altération.

L'utilisation concomitante du losartan et des IEC est connue pourdétériorer la fonction rénale. Cette association ne doit donc pas êtreutilisée.

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de losartan nedevront donc pas être utilisés.

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importantede la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathieis­chémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère etd'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisantscar­diaques présentant ou non une insuffisance rénale. L'expérience cliniquedu losartan chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avecinsuffisance rénale sévère, chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque sévère (classe IV de la NYHA) mais aussi chez les patientsprésentant une insuffisance cardiaque et une arythmie cardiaque symptomatique­menaçant le pronostic vital, est limitée. Le losartan doit donc être utiliséavec prudence chez ces patients. L'association du losartan et d'un bétabloquantdoit être utilisée avec prudence (voir rubrique 5.1).

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requisechez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'unecardiomy­opathie hypertrophique obstructive.

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas êtredébutés au cours de la grossesse. Chez les patientes qui envisagent unegrossesse, à moins que le traitement par les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par les antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, sinécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques4.3 et 4­.6).

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et lesautres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moinsefficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noireque chez les patients d'autres races, probablement en raison d'une prévalenceplus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertenduede race noire.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares de galactose l'intolérance, la carence en lactase deLaponie ou la malabsorption du glucose galactose ne doit pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

D'autres antihypertenseurs peuvent majorer l'action hypotensive du losartan.Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risqued'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec cesmédicaments qui abaissent la pression artérielle, que ce soit leur effetprincipal attendu ou un effet secondaire.

Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étudeclinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l'exposition aumétabolite actif d'environ 50 %. La concentration plasmatique du métaboliteactif est diminuée de 40 % en cas d'administration concomitante de losartan etde rifampicine (un inducteur des enzymes du métabolisme). La pertinenceclinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d'expositionn'a été observée en cas d'administration concomitante avec la fluvastatine(un inhibiteur faible du CYP2C9).

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou seseffets, l'administration concomitante de médicaments retenant le potassium (parexemple les diurétiques épargneurs de potassium: amiloride, triamtérène,spi­ronolactone) ou susceptibles d'augmenter les taux de potassium (par exemplel'héparine), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant dupotassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration­concomitante est déconseillée.

Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomènetoxique associé ont été rapportées lors de l'administration concomitante delithium et d'IEC. De très rares cas ont également été rapportés avec lesantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. La prudence s'impose en casde co-administration de lithium et de losartan. Si cette association s'avèreindispen­sable, il est recommandé de surveiller la lithémie.

L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administrati­onconcomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicyli­queutilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez lespatients présentant une insuffisance rénale préexistante, laco-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques etd'AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilitéd'in­suffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique.L'asso­ciation doit être administrée avec prudence, en particulier chez lesujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et ilconvient de contrôler la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement ensuite.

Des données d’études cliniques ont montré qu’un double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par co-administration d’unIEC, d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l’aliskirenest associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels quehypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluantl'in­suffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul agentagissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Ne pas co-administrerl'a­liskirène avec le losartan chez les patients diabétiques ou chez lespatients avec une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min.) (voirsection 4.3).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas êtreutilisés pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II estcontre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après une exposition au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant

l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II au 1ertrimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par antagonistedes récepteurs de l'angiotensine II soit considéré comme essentiel, chez lespatientes qui envisagent une grossesse, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit êtredébuté.

L'exposition à un traitement par l'antagoniste des récepteurs del'angiotensine II pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussirubriques 5­.3).

En cas d'exposition aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II àpartir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire uneéchographique fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussirubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de LOSARTANau cours de l'allaitement, le LOSARTAN est déconseillé. Il est préférabled'u­tiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né et leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ouutilisateurs de machines doivent être avertis que les traitementsan­tihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou unesomnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'une augmentation dela posologie.

4.8. Effets indésirables

Le losartan a été évalué comme suit :

· Dans une étude clinique contrôlée réalisée dans l'hypertensio­nartérielle essentielle, chez plus de 3 000 patients adultes, âgés de18 ans et plus.

· Dans une étude clinique contrôlée réalisée chez 177 enfants etadolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans.

· Dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de9 000 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant unehypertrophie ventriculaire gauche (voir étude LIFE, rubrique 5.1).

· Dans des études cliniques contrôlées réalisées chez plus de7 700 patients adultes présentant une insuffisance cardiaque chronique (voirétudes ELITE I, ELITE II et HEAAL, rubrique 5.1).

· Dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de1 500 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, présentantune protéinurie (voir étude RENAAL, rubrique 5.1).

Dans ces études cliniques, les étourdissements ont été l'effetindésirable le plus fréquent.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définieselon la convention suivante:

très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables identifiés dans les étudescliniques contrôlées versus placebo et après la mise sur le marché

* Y compris gonflement du larynx, de la glotte, du visage, des lèvres, dupharynx et/ou de la langue (provoquant une obstruction des voies aériennes) ;chez certains de ces patients, un angio-œdème a été rapporté dans le passéen relation avec l'administration d'autres médicaments, incluant les IEC

Y compris purpura de Henoch-Schönlein

║ En particulier, chez les patients présentant une déplétionintra­vasculaire, c'est-à-dire les patients avec une insuffisance cardiaquesévère ou sous traitement diurétique à fortes doses

† Fréquent chez les patients recevant 150 mg de losartan au lieu de50 mg

‡ Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type2 avec une néphropathie, 9,9 % des patients traités par des comprimés delosartan ont développé une hyperkaliémie >5,5 mmol/l et 3,4 % despatients sous placebo

§ Qui disparaît généralement à l'arrêt du traitement

Les effets indésirables suivants sont survenus plus fréquemment chez lespatients traités par losartan que chez ceux recevant le placebo (fréquencesin­déterminées) : douleur dorsale, infection des voies urinaires et symptômespseudo-grippaux.

Des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale,dues à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, ont étérapportées chez des patients à risque; ces modifications de la fonctionrénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, il n'existe pas de données relatives à un surdosage chezl'homme. Les symptômes les plus probables, en fonction de l'importance dusurdosage, sont une hypotension, une tachycardie et éventuellement unebradycardie.

La conduite à tenir dépend du moment de l'ingestion du médicament ainsique du type et de la sévérité des symptômes. La priorité doit être donnéeà la stabilisation du système circulatoire. Après une ingestion orale, il estrecommandé d'administrer une dose suffisante de charbon activé et desurveiller ensuite étroitement les paramètres vitaux, en les corrigeant sinécessaire.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II, nonassociés, code ATC : C09CA01.

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, estla principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminantim­portant de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie auxrécepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire,glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actionsbiologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libérationd'al­dostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération descellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo,le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif,(E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensineII, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurshormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans larégulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininaseII), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas de potentialisationdes effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentationen­traîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré cesaugmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone­plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace desrécepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le tauxd'angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Lemétabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pressionartérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montréune diminution de la pression artérielle sur 24 heures; le rythme diurnenaturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin del'intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de celle de l'effetobservé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l'arrêt du losartan n'a pas entraînéd'augmen­tation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a pas eu d'effetsclini­quement significatifs sur la fréquence cardiaque.

L'efficacité du losartan est comparable chez l'homme et la femme ainsi quechez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateuractif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans etprésentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l'électrocardi­ogramme.Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mgd'aténolol une fois par jour. Si l'objectif de pression artérielle (<140/90 mmHg) n'était pas atteint, l'hydrochlorot­hiazide (12,5 mg) étaitajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténololétait ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autresantihy­pertenseurs, à l'exclusion des IEC, des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II et des bêtabloquants, étaient ajoutés, si nécessaire, pouratteindre l'objectif de pression artérielle.

La durée moyenne de suivi était de 4,8 ans.

Le critère principal d'évaluation était un critère composite demorbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidencecombinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux etd'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été diminuéesigni­ficativement à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitementpar le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021,intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,77–0,98) par rapport à l'aténololpour le critère composite principal. Cette réduction a été dueessentiellement à une diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduitle risque d'AVC de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, IC à 95 %0,63–0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus dumyocarde n'a pas été significativement différente entre les groupes.

Race

Dans l'étude LIFE, le risque de présenter le critère composite principal,c'est-à-dire un événement cardiovasculaire (infarctus du myocarde, décèscardiovas­culaire) et en particulier AVC, a été plus élevé chez les patientsde race noire traités par le losartan que chez ceux recevant l'aténolol. Lesrésultats de morbi-mortalité cardiovasculaires, observés dans l'étude LIFEavec le losartan versus aténolol, ne concernent donc pas les patientshypertendus de race noire avec hypertrophie ventriculaire gauche.

L'étude RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin IIReceptor Antagonist Losartan) était une étude clinique contrôléeinter­nationale menée chez 1 513 patients diabétiques de type 2 présentantune protéinurie avec ou sans hypertension. 751 patients ont été traités parle losartan. L'objectif de l'étude était de démontrer l'effetnéphro­protecteur du losartan au-delà des bénéfices du contrôletensi­onnel seul.

Des patients présentant une protéinurie et une créatininémie compriseentre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartanune fois par jour, avec augmentation de la dose si nécessaire, pour obtenir lecontrôle tensionnel, ou un placebo, en complément d'un traitementanti­hypertenseur conventionnel, à l'exclusion des IEC et des antagonistes del'angiotensi­ne II.

Les investigateurs devaient augmenter la posologie du médicament étudié à100 mg par jour si besoin; 72 % des patients ont pris la dose de 100 mg parjour pendant la plus grande partie de l'étude. D'autres antihypertense­urs(diurétiqu­es, inhibiteurs calciques, alpha- et bêtabloquants ainsiqu'antihy­pertenseurs d'action centrale) étaient autorisés dans les deuxgroupes en traitement d'appoint selon les besoins. Les patients ont été suivispendant des périodes allant jusqu'à 4,6 ans (3,4 ans en moyenne).

Le critère principal de l'étude était un critère composite comprenant ledoublement de la créatininémie, l'évolution vers l'insuffisance rénaleterminale (nécessité de dialyse ou de transplantation) ou le décès.

Les résultats ont montré une réduction du risque de 16,1 % (p = 0,022)avec le losartan (327 événements) par rapport au placebo (359 événemen­ts)pour le nombre de patients atteignant le critère composite principal. Pour lescomposants individuels et combinés du critère principal énumérésci-dessous, les résultats ont montré une réduction significative du risquedans le groupe traité par le losartan: réduction du risque de 25,3 % pour ledoublement de la créatinémie (p = 0,006), de 28,6 % pour l'évolution versl'insuffisance rénale terminale (p = 0,002), de 19,9 % pour l'insuffisance­rénale terminale ou le décès (p= 0,009), de 21,0 % pour le doublement de lacréatininémie ou l'insuffisance rénale terminale (p = 0,01). L'incidence demortalité toute cause n'a pas été significativement différente entre lesdeux groupes. Dans cette étude, le losartan a été généralement bientoléré, le nombre d'arrêts de traitement pour événements indésirablesétant comparable entre les deux groupes.

L'étude HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin IIAntagonist Losartan) était une étude clinique contrôlée, internationale,me­née chez 3 834 patients insuffisants cardiaques, âgés de 18 à 98 ans(classe II-IV de la NYHA) et intolérants à un traitement par les IEC.

Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan une foispar jour ou 150 mg de losartan, en plus d'un traitement standard excluantles IEC.

Les patients ont été suivis pendant 4 ans (médiane = 4,7 ans). Lecritère principal de l'étude était un critère composite de mortalité toutecause ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Les résultats ont montré une réduction du risque de 10,1 % (p = 0,027 ;ICà 95 % : 0,82 – 0,99) avec 150 mg de losartan (828 événements) parrapport à 50 mg de losartan (889 événements) pour le nombre de patientsrépondant au critère composite principal. Ceci était principalement dû à ladiminution de l'incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Lerisque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été réduit de 13,5 %avec 150 mg de losartan par rapport à 50 mg de losartan (p = 0,025 ; IC à95 % : 0,76 – 0,98). L'incidence de mortalité toute cause n’a pas étésignificati­vement différente entre les groupes de traitement. L'insuffisance­rénale, l'hypotension et l'hyperkaliémie ont été plus fréquentes dans legroupe 150 mg que dans le groupe 50 mg mais ces événements indésirablesn'ont pas entraîné un nombre d'arrêts de traitement significativement plusimportant dans le groupe 150 mg.

Dans l'étude ELITE de 48 semaines menée chez 722 patients atteintd'insuf­fisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA), il n'a pas étéobservé de différence entre les patients traités par le losartan et ceuxtraités par le captopril pour le critère principal de modification à longterme de la fonction rénale.

La réduction du risque de mortalité avec le losartan par rapport aucaptopril observée dans l'étude ELITE I n'a pas été confirmée dansl'étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-après.

Dans l'étude ELITE II, 50 mg de losartan une fois par jour (dose initialede 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg une fois par jour) a étécomparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg,augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principalde cette étude prospective était la mortalité toute cause.

Dans cette étude, 3152 patients présentant une insuffisance cardiaque(classes II à IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de deux ans(médiane: 1,5 ans) pour déterminer si le losartan était supérieur aucaptopril pour réduire la mortalité toute cause. Le critère principal n'a pasmontré de différence statistiquement significative entre le losartan et lecaptopril pour la réduction de la mortalité toute cause.

Dans les deux études cliniques contrôlées contre comparateur actif (et noncontre placebo) menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque, latolérance du losartan a été supérieure à celle du captopril, d'aprèsl'incidence significativement inférieure d'arrêts du traitement en raisond'événements indésirables et la fréquence significativement plus faiblede toux.

Une augmentation de la mortalité par rapport à l'état initial a étéobservée dans l'étude ELITE II dans le petit sous-groupe des patients prenantdes bêtabloquants (22 % de tous les patients atteints d'insuffisance­cardiaque).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Hypertension en pédiatrie

L'effet antihypertenseur de losartan a été établi dans une étude cliniquemenée chez 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans,pesant plus de 20 kg et ayant un DFG > 30 ml/mn/1,73 m2. Les patients quipesaient de 20 kg à 50 kg ont reçu 2,5 mg, 25 mg ou 50 mg de losartan parjour et les patients qui pesaient plus de 50 kg ont reçu 5 mg, 50 mg ou100 mg de losartan par jour. A la fin des trois semaines, le losartan pris unefois par jour avait fait diminuer de façon dose-dépendante la pressionartérielle au creux de l'effet.

Globalement, il existe un effet dose-dépendant. L'effet dose-dépendantétait particulièrement marqué en comparant le groupe recevant la dose la plusfaible et celui recevant la dose intermédiaire (période I : –6,2 mmHgvs – 11,65 mmHg) mais était moins net en comparant le groupe recevant ladose intermédiaire et celui recevant la dose la plus élevée (périodeI: –11,65 mmHg vs – 12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées,2,5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de0,07 mg/kg, n'ont pas semblé conférer une efficacité antihypertensi­veuniforme.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étudependant laquelle les patients ont été randomisés pour continuer à recevoirle losartan ou pour recevoir le placebo, après trois semaines de traitement. Ladifférence de diminution de la pression artérielle par rapport au placeboétait plus importante dans le groupe recevant la dose intermédiaire(6,70 mmHg pour la dose intermédiaire versus 5,38 mmHg pour la dose la plusélevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique au creux del'effet a été identique chez les patients sous placebo et chez ceux quicontinuaient à recevoir le losartan à la dose la plus faible dans chaquegroupe, ce qui semble indiquer à nouveau que la dose la plus faible dans chaquegroupe n'a pas eu d'effet antihypertenseur significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et ledéveloppement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité à long termed'un traitement antihypertenseur par le losartan pendant l'enfance pour réduirela morbi-mortalité cardiovasculaires n'a pas été établie.

Chez des enfants hypertendus (n = 60) et normotendus (n = 246) avecprotéinurie, l'effet du losartan sur la protéinurie a été évalué dans uneétude clinique de 12 semaines versus placebo et traitement actif (amlodipine).La protéinurie était définie par le rapport protéinesurina­ires/créatini­ne ≥ 0,3. Les patients hypertendus (âgés de 6 à18 ans) étaient randomisés afin de recevoir soit le losartan (n = 30), soitl'amlodipine (n = 30). Les patients normotendus (âgés de 1 à 18 ans)étaient randomisés pour recevoir soit le losartan (n = 122), soit le placebo(n = 124). Le losartan a été administré aux doses de 0,7 mg/kg à 1,4 mg/kg(jusqu'à la dose maximale de 100 mg/jour). L'amlodipine a été administréeaux doses de 0,05 mg/kg à 0,2 mg/kg (jusqu'à la dose maximale de5 mg/jour).

Globalement, après 12 semaines de traitement, les patients traités par lelosartan ont présenté, par rapport à l'état initial, une diminutionsta­tistiquement significative de la protéinurie de 36 %, versus uneaugmentation de 1 % dans le groupe placebo/amlodipine (p ≤ 0,001). Lespatients hypertendus recevant le losartan ont présenté une réduction de laprotéinurie par rapport à l'état initial de –41,5 % (IC 95 % –29,9; –51,1) versus +2,4 % (IC 95 % –22,2 ; 14,1) dans le groupe amlodipine.La diminution de la pression artérielle systolique et de la pressionartérielle diastolique était plus importante dans le groupe losartan(-5,5/-3,8 mmHg) que dans le groupe amlodipine (-0,1/ +0,8 mmHg). Chez lesenfants normotendus, une légère diminution de la pression artérielle a étéobservée dans le groupe losartan (‑3,7/-3,4 mmHg) par rapport au placebo.Aucune corrélation significative n'a été notée entre la diminution de laprotéinurie et celle de la pression artérielle, cependant il est possible quela diminution de la pression artérielle soit responsable, en partie, de ladiminution de la protéinurie dans le groupe traité par le losartan.

Les effets à long terme du losartan chez les enfants présentant uneprotéinurie ont été étudiés pendant une période allant jusqu'à 3 ansdans la phase d'extension en ouvert évaluant la sécurité d'emploi de la mêmeétude, dans laquelle tous les patients suivis pendant les 12 semaines del'étude de base ont été invités à participer. Un total de 268 patients ontété inclus dans la phase d'extension en ouvert et ont été à nouveaurandomisés soit dans le groupe losartan (n = 134), soit dans le groupeénalapril (n = 134), et 109 patients ont eu un suivi supérieur à 3 ans(point d'arrêt prédéfini : plus de 100 patients suivis pendant 3 ans dansla phase d'extension). Les intervalles des doses de losartan et d'énalapril, àla discrétion de l'investigateur, ont été respectivement de 0,30 à4,42 mg­/kg/jour et 0,02 à 1,13 mg/kg/jour. Les doses quotidiennes maximalesde 50 mg pour un poids < 50 kg et de 100 mg pour un poids > 50 kgn'ont pas été dépassées chez la plupart des patients pendant la phased'extension de cette étude.

En résumé, les résultats de la phase d'extension évaluant la sécuritéd'emploi ont montré que le losartan avait été bien toléré et avait conduità des diminutions prolongées de la protéinurie sans modification notable dudébit de filtration glomérulaire (DFG) au cours des 3 ans. Chez les patientsnormotendus (n = 205), l'énalapril a eu un effet numériquement supérieur surla protéinurie comparé au losartan (-33,0 % (IC 95 % –47,2 ; –15,0)vs –16,6 % (IC 95 % –34,9 ; 6,8)) et sur le DFG (9,4 (IC 95 % 0,4 ;18,4) vs –4,0 (IC 95 % –13,1 ; 5,0) ml/min/1,73 m2). Chez les patientshypertendus (n = 49), le losartan a eu un effet numériquement supérieur sur laprotéinurie (-44,5 % (IC 95 % –64,8 ; –12,4) vs –39,5 % (IC95 % –62,5 ; –2,2)) et sur le DFG (18,9 (IC 95 % 5,2 ; 32,5) vs –13,4(IC 95 % –27,3 ; 0,6) ml/min/1,73 m2).

Une étude clinique en ouvert sur plusieurs doses a été menée pourévaluer la sécurité d’emploi et l'efficacité du losartan chez les patientspédia­triques âgés de 6 mois à 6 ans souffrant d'hypertension. Au total,101 patients ont été randomisés à l'un des trois différents dosages dedépart de l’étude ouverte de losartan : une faible dose de 0,1 mg/kg/jour(n = 33), une dose moyenne de 0,3 mg/kg/jour (n = 34), ou une forte dose de0,7 mg/kg/jour (n = 34). 27 de ces patients étaient des nourrissons, définiscomme des enfants âgés de 6 mois à 23 mois. Cette étude a été étendueà la dose supérieure aux semaines 3, 6, et 9 chez les patients qui n'avaientpas atteint le niveau de la pression artérielle, sans nécessitéd’uti­lisation de la dose maximale (1,4 mg/kg/jour, ne dépassant pas100 mg/jour) du losartan.

Parmi 99 patients traités avec le médicament, 90 (90,9%) ont poursuivil'étude de prolongation, avec des visites de suivi tous les 3 mois. La duréemoyenne du traitement était de 264 jours.

En résumé, le niveau moyen de la diminution de la pression artériellecomparé à la valeur initiale était similaire dans tous les groupes traités(l’écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 3 de la PASétait –7,3 ; –7,6 et –6,7 mmHg respectivement pour les groupes àdose faible, moyenne et élevée ; la réduction du niveau de référence à lasemaine 3 de la PAD était –8,2 ; –5,1 et de 6,7 mmHg respectivementpour les groupes à dose faible, moyenne et élevée). Cependant, il n’y avaitpas d’effet statistiquement significatif de réponse dose-dépendante de laPAS et de la PAD.

Le losartan, à des doses allant jusqu'à 1,4 mg/kg, a été généralementbien toléré chez les enfants hypertendus âgés de 6 mois à 6 ans, après12 semaines de traitement. Le profil global de sécurité d’emploiappara­issait comparable entre les groupes de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit unmétabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxyliqueactif, et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique descomprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes delosartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en1 heure et 3 à 4 heures respectivement.

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume dedistribution du losartan est de 34 litres.

Environ 14 % d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan marqué au 14C, la radioactivité encirculation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à sonmétabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des patientsétudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d'environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de cesdeux composés sont respectivement d'environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Aprèsadministration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dansles urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métaboliteactif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif estlinéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures,respec­tivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise parjour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façonsignificative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l'Homme, après administration d'une dose orale/intraveineuse delosartan marqué au 14C, environ 35 %/43 % de la radioactivité sont retrouvésdans les urines et 58 %/50 % dans les fèces.

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actifobservées chez des hommes hypertendus âgés ne sont pas significative­mentdifférentes de celles observées chez des hommes hypertendus plus jeunes.

Chez des femmes hypertendues, les concentrations plasmatiques du losartan ontété jusqu'à deux fois plus élevées que chez des hommes hypertendus, alorsque celles du métabolite actif n'ont pas été différentes entre les hommes etles femmes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez lespatients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 ml/mn. Parrapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC du losartan estenviron 2 fois plus élevée chez les patients sous hémodialyse ou sousdialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiéeschez les patients atteints d'insuffisance rénale ou sous hémodialyse.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

La pharmacocinétique du losartan après administration d'une dose oralequotidienne d'environ 0,54 mg/kg à 0,77 mg/kg (doses moyennes) a étéétudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus âgés de 1 mois à16 ans. Les résultats ont montré que le losartan est transformé en sonmétabolite actif dans tous les groupes d'âge. Les résultats ont montré queles paramètres pharmacocinétique du losartan après administration orale ontété à peu près comparables chez les nourrissons et les enfants en bas âge,les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents.La différence des paramètres pharmacocinétiques du métabolite a été plusgrande entre les groupes d'âge étudiés. La différence devient cliniquementsig­nificative lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire et lesadolescents. L'exposition du groupe des nourrissons/enfants en bas âge étaitcomparati­vement élevée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulierpour l'Homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie­générale, génotoxicité et de potentiel cancérigène. Dans les études detoxicité en doses multiples, l'administration de losartan a entraîné unediminution des paramètres liés aux globules rouges (érythrocytes,hé­moglobine, hématocrites), une augmentation de l'urée sanguine et desaugmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poidsdu cœur (sans corrélation histologique) et des modificationsgastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies).Comme d'autres substances qui agissent directement sur le systèmerénine-angiotensine, le losartan a provoqué des effets indésirables sur ledéveloppement tardif du fœtus, entraînant la mort du fœtus et desmalformations.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs,croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY 20A58900 blanc: hydroxypropyl­cellulose, hypromellose,di­oxyde de titane E171.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Durée de conservation après ouverture pour le flacon en plastique (PEHD):12 semaines.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en plastique (PEHD) ou plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

7, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 (10 × 28) comprimés sousplaquettes thermoformées.

30, 50, 100 comprimés en flacon en plastique.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 390 921 9 5 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 922 5 6 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 923 1 7 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 924 8 5 : 21 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 925 4 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 926 0 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 927 7 5 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 928 3 6 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 302 194 9 2 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 394 953 2 3 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 930 8 6 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 390 931 4 7 : 30 comprimés en flacon en plastique.

· 34009 390 932 0 8 : 50 comprimés en flacon en plastique.

· 34009 390 933 7 6 : 100 comprimés en flacon en plastique.

· 34009 574 282 9 7 : 280 (10×28) comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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