LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clodronate de sodiumtétrahy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­..........649,73 mg

Quantité correspondant à Clodronate de sodiumanhydre­.............­.............­.............­............520,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : lactose monohydraté ; sodium (3,6 mmol parcomprimé pelliculé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés pelliculés sont blancs, oblongs et ont une barre de cassuresur les deux faces. Ils portent l’impression „E9“ sur une face. La barrede cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne ledivise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sanshypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur (voirrubrique 4.4).

· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la formeinjectable.

Dans les cas d'hypercalcémie, le traitement doit être associé à uneréhydratation optimale.

4.2. Posologie et mode d'administration

L’élimination du clodronate disodique est essentiellement rénale. Pourcette raison, il faut assurer un apport liquidien adéquat pendant le traitementpar clodronate disodique.

Après avoir pris LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé, le patient ne doit pass’allonger mais doit rester en position debout afin d’éviter une douleurépigas­trique.

Adulte

La posologie recommandée est de 2 comprimés pelliculés/jour (soit1040 mg de clodronate disodique).

En cas de besoin, elle peut être augmentée jusqu'à 4 compriméspe­lliculés/jour (soit 2080 mg).

La durée du traitement est fonction de l'évolution de la maladie. Letraitement par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé est habituellement untraitement à long terme.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre10 et 30 ml/min.), la posologie doit être réduite de moitié (c'est-à-dire1 comprimé pelliculé/jour en règle générale).

LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patientssouffrant d’insuffisance rénale avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 ml/min.

LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé peut être pris en dose unique ou en2 doses équivalentes afin d’améliorer la tolérance gastrointestinale sinécessaire.

La dose quotidienne unique et la première des deux doses doivent êtreprises préférentiellement le matin à jeun avec un verre d’eau. Le patientdoit ensuite éviter de manger, boire (autre chose que de l’eau plate) ouprendre tout autre traitement durant une heure.

Lorsqu’un traitement biquotidien est utilisé, la première dose doit êtreprise comme recommandé ci-dessus. La seconde dose doit être prise entre lesrepas, au moins deux heures après ou une heure avant la prise de nourriture, deboissons ou de traitements médicamenteux o­raux.

Le clodronate ne doit en aucun cas être pris avec du lait, de la nourritureou des produits médicamenteux contenant du calcium ou autres ions bivalents carceci peut réduire l’absorption du clodronate.

4.3. Contre-indications

Le clodronate disodique est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· traitement concomitant avec d'autres bisphosphonates,

· insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à10 ml/min. à l’exception d’une utilisation de courte durée lors d’uneinsuffisance rénale purement fonctionnelle due à une hypercalcémie,

· inflammation aiguë sévère du tractus gastro-intestinal,

· anomalies de l’œsophage ralentissant le transit œsophagien, tellesqu’une sténose ou une achalasie (voir également rubrique 4.4),

· allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysairesont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ouobliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur, dudessous du petit trochanter jusqu'au-dessus de la zone supracondylienne. Cesfractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, etcertains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souventassociée à des signes radiologiques de fractures de fatigue, des semaines oudes mois avant la survenue de la fracture fémorale. Les fractures sont souventbilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit êtreexaminé chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracturefémorale diaphysaire.

Une mauvaise consolidation de ces fractures a été égalementrap­portée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagéchez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique estsuspectée, en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour lepatient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'ainedoit être signalée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à uneextraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), aété rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par desbisphosphonates aussi bien par voie orale que par voie intraveineuse. Un grandnombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez despatients avec ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doitêtre envisagé avant tout traitement par bisphosphonates chez les patientsayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer,chimiot­hérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiènebuccoden­taire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, lesinterventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'étatdes patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant untraitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une interventionden­taire, il n'existe pas de données suggérant qu'une interruption dutraitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de lamâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant, basé sur l'évaluation durapport bénéfice/risque individuel, doit guider la conduite à tenir pourchaque patient.

Irritations de la muqueuse digestive supérieure

Les bisphosphonates, principalement ceux comprenant un groupement amine,administrés par voie orale, peuvent entraîner une irritation localisée de lamuqueuse digestive supérieure. Compte-tenu de ces possibles effets irritants etd’un potentiel d’aggravation de la maladie sous-jacente, la prudence estrecommandée lorsque LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé est administré chezdes patients présentant des affections du tractus gastro-intestinal supérieur(par exemple : œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes,gas­trite, duodénite ou ulcères).

Des effets indésirables tels qu’œsophagites, ulcères œsophagiens etérosions de l’œsophage, ont été rapportés chez des patients recevant untraitement par bisphosphonate oral. Dans certains cas, ces effets indésirablesont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, Rarement dessaignements ou des complications de type sténose ou perforation œsophagienneont été rapportés. Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévèressemble être plus grand chez les patients qui ne respectent pas les instructionsde prise et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoirdéveloppé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Les patientsdoivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter le moded’adminis­tration (voir rubrique 4.2). Les médecins doivent être vigilantsquant à l’existence de signes ou symptômes indiquant une possible réactionœsopha­gienne et doivent demander aux patients d’arrêter le traitement parLYTOS 520 mg, comprimé pelliculé et de consulter s’ils présentent unedysphagie, une odynophagie, une douleur rétro-sternale, ou, l’apparition oul’aggravation de brûlures épigastriques.

Alors qu’aucune augmentation du risque n’a été observée au cours desessais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dontcertains sévères et avec complications, ont été rapportés sousbisphosphonates oraux depuis la commercialisation.

Précautions d'emploi

Général

· Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant lapériode de traitement.

· La fonction rénale doit être régulièrement surveillée (suivi du tauxde créatinine plasmatique) avant et pendant le traitement par LYTOS 520 mg,comprimé pelliculé (par exemple toutes les 4 semaines). L'élimination duclodronate étant essentiellement rénale, l'administration sera modifiée voireinterrompue en cas d'altération grave de la fonction rénale (voirrubrique 4.2).

· La calcémie et la phosphatémie doit être régulièrement surveilléesavant et pendant le traitement oral par LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé. Encas d'hypocalcémie, réduire la posologie en fonction des besoins. Dans letraitement de l'hyperostéolyse d'origine maligne, le traitement par LYTOS520 mg, comprimé pelliculé ne doit pas remettre en cause l'instaurationd’un traitement spécifique.

· Des élévations asymptomatiques et réversibles des taux de transaminasesont été observées au cours des études cliniques. Aucune autre anomalie de lafonction hépatique n'a été relevée. Il est recommandé de surveiller le tauxdes transaminases sériques.

· Ne pas administrer avec des aliments à forte teneur en calcium, parexemple lait et produits laitiers (voir rubrique 4.5).

Excipients

· Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentantune intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

· Ce médicament contient 83 mg de sodium par comprimé pelliculé, ce quiéquivaut à 4% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

·

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante avec d’autres bisphosphonates estcontre-indiquée.

En raison du risque accru d'hypocalcémie, il faut faire attention lors de laprise concomitante d'aminoglycosides. L'apparition d'une hypomagnésémi­esimultanée est possible.

Il a été rapporté que le clodronate disodique pouvait provoquer destroubles de la fonction rénale s’il était associé à desanti-inflammatoires non stéroïdiens (le plus souvent le diclofénac).

Le clodronate disodique forme des complexes faiblement solubles avec lescations bivalents, ce qui réduit considérablement sa biodisponibilité. Lescomprimés pelliculés de clodronate disodique ne doivent par conséquent pasêtre pris avec des aliments tels que le lait et les produits laitiers, ni avecdes produits médicinaux contenant des cations bivalents (par exemple lesantiacides ou les préparations contenant du fer).

Il a été rapporté une augmentation de la concentration sériqued’estra­mustine phosphate jusqu’à un maximum de 80% lors de l’utilisation­concomitante du phosphate d’estramustine avec le clodronate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal ont montré que le clodronaten'en­traînait pas de lésions fœtales mais que des doses élevées réduisaientla fertilité masculine. Il n'existe pas de données cliniques concernantl'effet du clodronate sur la fertilité chez l'humain.

Grossesse

Même si chez l'animal le clodronate passe la barrière placentaire, onignore si, chez l'être humain, il atteint le fœtus. On ignore également si leclodronate a des effets délétères sur le fœtus ou la reproduction chezl'être humain. Il existe des données limitées sur l'utilisation du clodronatechez la femme enceinte. LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé n'est pasrecommandé pendant la grossesse ainsi que chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement

On ne sait pas si le clodronate est excrété dans le lait maternel chezl'être humain. Un risque pour les nourrissons recevant un allaitement maternelne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitementavec LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’effet de LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines n’est pas connu.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquent est la diarrhée, généralementd’in­tensité légère et survenant plus fréquemment à des doses plusélevées.

* Chez les patients avec des atteintes métastatiques, peut également êtredû à une atteinte hépatique ou osseuse.

$ Généralement légère

# Certains graves et avec des complications

Expérience post-commercialisation

· Affections oculaires

Des cas d’uvéite ont été rapportés avec le clodronate après la misesur le marché. Les réactions suivantes ont été rapportées avec d’autresbisphos­phonates: conjonctivite, épisclérite et sclérite. La conjonctivite aété seulement rapportée chez un patient traité concomitamment avec un autrebisphospho­nate. Jusqu’à présent, l’épisclérite et la sclérite n’ontpas été rapportées avec le clodronate (effet indésirable de classe desbisphospho­nates).

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Insuffisance respiratoire chez les patients présentant un asthme induit parl’aspirine. Réactions d’hypersensibilité se manifestant par desdifficultés respiratoires.

· Affections du reins et des voies urinaires

Insuffisance rénale (élévation de la créatinine sérique et de laprotéinurie), atteinte rénale sévère.

Des cas isolés d’insuffisance rénale, rarement létale, ont étérapportés particulièrement avecl’utilisation concomitante d’AINS, le plussouvent le diclofénac.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés,prin­cipalement chez les patients précédemment traités avec desbisphosphonates aminés tels que le zolédronate ou le pamidronate (voirégalement rubrique 4.4). Des douleurs intenses osseuses, des articulationset/ou musculaires ont été rapportées chez les patients prenant du clodronate.Ce­pendant, de telles notifications n’ont pas été fréquentes et dans lesétudes randomisées contrôlées versus placebo, aucune différence n’a étérelevée entre les patients traités par le placebo et ceux traités par leclodronate. L’apparition des symptômes avait lieu de quelques jours àplusieurs mois après l’initiation du traitement par le clodronate.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des nausées et vomissements doivent être attendus.

Théoriquement, l'ingestion d'une quantité importante de clodronatedisodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son actioncomplexante des ions calcium.

Des augmentations de la créatinine sérique et une dysfonction de lafonction rénale ont été rapportées avec des doses élevées de clodronateadmi­nistré par voie intraveineuse. Un cas d’atteinte rénale terminale avecinsuffisance hépatique sévère a été rapporté après l’ingestionac­cidentelle de 20 000 mg (50 × 400 mg) de clodronate.

Traitement

Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Une hydratation adaptéedoit être mise en place, et la calcémie, les fonctions hépatiques et rénalesdoivent être surveillées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : BISPHOSPHONATES, code ATC : M05BA02 (M :muscle et squelette).

Les bisphosphonates sont des analogues structurels du pyrophosphate­inorganique mais sont résistants à la dégradation enzymatique et chimique.Les bisphosphonates se lient au calcium avec une haute affinité et parconséquent, sont sélectivement adsorbés sur les surfaces minérales osseuses.Au cours du processus naturel de remodelage osseux, ils sont incorporés par lesostéoclastes qui résorbent l’os et ce couplage entraîne finalement unediminution de la dégradation osseuse. Il existe deux groupes de bisphosphonates­selon leur structure chimique et leur mécanisme d’action moléculaire : lesbisphosphonates non aminés et les biphosphonates aminés.

Le clodronate disodique est un bisphosphonate non aminé. Il remplace ungroupe phosphate fonctionnel ce qui conduit à la formation d’analogues nonhydrolysables de l’adénosine triphosphate (ATP) dans les ostéoclastes. Ceprocessus, en réduisant l’apport énergétique aux ostéoclastes, diminueleur activité. Cela peut également déclencher l’apoptose des ostéoclastes.À l’opposé, les biphosphonates aminés agissent par l’intermédiai­red’une inhibition sélective de certaines enzymes de la modificationpost-traductionnelle des protéines. Cela entraîne l’apoptose des cellulesostéo­clastiques.

A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, leclodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normalede l'os.

Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériquesélevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique duclodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinairedu calcium et de l'hydroxyproline.

L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelleslésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseusesexistantes.

Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseusesen rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement deslésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également unediminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Comme tous les bisphosphonates, le clodronate disodique est faiblementabsorbé par l'intestin après administration orale (1 – 3%). Environ 70 %de la quantité absorbée sont excrétés par voie rénale et la plus grandepartie restante se fixe sur l'os. En raison de sa haute affinité pour lescomposants minéraux du tissu osseux, le clodronate disodique agitsélectivement sur l'os.

Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sousforme inchangée.

La mesure des concentrations sériques d'acide clodronique pendant une duréesuffisamment longue révèle l'existence de plusieurs demi-vies, correspondantà un mode multicomparti­mental. On observe 3 demi-vies, de respectivement1 heure, 5 à 6 et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir desdonnées urinaires est d'environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et lesobservations à long terme suggèrent l'absence de risque d'accumulation duproduit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n'estdonc pas nécessaire d'utiliser une dose de charge, l'ingestion orale des dosesquotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.

Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisancerénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodiquedépendent de l'état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire laposologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre10 et 30 ml/min.

La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux derenouvellement de ce dernier.

Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l'osinduit des concentrations agissant localement au site de l'ostéolyse, ayantdonc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellulesde la résorption osseuse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë

Chez la souris, la DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et del'ordre de 240 mg/kg par voie intraveineuse.

Le rat est plus sensible (DL50 = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg parvoie intraveineuse).

Toxicité sub-chronique et chronique

Après 4 semaines d'administration par voie intraveineuse, les doses de45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans leslimites admises de tolérance.

Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après untraitement de :

· 40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien

· 250 mg/kg/j, jusqu'à 52 semaines chez le rat

· 300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le mini-porc

A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de lamuqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, del'urée (à forte dose I.V.)

Cancérogenèse et Mutagénicité

Des études de cancérogenèse ont été conduites chez le rat et la sourisà des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intensesde la structure de l'os (ex. des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour chez lerat et 400 mg/kg/jour chez la souris).

Ces études n'ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.

Le clodronate disodique n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène au coursdes nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.

Toxicité de la reproduction

Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes dosesintrapéri­tonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidenceune incidence accrue d'anomalies fœtales externes.

Les différentes études de toxicité sur la reproduction n'ont révéléaucune anomalie péri-ou post-natale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, amidon de maïs, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium,amidon de maïs modifié, hypromellose, copolymère d'acrylates/mé­tacrylatesneu­tre (Eudragit E 308), macrogol 10 000, lactose monohydraté, dioxyde detitane, polysorbate 80 et citrate de sodium dihydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une grande quantité deliquide à faible teneur en calcium, et en aucun cas avec du lait.

Lors de la prise de LYTOS 520 mg, comprimé pelliculé, tenir compte desinteractions possibles avec des produits contenant du fer, du calcium ou dumagnésium (anti acides par exemple, voir rubrique 4.5).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RIEMSER PHARMA GMBH

AN DER WIEK 7

17493 GREIFSWALD – INSEL RIEMS

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 340 424 1 6

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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