Notice patient - MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion
Dénomination du médicament
MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pourperfusion
melphalan
Encadré
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament carelle contient des informations importantes pour vous.
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votreinfirmier/ère.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votremédecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effetindésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voirrubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser MELPHALANSUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion ?
3. Comment utiliser MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels 50 mg, poudre et solvantpour solution injectable / pour perfusion ?
5. Comment conserver MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. QU’EST-CE QUE MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et agentsimmunomodulateurs, agents antinéoplasiques, agents alkylants, analoguesmoutarde à l’azote, Code ATC : L01AA03.
MELPHALAN SUN contient une substance appelée le melphalan. Il appartient àun groupe de médicaments appelés les cytotoxiques (également désignés parle terme « chimiothérapie »). MELPHALAN SUN est utilisé pour traiter lecancer. Il agit en réduisant le nombre de cellules anormales que produit votreorganisme.
MELPHALAN SUN est utilisé en cas de :
· myélome multiple (un type de cancer qui se développe à partir descellules de la moelle osseuse appelées « plasmocytes ». Ces cellules aidentà combattre les infections et les maladies en produisant des anticorps.)
· carcinome avancé des ovaires
· neuroblastome chez l’enfant (cancer du système nerveux)
· mélanome malin (cancer de la peau)
· sarcome des tissus mous (cancer des muscles, de la graisse, des tissusfibreux, des vaisseaux sanguins ou d’autres tissus de soutien del’organisme).
Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucuneamélioration ou si vous vous sentez moins bien.
2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER MELPHALANSUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion?
N’utilisez pas MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion si l’un des points suivants vous est applicable.Informez votre médecin si :
· vous êtes allergique au melphalan ou à l’un des autres composantscontenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
· vous allaitez.
Avertissements et précautions
Avant d’utiliser MELPHALAN SUN, indiquez à votre médecin si l’une dessituations suivantes vous est applicable :
· vous suivez ou avez récemment suivi une radiothérapie ou unechimiothérapie ;
· vous avez un problème rénal ;
· vous allez bientôt être vacciné(e) ou vous l’avez été récemment.En effet, certains vaccins (notamment contre la polio, la rougeole, lesoreillons et la rubéole) peuvent vous donner une infection s’ils vous sontinoculés pendant votre traitement par MELPHALAN SUN ;
· vous avez un caillot de sang dans la jambe (thrombose), le poumon (emboliepulmonaire) ou toute autre partie de votre organisme, ou si vous en avez déjàeu un ;
· vous souffrez d’une maladie qui augmente votre risque de développer uncaillot de sang dans les artères ;
· les hommes qui prennent MELPHALAN SUN ne doivent pas concevoir d’enfantpendant le traitement et jusqu’à 3 mois après la fin du traitement.
Autres médicaments et MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion
Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez ou avezrécemment pris un autre médicament, même un médicament obtenu sansordonnance.
En particulier, informez votre médecin ou votre infirmier si vous prenezl’un des médicaments suivants :
· autres médicaments cytotoxiques (chimiothérapie) ;
· acide nalidixique (un antibiotique utilisé pour traiter les infectionsdes voies urinaires) ;
· ciclosporine (utilisée pour prévenir le rejet à la suite d’unegreffe, pour traiter certaines affections cutanées comme le psoriasis etl’eczéma ou pour traiter la polyarthrite rhumatoïde) ;
· vaccins qui contiennent des organismes vivants (voir « Avertissements etprécautions ») ;
· chez les enfants, le busulfan (utilisé pour traiter certains types decancer).
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être, si vous en avezl’intention ou si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avantd’utiliser ce médicament.
Grossesse
Le traitement par MELPHALAN SUN n’est pas recommandé pendant la grossesse,car il peut causer des dommages permanents au fœtus. Si vous êtes déjàenceinte, il est important d’en parler à votre médecin avant d’utiliserMELPHALAN SUN. Votre médecin examinera les risques et bénéfices, pour vous etvotre bébé, d’un traitement par MELPHALAN SUN.
Il convient de prendre des précautions contraceptives fiables pour évitertoute grossesse pendant votre traitement, à vous ou votre partenaire, par cetteinjection/perfusion.
Allaitement
On ignore si MELPHALAN SUN est excrété dans le lait maternel. N’allaitezpas pendant votre traitement par MELPHALAN SUN.
Fertilité
MELPHALAN SUN peut affecter les ovaires ou les spermatozoïdes, ce qui peutmener à une infertilité (incapacité d’avoir un bébé). Chez la femme, lesmenstruations peuvent s’arrêter (aménorrhée) et chez l’homme, une absencetotale de spermatozoïdes peut être observée (azoospermie) à la suite d’untraitement par MELPHALAN SUN. C’est la raison pour laquelle il est recommandéaux hommes de consulter en vue d’une conservation du sperme préalablement autraitement.
Contraception masculine et féminine
Il est recommandé aux hommes qui utilisent MELPHALAN SUN de ne pas concevoird’enfant pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après la fin dutraitement. Parlez-en à votre médecin si vous souhaitez utiliser descontraceptifs efficaces et fiables.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines chez les patients prenant ce médicament n’ont pas encore étéétudiés. Ce médicament ne devrait pas affecter l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.
MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pourperfusion contient du sodium
Ce médicament contient moins de 2 mmol (46 mg) par dose, ce qui doit êtrepris en considération chez les patients traités par un régime à faibleteneur en sodium.
MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pourperfusion contient de l’éthanol (alcool)
Ce médicament contient de l’éthanol (alcool) à 5 %, soitl’équivalent de 10 mL de bière ou de 2,4 mL de vin par dose.
Nocif pour les patients alcooliques.
Doit être pris en considération chez les femmes enceintes ou allaitantes,les enfants et les groupes à haut risque comme les patients souffrant d’uneaffection hépatique ou d’épilepsie.
MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pourperfusion contient du propylène glycol
Peut causer des symptômes semblables à ceux de l’alcoolisme.
3. COMMENT UTILISER MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion ?
MELPHALAN SUN ne vous sera administré que par des médecins ou desinfirmiers expérimentés dans l’administration de chimiothérapies.
Mode d’administration
MELPHALAN SUN peut être administré
· sous forme de perfusion dans une veine
· dans une artère d'une partie du corps déterminée (perfusion).
En quelle quantité MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion est-il administré
Votre médecin décidera de la quantité dans laquelle MELPHALAN SUN voussera administré. La quantité de MELPHALAN SUN dépend de
· votre poids corporel ou de la surface corporelle (une mesure spécifiquequi tient compte de votre taille et de votre poids) ;
· tout autre médicament que vous prenez ;
· votre maladie ;
· votre âge ;
· votre insuffisance rénale éventuelle.
Lors de votre traitement par MELPHALAN SUN, votre médecin vous prélèverarégulièrement des échantillons de sang. Le but en est de vérifier le nombrede cellules présentes dans votre sang. Votre médecin peut ajuster votre doseen fonction des résultats de ces tests.
Risque de caillots (événements thromboemboliques)
Votre médecin décidera si vous devez recevoir un traitement préventifcontre la formation de caillots dans les veines. Cela vaut pendant les5 premiers mois de traitement ou si vous présentez un risque accru dedévelopper un caillot dans les veines.
Utilisation chez les enfants
MELPHALAN SUN n’est que rarement utilisé chez l’enfant. Aucune lignedirectrice posologique n’est disponible pour l’enfant.
Utilisation chez les personnes âgées
Aucun ajustement posologique spécifique n’est prévu pour lespersonnes âgées.
Utilisation chez les patients insuffisants rénaux
Si vous souffrez d’une insuffisance rénale, votre médecin vous donneragénéralement une dose plus faible que pour tout autre adulte.
Si vous avez utilisé plus de MELPHALAN SU 50 mg, poudre et solvant poursolution injectable / pour perfusion que vous n’auriez dû
Votre médecin vous administrera MELPHALAN SUN. Il est donc peu probable quevous en receviez trop. Si vous pensez en avoir reçu trop ou si vous avezmanqué une dose, informez-en votre médecin ou votre infirmier.
Si vous oubliez d’utiliser MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant poursolution injectable / pour perfusion
Votre médecin vous administrera MELPHALAN SUN. Il est donc peu probable quevous en manquiez une dose. Si vous pensez avoir manqué une dose, sautez-la etvous recevrez la prochaine dose au prochain moment prescrit. Ne prenez pas dedose double ou n’augmentez pas la quantité de la prochaine dose pourcompenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez d’utiliser MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant poursolution injectable / pour perfusion
Si vous avez la sensation que vous devriez arrêter ce médicament, consultezvotre médecin avant toute chose.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament,demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effetsindésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez toutle monde.
Effets indésirables graves
Si vous présentez l’un des effets indésirables ci-dessous, parlez-en àvotre spécialiste ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital :
· réaction allergique, dont les signes peuvent être :
o une éruption cutanée, des boursoufflures ou de l’urticaire surla peau
o gonflement du visage, des paupières ou des lèvres
o difficultés soudaines à respirer et oppression dans la poitrine
o collapsus (dû à un arrêt cardiaque)
· signe de fièvre ou d’infection (mal de gorge, bouche douloureuse ouproblèmes urinaires)
· contusion ou hémorragie inattendue ou fatigue extrême, étourdissementou essoufflement, car cela pourrait indiquer une production insuffisante deglobules rouges d’un type spécifique
· malaise soudain (même à une température normale)
· endolorissement, raideur ou faiblesse musculaire et urine plus foncéequ’à l’accoutumée, brune ou rouge quand MELPHALAN SUN vous est directementadministré dans le bras ou la jambe.
Si vous présentez des symptômes de caillots dans les veines, en particulierdans les jambes, parlez-en immédiatement à votre médecin. Les symptômes sontles suivants : gonflement, douleurs et rougeur de la jambe. Les caillots peuventpasser des vaisseaux sanguins aux poumons en induisant des douleurs dans lapoitrine et des difficultés respiratoires.
Autres effets indésirables :
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 personnesur 10) :
· fièvre
· baisse du nombre de globules et de plaquettes
· ne pas se sentir bien (nausée), être malade (vomissements) etdiarrhée
· ulcères buccaux (à de fortes doses de MELPHALAN SUN)
· perte de cheveux (avec de fortes doses de MELPHALAN SUN)
· picotements ou sensation de chaleur sur le site d’injection deMELPHALAN SUN
· problèmes musculaires, notamment fonte musculaire et myalgie quandMELPHALAN SUN vous est directement administré dans le bras ou la jambe.
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personnesur 10)
· perte de cheveux avec des doses classiques de MELPHALAN SUN
· niveaux élevés du produit chimique appelé « urée » dans le sang,chez les insuffisants rénaux traités pour myélome
· un problème musculaire qui peut causer des douleurs, une raideur, despicotements, des brûlures ou des engourdissements, que l’on appelle «syndrome du compartiment ». Cela peut survenir quand MELPHALAN SUN vous estdirectement administré dans le bras ou la jambe.
Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur1 000)
· une maladie qui réduit votre nombre de globules rouges, en raison de leurdestruction prématurée. Cela peut induire une grande fatigue, un essoufflementet des vertiges, et peut vous donner des maux de tête ou faire jaunir votrepeau ou vos yeux.
· problèmes pulmonaires qui peuvent induire une toux ou une respirationsifflante et des difficultés à respirer
· problèmes hépatiques qui peuvent être détectés dans vos analysessanguines ou causer une jaunisse (jaunissement du blanc des yeux et dela peau)
· ulcères buccaux à des doses normales de MELPHALAN SUN
· éruptions cutanées ou démangeaisons
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)
· leucémie (cancer du sang)
· chez la femme : arrêt des menstruations (aménorrhée)
· chez l’homme : absence de spermatozoïdes dans le sperme(azoospermie)
· mort du tissu musculaire (nécrose musculaire)
· dégradation des fibres musculaires (rhabdomyolyse)
· formation d’un caillot, ce que l’on appelle un thrombus, dans uneveine profonde, en particulier les jambes (thrombose veineuse profonde) etobstruction d’une artère pulmonaire (embolie pulmonaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votremédecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effetindésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvezégalement déclarer les effets indésirables directement via le systèmenational de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et desproduits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux dePharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantaged’informations sur la sécurité du médicament.
5. COMMENT CONSERVER MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion ?
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée surl’étiquette et l’emballage extérieur après EXP. La date de péremptionfait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Ne pas mettre au réfrigérateur.
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
Votre MELPHALAN SUN sera préparé pour une utilisation par un professionneldes soins de santé. Une fois préparé, il doit être utilisé immédiatementet ne doit pas être stocké ni réfrigéré.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les orduresménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments quevous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protégerl’environnement.
6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS
Ce que contient MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion
· La substance active est : le chlorhydrate de melphalan.
Chaque flacon contient du chlorhydrate de melphalan équivalant à 50 mg demelphalan.
· Les autres composants sont : la povidone et l’acide chlorhydrique.
Le melphalan est dissous dans 10 mL de solvant avant d’être injecté. Lesolvant contient de l’eau pour préparations injectables, du citrate desodium, du propylène glycol et de l’éthanol anhydre.
Qu’est-ce que MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solutioninjectable / pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur
Chaque pack de MELPHALAN SUN contient un flacon de MELPHALAN SUN poudre et unflacon de solvant. Le flacon de poudre contient 50 mg de substance activemelphalan en poudre et le flacon de solvant contient 10 mL de solvant danslequel la poudre sera reconstituée (dissoute).
La poudre est une poudre ou une poudre agglomérée, de couleur blanche àblanc cassé et le solvant est une solution liquide limpide, incolore.
Après reconstitution avec 10 mL de solvant, la solution qui en résultecontient 5 mg/mL de melphalan.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.
POLARIS AVENUE 87
2132 JH HOOFDDORP
PAYS-BAS
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
SUN PHARMA FRANCE
11–15 QUAI DION BOUTON
92800 PUTEAUX
Fabricant
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.
POLARIS AVENUE 87
2132 JH HOOFDDORP
PAYS-BAS
OU
TERAPIA SA
STR. FABRICII NR. 124
400 632 CLUJ NAPOCA
ROUMANIE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace EconomiqueEuropéen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace EconomiqueEuropéen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation envigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Autres
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM (France).
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnelsde la santé.
Manipulation en toute sécurité de MELPHALAN SUN :
MELPHALAN SUN doit être préparé pour l’administration par unprofessionnel formé, familiarisé avec ses propriétés et les conditions demanipulation en toute sécurité. Se référer aux lignes directricescytotoxiques locales avant de procéder. Pour des instructions surl’administration, voir rubrique 4.2.
MELPHALAN SUN doit être préparée dans l’unité aseptique d’unepharmacie équipée d’une hotte à flux laminaire vertical. En l’absenced’un tel équipement, la solution doit être préparée dans un localaménagé à cette fin au sein d’une clinique ou d’un service.
Le personnel chargé de la préparation ou de la manipulation de MELPHALANSUN doit porter les vêtements de protection suivants :
Gants jetables, en latex chirurgical ou en chlorure de polyvinyle d’unequalité appropriée (les gants en caoutchouc ne sont pas appropriés) ;
Masque chirurgical de qualité adéquate ;
Gants ou lunettes de protection qui doivent être soigneusement lavés àl’eau après usage ;
Tablier jetable.
Dans une installation aseptique, d’autres vêtements adéquats serontrequis.
Tout déversement doit immédiatement être épongé (par du personnelportant des vêtements de protection appropriés) à l’aide de serviettes enpapier jetables humides, placées après utilisation dans un sac pour déchetsà haut risque pour être éliminées conformément à la législation locale envigueur. Toute surface contaminée doit être lavée abondammentà l’eau.
Si une solution de MELPHALAN SUN entre en contact avec la peau, bien laverimmédiatement la peau contaminée avec du savon et de l’eau froide enabondance. Il peut en l’occurrence s’avérer prudent de consulter unmédecin.
En cas de contact avec les yeux, irriguer ceux-ci IMMÉDIATEMENT avec uncollyre à base de chlorure de sodium. Il convient également de consulter unmédecin sans délai. Si un tel collyre n’est pas disponible, on peut utiliserde l’eau en grande quantité.
Les femmes enceintes ou qui tentent d’avoir un enfant, parmi les membres dupersonnel, doivent éviter de manipuler MELPHALAN SUN.
Préparation d’une solution MELPHALAN SUN :
MELPHALAN SUN doit être préparé à une température de 25 °C, pour lareconstitution de la poudre lyophilisée/agglomérée avec le solvant-diluantfourni.
Reconstruction
Il est important que tant la poudre lyophilisée/agglomérée que lesolvant fourni soient à température ambiante avant de procéder à lareconstitution. Pour faciliter la reconstitution, réchauffez le solvant dans lamain. 10 mL de ce solvant doivent être ajoutés rapidement en une seulequantité dans la fiole contenant la poudre lyophilisée. Secouez ensuitevigoureusement (pendant environ 1 minute) jusqu’à l’obtention d’unesolution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon doit êtrereconstitué individuellement de cette façon. La solution obtenue contientl’équivalent de 5 mg/mL de melphalan anhydre et a un pHd’environ 6,5.
Taille du flacon | Volume du solvant à ajouter au flacon | Volume disponible approximatif | Concentration nominale par mL |
50 mg | 10 mL | 10 mL | 5 mg/mL |
La solution MELPHALAN SUN présente une stabilité limitée et doit êtrepréparée juste avant utilisation.
La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée. Cela enprovoquerait la précipitation.
Mélange
Retirez immédiatement la solution reconstituée d’une concentration de5 mg/mL de melphalan anhydre du flacon reconstitué et à l’aide d’unenouvelle seringue de 10 mL, ajoutez-la dans la poche de perfusion contenant unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse. Mélangezbien cette solution diluée par des rotations manuelles pour veiller à uneconcentration nominale de 0,45 mg/mL de melphalan anhydre.
Volume reconstitué à ajouter dans la poche de perfusion | Volume de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusionintraveineuse | Volume disponible approximatif | Concentration nominale par mL |
10 mL (50 mg) | 100 mL | 110 mL | 0,45 mg/mL |
En cas de dilution supplémentaire dans une solution pour perfusion, lemelphalan présente une stabilité réduite et sa vitesse de dégradationaugmente rapidement avec la hausse de température. Si le melphalan est perfuséà une température d’environ 25 °C, la durée totale entre la préparationde la solution d’injection et la fin de la perfusion ne doit pas excéder1,5 heure.
Le melphalan n’est pas compatible avec des solutions pour perfusioncontenant du dextrose et il est recommandé d’utiliser exclusivement unesolution pour perfusion i.v. à base de chlorure de sodium de 0,9 %.
En cas de cristallisation ou de turbidité visible dans les solutionsreconstituées ou diluées, la préparation doit être éliminée.
Élimination
Toute solution non utilisée après une heure doit être éliminéeconformément aux lignes directrices standards de manipulation etd’élimination de médicaments cytotoxiques.
Les objets pointus, comme les aiguilles, les seringues, les kitsd’administration et les ampoules, doivent être placés dans des récipientsdurs pourvus d’une étiquette de mise en garde appropriée. Le personnelchargé de l’élimination doit être informé sur les précautions à prendreet le matériel doit être incinéré si nécessaire.
[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code lamodification selon les lignes directrices <ahref=„https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf“>https://ec.europa.eu/…_2804_fr.pdf
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