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MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

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Résumé des caractéristiques - MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MELPHALAN SUN 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable / pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient du chlorhydrate de melphalan équivalant à50 mg de melphalan.

Après reconstitution avec 10 mL de solvant, la solution qui en résultecontient 5 mg/mL de melphalan.

Excipient à effet notoire :

Après reconstitution, chaque flacon contient 0,68 mmol (15,63 mg) desodium, 0,52 mL (0,4 g) d’éthanol et 6,0 mL de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable / pour perfusion

Poudre : poudre ou poudre agglomérée, blanche à blanc cassé.

Solvant : une solution liquide limpide, incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

A une posologie intraveineuse conventionnelle, le melphalan est indiquédans le traitement du myélome multiple et du carcinome ovarien avancé.

A une posologie intraveineuse élevée, le melphalan est indiqué, avec ousans greffe de cellules souches hématopoïétiques, pour le traitement dumyélome multiple et du neuroblastome chez l’enfant.

Le melphalan, administré par perfusion artérielle régionale, est indiquépour le traitement du mélanome malin localisé des extrémités et du sarcomedes tissus mous des extrémités.

Dans les indications ci-dessus, le melphalan peut être utilisé seul ou enassociation avec d’autres médicaments cytotoxiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par melphalan doit être supervisé par un médecinexpérimenté dans l’utilisation des thérapies anticancéreuses.

Informations générales

Le melphalan est destiné à une utilisation soit en intraveineuse, soit enperfusion artérielle régionale. Le melphalan ne peut être administré sansautogreffe de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à140 mg/m2.

Posologie

Myélome multiple

Dose classique

Le melphalan est administré seul sur une base intermittente ou enassociation avec d’autres médicaments cytotoxiques. L’administration deprednisone a également été incluse dans de nombreux traitements.

En monothérapie, une posologie typique de melphalan en intraveineuse est de0,4 mg/kg de poids corporel (16 mg/m2 de surface corporelle) répétée à desintervalles appropriés (par ex. une fois toutes les 4 semaines), à conditionqu’il y ait eu un rétablissement de la numération globulaire du sangpériphérique au cours de cette période.

Forte dose

Les traitements à forte dose utilisent généralement des doses enintraveineuse uniques entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle(ap­proximativement 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel), mais une greffe decellules souches hématopoïétiques est essentielle en cas d’administrationde doses supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.

Adénocarcinome ovarien

En monothérapie et en intraveineuse, une dose de 1 mg/kg de poids corporel(appro­ximativement 40 mg/m2 de surface corporelle) administrée à desintervalles de 4 semaines est souvent été utilisée.

En association avec d’autres médicaments cytotoxiques, des dosesintraveineuses de 0,3 à 0,4 mg/kg de poids corporel (12 à 16 mg/m2 desurface corporelle) sont utilisées à des intervalles de 4 à 6 semaines.

Neuroblastome avancé

Des doses comprises entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle (parfoisréparties de façon égale sur 3 jours consécutifs), assorties d’une greffede cellules souches hématopoïétiques, sont utilisées seules ou enassociation avec une radiothérapie et/ou d’autres médicamentscy­totoxiques.

Mélanome malin

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée commeadjuvant en cas de chirurgie pour un mélanome malin au stade précoce et commetraitement palliatif pour une maladie avancée, mais localisée. Pour desinformations détaillées sur la technique de perfusion et le dosage appliqué,il convient de consulter la littérature scientifique. L’intervallepo­sologique usuel pour les perfusions effectuées dans les membres supérieursest de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans lesmembres inférieurs de 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel.

Sarcome des tissus mous

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée pour lagestion de tous les stades de sarcome des tissus mous localisé, habituellementen association avec la chirurgie. L’intervalle posologique typique pour lesperfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg depoids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 1 à1,4 mg/kg de poids corporel.

Populations particulières

Population pédiatrique

Le melphalan, à des doses classiques, n’est que rarement indiqué chez lesenfants et des lignes directrices posologiques ne peuvent être formulées.

Le melphalan à haute dose, en association avec une greffe de cellulessouches hématopoïétiques, est utilisé pour le neuroblastome chez l’enfantet des lignes directrices posologiques basées sur la surface corporelle peuventêtre utilisées.

Personnes âgées

Bien que le melphalan soit fréquemment utilisé à une dose classique chezles personnes âgées, il n’existe aucune information spécifique disponiblesur son administration dans ce sous-groupe de patients. L’expérience relativeà l’utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés estlimitée. Il convient donc de garantir un état des performances et unfonctionnement organique adéquats avant d’utiliser de fortes doses demelphalan chez les patients âgés.

Patients insuffisants rénaux

La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en casd’insuffisance rénale.

Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles ne justifient pasune recommandation absolue de réduction posologique à l’administration demelphalan chez les insuffisants rénaux. Toutefois, par prudence, une diminutionde la posologie initiale peut être envisagée jusqu’à ce que la toléranceau traitement soit établie.

Lorsque le melphalan est utilisé à une posologie intraveineuse classique(8–40 mg/m2 de surface corporelle), il est recommandé de réduire la doseinitiale de moitié et de déterminer le dosage ultérieur en fonction du degréde suppression hématologique.

Pour de fortes doses de melphalan en intraveineuse (100 à 240 mg/m2 desurface corporelle), la nécessité d’une réduction des doses dépend dudegré de l’insuffisance rénale, qu’il y ait greffe de cellules soucheshémato­poïétiques ou non, et des besoins thérapeutiques. Comme référence,pour le traitement par melphalan à fortes doses sans greffe de cellules soucheshémato­poïétiques chez les patients présentant une insuffisance rénalemodérée (clairance de la créatinine 30–50 mL/min.), une réduction demoitié de la dose est habituelle.

Une forte dose de melphalan, assortie d’une greffe de cellules soucheshémato­poïétiques, est appliquée avec succès même chez les patientsdialysés présentant une insuffisance rénale en stade terminal. Pour davantagede détails, il convient de consulter la littérature pertinente.

Événement thromboembolique

Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant desfacteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre enplace des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après uneévaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient(voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d’un quelconque événement thromboembolique imposel’interrup­tion du traitement et l’initiation d’un traitement paranticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient soustraitement par anticoagulant et dès que les complications liées àl’événement thromboembolique sont sous contrôle, le melphalan enassociation avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et laprednisone ou la dexaméthasone peut être recommencé à la dose initiale enfonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doitpoursuivre le traitement par anticoagulant tout au long du traitement parmelphalan.

Mode d’administration

Pour une administration en intraveineuse, il est recommandé d’administrerle melphalan en l’injectant lentement dans une solution pour perfusion àdébit rapide par le biais d’un port d’injection nettoyé. Si l’injectiondirecte dans une perfusion à débit rapide n’est pas appropriée, lemelphalan peut être administré dilué dans une poche à perfusion.

Il convient d’être vigilant pour éviter toute extravasation de melphalanet au cas où l’administration intraveineuse directe s'avérerait difficile,on envisagera l’emploi d’un cathéter veineux central.

Si une forte dose de melphalan est administrée avec ou sans greffe autologuede moelle osseuse, une administration par le biais d’un cathéter veineuxcentral est recommandée. Étant donné les dangers éventuels et le niveau desoins de soutien requis (voir rubrique 4.4), l’administration de fortes dosesde melphalan doit être limitée à des centres spécialisés, disposant deséquipements appropriés, et être uniquement réalisée par des cliniciensexpé­rimentés.

Pour une perfusion artérielle régionale, il convient de consulter lalittérature pour une méthodologie détaillée.

Pendant l’administration intraveineuse, protéger le patient d’un contactexterne avec le melphalan solution pour injection/perfusion (voirrubrique 4.4).

Injection/perfusion

Pour des instructions relatives à la reconstitution et, si applicable, à ladilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Après reconstitution, le médicament doit présenter l’aspect d’unesolution limpide, voir section 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (melphalan) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le melphalan est un médicament cytotoxique qui relève du groupe généraldes substances alkylantes. Il ne doit être prescrit que par des médecinsexpéri­mentés dans la prise en charge d’une maladie maligne avec de tellessubstances. Comme pour toute chimiothérapie hautement dosée, des précautionsdoivent être prises pour prévenir tout syndrome de lyse tumorale.

L’inoculation d’un vaccin vivant présente le potentiel de causer uneinfection chez les sujets immunodéprimés. C’est pourquoi les vaccins vivantsne sont pas recommandés.

Les yeux, la peau et les muqueuses des patients doivent être protégésd’un contact avec le melphalan solution pour injection/perfusion ou lasolution reconstituée.

Puisque le melphalan est myélosuppresseur, une numération globulairefréquente est essentielle pendant le traitement et la posologie doit êtreretardée ou ajustée, si nécessaire.

En cas d’extravasation, le melphalan peut causer des lésions aux tissuslocaux. Par conséquent, il ne doit pas être administré par injection directedans une veine périphérique.

Chez les patients recevant une forte dose de melphalan, il convientd’envisager l’administration prophylactique d’agents anti-infectieux etl’administration de produits sanguins si nécessaire. Il convient de garantirun état de performances et un fonctionnement organique adéquats avantd’utiliser de fortes doses de melphalan.

Le melphalan doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant suiviune radiothérapie ou une chimiothérapie récente par rapport à une toxicitémédullaire accrue.

Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptive­sadéquates doivent être appliquées lorsque l’un des partenaires reçoit dumelphalan, jusqu’à trois mois après la fin du traitement. Dans le cancerovarien, les méthodes contraceptives non hormonales sont conseillées.

Surveillance

En raison du puissant effet myélosuppresseur du melphalan, il est essentield’accorder une attention particulière à la surveillance des numérationsglo­bulaires afin d’éviter tout risque de myélosuppression excessive oud’aplasie médullaire irréversible. Les numérations globulaires peuventcontinuer à chuter après l’arrêt du traitement. Dès lors, au premier signed’une baisse anormalement importante des nombres de leucocytes ou deplaquettes, le traitement doit être interrompu temporairement.

L'incidence de la diarrhée, des vomissements et de la stomatite engendre unetoxicité limitant la dose chez les patients ayant reçu des dosesintraveineuses élevées de melphalan en association avec une greffe de moelleosseuse autologue. Le traitement préalable à la cyclophosphamide sembleréduire la sévérité des dommages gastro-intestinaux induits par le melphalanà forte dose et la littérature devrait être consultée pour plus dedétails.

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite chez les patients insuffisantsrénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Unediminution posologique peut dès lors s’avérer nécessaire (voir rubrique4.2). Voir rubrique 4.8 pour les effets indésirables de l’augmentation del’urée sanguine. Il convient de surveiller étroitement tout signe desurdosage chez les patients insuffisants rénaux.

Événements thromboemboliques

Les patients traités par melphalan en association avec le lénalidomide etla prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone­présentent un risque accru d’événements thromboemboliques (voir rubrique4.8). Des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être considérées,en particulier chez les patients présentant des facteurs de risquesthrombo­tiques supplémentaires (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Mutagénicité

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des anomalies chromosomiquessont observées chez des patients traités par ce médicament.

Carcinogénicité

Le melphalan a été rapporté comme leucémogène. Des cas de leucémiesaiguës survenant après un traitement par melphalan pour des maladies tellesque l’amyloïdose, le mélanome malin, le myélome multiple, lamacroglobuli­némie, le syndrome d’agglutination à froid et le carcinomeovarien ont été signalés.

Une étude comparative entre des patientes atteintes d’un carcinome ovarienqui ont reçu des substances alkylantes et des patientes qui n’en ont pasreçu a démontré que l’utilisation de substances alkylantes, dont lemelphalan, a sensiblement augmenté l’incidence de leucémies aiguës.

Le risque leucémogène doit être considéré par rapport au bénéficethéra­peutique potentiel de l’utilisation de melphalan.

5 % d’éthanol (alcool)

Ce médicament contient de l’éthanol (alcool) à 5 %, soitl’équivalent de 10 mL de bière ou de 2,4 mL de vin. Nocif pour lespatients alcooliques. Doit être pris en considération chez les femmesenceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque comme lespatients souffrant d’une affection hépatique ou d’épilepsie.

Propylène glycol

Ce médicament contient du propylène glycol. Peut causer des symptômessemblables à ceux de l’alcoolisme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’inoculation de vaccins vivants n’est pas recommandée chez des sujetsimmunodé­primés (voir section 4.4).

De l’acide nalidixique associé à du melphalan hautement dosé enintraveineuse cause des entérocolites hémorragiques fatales chez l’enfant.Tout traitement combiné de melphalan associé à de l’acide nalidixique doitêtre évité.

Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour le traitementbusulfan-melphalan que l’administration de melphalan moins de 24 heuresaprès la dernière administration orale de busulfan peut influencer ledéveloppement de toxicités.

Une insuffisance rénale a été décrite chez les patients qui ont subi unegreffe médullaire ayant reçu une forte dose de melphalan en intraveineuse etayant ultérieurement reçu de la ciclosporine pour prévenir toute réaction dugreffon contre l’hôte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception des hommes et des femmes en âge de procréer

Comme pour tout traitement cytotoxique, les patients masculins et fémininsqui prennent MELPHALAN SUN doivent utiliser des moyens contraceptifs efficaceset fiables jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement.L’u­tilisation de contraceptifs hormonaux doit être évitée dans le cancerovarien.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte sontlimitées voire inexistantes. Des études menées chez les animaux ont mis enévidence des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquechez l’être humain est inconnu, mais en raison des propriétés mutagènes etde la similarité structurelle du melphalan avec des composés tératogènesconnus, il est possible que le melphalan puisse induire des malformationscon­génitales chez les enfants des patients traités. Le melphalan ne doit pasêtre utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la patienterequiert un traitement par melphalan.

Allaitement

On ignore si le melphalan ou ses métabolites sont excrétés dans le laitmaternel. En raison de ses propriétés mutagènes, MELPHALAN SUN estcontre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femmepréménopausée, induisant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre depatientes.

Diverses études menées chez les animaux ont démontré que le melphalanpeut présenter des effets indésirables sur la spermatogenèse (voir rubrique5.3). Il se peut dès lors que le melphalan puisse avoir des effetsindésirables temporaires ou permanents sur la fertilité masculine. Il estrecommandé que les hommes qui suivent un traitement par melphalan neconçoivent pas d’enfant pendant leur traitement et jusqu’à 3 mois aprèsl’arrêt du traitement. La cryopréservation de sperme avant le traitement estrecommandée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe aucune donnée relative à l’effet d’un traitement parmelphalan sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Sur la base du profil pharmacologique, un tel effet n’est pasanticipé. À l’orientation de patients traités pour une maladie maligne, ilest recommandé de considérer leur état de santé général.

4.8. Effets indésirables

Il n’existe aucune documentation clinique récente pouvant servir de basepour établir la fréquence des effets indésirables de ce produit. Les effetsindésirables peuvent varier en incidence en fonction de l’indication et de ladose administrée, ainsi qu’en cas d’administration en association avecd’autres traitements.

La convention suivante est appliquée pour la classification de la fréquence: très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 et < 1/10, peu fréquent ≥1/1000 et < 1/100, rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000, très rare <1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Leucémie myéloïde aiguë secondaire et syndrome myéolodysplasique (voirrubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Dépression médullaire induisant une leucopénie, une thrombocytopénie, uneneutropénie et une anémie

Rare

Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Rare

Réactions allergiques1 (voir « Affections de la peau et du tissussous-cutané »)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

Pneumonite interstitielle et fibrose pulmonaire (mortelles danscertains cas)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements et diarrhée, stomatite à forte dose

Rare

Stomatite à des doses classiques

Affections hépatobiliaires

Rare

Affections hépatobiliaires allant de tests anormaux de la fonctionhépatique à des manifestations cliniques, comme l’hépatite et la jaunisse ;troubles veino-occlusifs à la suite d’un traitement à des dosesélevées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie à des doses élevées

Fréquent

Alopécie à des doses classiques

Rare

Éruptions maculopapuleuses et prurit (voir « Affections du systèmeimmuni­taire »)

Affections musculo-squelettiques et systémiques2

Très fréquent

Atrophie musculaire, fibrose musculaire, myalgie, augmentation de lacréatine phosphokinase dans le sang

Fréquent

Syndrome du compartiment

Fréquence indéterminée

Nécrose musculaire, rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Augmentation de l’urée dans le sang3

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Azoospermie, aménorrhée

Affections vasculaires4

Fréquence indéterminée

Thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Sensation subjective et passagère de chaleur et/ou de fourmillement

1Des réactions allergiques au melphalan, comme de l’urticaire, desœdèmes, des éruptions cutanées et des chocs anaphylactiques, ont été peurapportées à la suite d’un dosage initial ou subséquent, en particulieraprès une administration en intraveineuse. Un arrêt cardiaque a égalementété rarement rapporté en association avec de tels événements.

2Uniquement avec une perfusion de melphalan après l’administration d’uneperfusion régionale dans le membre

3Une augmentation temporairement significative de l’urée dans le sang aété observée dans les premières phases du traitement par melphalan chez lespatients atteints de myélome, présentant des troubles rénaux.

4Parmi les effets indésirables cliniquement significatifs associés àl’utilisation du melphalan en association avec le thalidomide et la prednisoneou la dexaméthasone et, dans une moindre mesure, le melphalan en associationavec le lénalidomide et la prednisone : thrombose veineuse profonde et emboliepulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Des effets gastro-intestinaux, notamment les nausées, les vomissements et ladiarrhée, sont les signes de surdosage oral aigus les plus probables. Leseffets immédiats d’un surdosage intraveineux aigus sont des nausées et desvomissements. Des lésions à la muqueuse gastro-intestinale peuvent égalements’ensuivre et une diarrhée, quelquefois hémorragique, a été rapportéeavec un surdosage. Le principal effet toxique est une myélodépressi­on,induisant une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Traitement

Des mesures générales de soutien, assorties de transfusions appropriées desang et de plaquettes, doivent être prises si nécessaire et il convientd’envisager une hospitalisation, une prophylaxie par antibiotique,l’u­tilisation de facteurs de croissance hématologiques.

Il n’existe aucun antidote spécifique. L’hémogramme doit êtreétroitement surveillé pendant au moins quatre semaines après tout surdosage,jusqu’aux premiers signes de récupération.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antinéoplasiques et agentsimmunomo­dulateurs, agents antinéoplasiques, agents alkylants, analoguesmoutarde à l’azote, Code ATC : L01AA03.

Mécanisme d’action

Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d’ionscarbonium intermédiaires de chacun des deux groupes bis-2-chloroéthyl permetl’alkylation par une liaison covalente avec le 7-N de la guanine dans l’ADN,avec formation de pont entre les deux bris d’ADN. Par ce mécanisme, lemelphalan empêche la réplication cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

L’absorption du melphalan oral est très variable en termes de délaid’apparition du produit dans le plasma et de pic plasmatique.

Diverses études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalanindiquent une biodisponibilité absolue moyenne variant de 56 à 85 %.

La voie intraveineuse peut être utilisée pour éviter les variationsd’ab­sorption associées à un traitement myéloablatif.

Distribution

Le melphalan est modérément lié aux protéines plasmatiques. Le taux defixation aux protéinesplas­matiques est entre 69 % et 78 %. Il a étéprouvé que la fixation aux protéines est linéaire dans la fourchette desconcentrations plasmatiques habituellement atteintes lors d’un traitement àdoses standard, mais qu’elle peut dépendre des concentrations plasmatiques encas de traitement à doses élevées. L’albumine sérique est la principaleprotéine de fixation, représentant environ 55 à 60 % de la fixation. 20 %sont liés à l’α-1-glycoprotéine acide. Par ailleurs, des études sur lafixation du melphalan ont révélé l’existence d’un composant irréversibledû à la réaction d’alkylation avec des protéines plasmatiques.

Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m2 desurface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez10 patients souffrant d’un carcinome ovarien ou d’un myélome multiple, levolume de distribution moyen en steady-state et le volume compartimental centralmoyen étaient respectivement de 29,1 ± 13,6 litres et de 12,2 ±6,5 litres.

Chez 28 patients atteints de différentes affections malignes et recevantdes doses entre 70 et 200 mg/m2 de surface corporelle en perfusion pendant2 à 20 min., le volume de distribution moyen en steady-state et le volumecomparti­mental central moyen étaient respectivement de 40,2 ± 18,3 litres etde 18,2 ± 11,7 litres.

Le melphalan franchit de façon limitée la barrière hémato-encéphalique.Plu­sieurs investigateurs n’ont pas trouvé de quantité mesurable dumédicament dans des prélèvements de liquide cérébrorachidien. Une seuleétude à doses élevées chez l’enfant a identifié de faibles concentrations(+/- 10 % des concentrations plasmatiques).

Biotransformation

Des données in vivo et in vitro laissent entendre qu’une dégradationspon­tanée plutôt qu’une métabolisation enzymatique détermineessen­tiellement la demi-vie du médicament chez l’homme.

Élimination

Chez 13 patients ayant reçu du melphalan par voie orale à 0,6 mg/kg depoids corporel, la durée de demi-vie d’élimination terminale moyenneplasmatique était de 90 ± 57 min., 11 % du médicament étant excrétédans les urines après 24 heures.

Chez 8 patients, après l’injection d’une dose bolus unique de 0,5 à0,6 mg/kg de poids corporel, les durées de demi-vies initiale et terminalecomposées étaient respectivement de 7,7 ± 3,3 min. et de 108 ± 20,8 min.Après injection, du monohydroxymel­phalan et du dihydroxymelphalan ont étédétectés dans le plasma des patients, avec des pics plasmatiques atteintsaprès respectivement 60 et 105 minutes environ. Une durée de demi-viesimilaire de 126 ± 6 min. a été observée après ajout in vitro (37 °C)de melphalan dans le sérum des patients.

Ceci laisse entendre que le facteur principal de la demi-vie du produit chezl’homme serait une dégradation spontanée plutôt qu’une métabolisatio­nenzymatique.

Après perfusion pendant deux minutes de doses allant de 5 à 23 mg/m2 desurface corporelle (approximativement 0,1 à 0,6 mg/kg de poids corporel) chez10 patients souffrant d’un carcinome ovarien ou d’un myélome multiple, lesdurées de demi-vie initiales et terminales poolées étaient respectivement de8,1 ± 6,6 min. et de 76,9 ± 40,7 min. La clairance moyenne était de342,7 ± 96,8 mL/min.

Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu de fortes doses en intraveineusede melphalan (140 mg/m2 de surface corporelle) avec une diurèse augmentée,les durées de demi-vies initiale et terminale moyennes étaientrespec­tivementde 6,5 ± 3,6 min. et de 41,4 ± 16,5 min. Chez 28 patients atteints dedifférentes affections malignes et recevant des doses de 70 à 200mg/m2 desurface corporelle en perfusion pendant 2 à 20 minutes, les durées dedemi-vies initiale et terminale moyennes étaient respectivement de 8,8 ±6,6 min. et de 73,1 ± 45,9 min. La clairance moyenne était de 564,6 ±159,1 m­L/min.

Chez 11 patients atteints d’un mélanome malin avancé, les durées dedemi-vies initiale etterminale moyennes après une perfusion hyperthermiqu­e(39 °C) d’un membre inférieur à un dosage de 1,75 mg/kg de poids corporelétaient respectivement de 3,6 ± 1,5 min. et de 46,5 ± 17,2 min. Laclairance moyenne était de 55,0 ± 9,4 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite en cas d’insuffisance rénale(voir rubriques 4.2. et 4.4).

Personnes âgées

Aucune corrélation entre l’âge et la clairance du melphalan ou lademi-vie d’élimination­terminale du melphalan n’a été mise en évidence(voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Mutagénicité

Le melphalan est un agent cytostatique et sa mutagénicité n’a donc pasété étudiée en profondeur dans des études précliniques. Le melphalanétait mutagène in vivo en raison d’anomalies chromosomiques. Desinformations cliniques sur la toxicité potentielle du melphalan sont fourniesaux rubriques 4.4 et 4.6.

Toxicité pour la reproduction et la fertilité

Le melphalan était tératogène chez le rat après une exposition à unedose unique dans le cadre d’études sur la reprotoxicité. Dans des étudesmenées sur la reprotoxicité avec des doses répétées, le melphalan étaittoxique pour la mère et induisait des malformations congénitales, une mortintra-utérine, un retard de croissance et un développement perturbé.

Une dose unique de melphalan chez les souris mâles a induit unecytotoxicité et des anomalies chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez lessouris femelles, une réduction du nombre de souriceaux par portée a étéobservée. Après rétablissement, le nombre de souriceaux par portée aégalement diminué avec le temps, ce qui était lié à un nombre réduit defollicules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre

Acide chlorhydrique

Povidone

Solvant

Eau pour préparations injectables

Citrate de sodium

Propylène glycol

Éthanol

6.2. Incompati­bilités

MELPHALAN SUN n’est pas compatible avec des solutions pour perfusioncontenant du dextrose et il est recommandé d’utiliser EXCLUSIVEMENT unesolution pour perfusion i.v. à base de chlorure de sodium de 0,9 %.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La stabilité physique et chimique du produit après ouverture a étédémontrée pendant 1 heure à température ambiante.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et lesconditions de conservation après ouverture et avant administration relèvent dela responsabilité de l’utilisateur. Tout flacon non utilisé doit êtreéliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre

Flacon en verre transparent équipé d’un bouchon en caoutchouc bromobutyleet d’une bride en aluminium avec un opercule en plastique.

Conditionnement : un flacon contenant 50 mg de melphalan.

Solvant

Flacon en verre transparent de équipé d’un bouchon en caoutchoucbro­mobutyle et d’une bride en aluminium avec un opercule en plastique.

Conditionnement : un flacon contenant 10 mL de solvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation en toute sécurité de MELPHALAN SUN :

MELPHALAN SUN doit être préparé pour l’administration par unprofessionnel formé, familiarisé avec ses propriétés et les conditions demanipulation en toute sécurité. Se référer aux lignes directricescy­totoxiques locales avant de procéder. Pour des instructions surl’administra­tion, voir rubrique 4.2.

MELPHALAN SUN doit être préparée dans l’unité aseptique d’unepharmacie équipée d’une hotte à flux laminaire vertical. En l’absenced’un tel équipement, la solution doit être préparée dans un localaménagé à cette fin au sein d’une clinique ou d’un service.

Le personnel chargé de la préparation ou de la manipulation de MELPHALANSUN doit porter les vêtements de protection suivants :

Gants jetables, en latex chirurgical ou en chlorure de polyvinyle d’unequalité appropriée (les gants en caoutchouc ne sont pas appropriés) ;

Masque chirurgical de qualité adéquate ;

Gants ou lunettes de protection qui doivent être soigneusement lavés àl’eau après usage ;

Tablier jetable.

Dans une installation aseptique, d’autres vêtements adéquats serontrequis.

Tout déversement doit immédiatement être épongé (par du personnelportant des vêtements de protection appropriés) à l’aide de serviettes enpapier jetables humides, placées après utilisation dans un sac pour déchetsà haut risque pour être éliminées conformément à la législation locale envigueur. Toute surface contaminée doit être lavée abondammentà l’eau.

Si une solution de MELPHALAN SUN entre en contact avec la peau, bien laverimmédiatement la peau contaminée avec du savon et de l’eau froide enabondance. Il peut en l’occurrence s’avérer prudent de consulter unmédecin.

En cas de contact avec les yeux, irriguer ceux-ci IMMÉDIATEMENT avec uncollyre à base de chlorure de sodium. Il convient également de consulter unmédecin sans délai. Si un tel collyre n’est pas disponible, on peut utiliserde l’eau en grande quantité.

Les femmes enceintes ou qui tentent d’avoir un enfant, parmi les membres dupersonnel, doivent éviter de manipuler MELPHALAN SUN.

Préparation d’une solution de melphalan

MELPHALAN SUN doit être préparé à une température de 25 °C, pour lareconstitution de la poudre lyophilisée/ag­glomérée avec le solvant-diluantfourni.

Reconstruction

Il est important que tant la poudre lyophilisée/ag­glomérée que lesolvant fourni soient à température ambiante avant de procéder à lareconstitution. Pour faciliter la reconstitution, réchauffez le solvant dans lamain. 10 mL de ce solvant doivent être ajoutés rapidement en une seulequantité dans la fiole contenant la poudre lyophilisée. Secouez ensuitevigoure­usement (pendant environ 1 minute) jusqu’à l’obtention d’unesolution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon doit êtrereconstitué individuellement de cette façon. La solution obtenue contientl’équ­ivalent de 5 mg/mL de melphalan anhydre et a un pHd’environ 6,5.

Taille du flacon

Volume du solvant à ajouter au flacon

Volume disponible approximatif

Concentration nominale par mL

50 mg

10 mL

10 mL

5 mg/mL

La solution de melphalan présente une stabilité limitée et doit êtrepréparée juste avant utilisation.

La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée. Cela enprovoquerait la précipitation.

Mélange

Retirez immédiatement la solution reconstituée d’une concentration de5 mg/mL de melphalan anhydre du flacon reconstitué et à l’aide d’unenouvelle seringue de 10 mL, ajoutez-la dans la poche de perfusion contenant unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse. Mélangezbien cette solution diluée par des rotations manuelles pour veiller à uneconcentration nominale de 0,45 mg/mL de melphalan anhydre.

Volume reconstitué à ajouter dans la poche de perfusion

Volume de solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusionintra­veineuse

Volume disponible approximatif

Concentration nominale par mL

10 mL (50 mg)

100 mL

110 mL

0,45 mg/mL

En cas de dilution supplémentaire dans une solution pour perfusion, lemelphalan présente une stabilité réduite et sa vitesse de dégradationaugmente rapidement avec la hausse de température. Si le melphalan est perfuséà une température d’environ 25 °C, la durée totale entre la préparationde la solution d’injection et la fin de la perfusion ne doit pas excéder1,5 heure.

Le melphalan n’est pas compatible avec des solutions pour perfusioncontenant du dextrose et il est recommandé d’utiliser exclusivement unesolution pour perfusion i.v. à base de chlorure de sodium de 0,9 %.

En cas de cristallisation ou de turbidité visible dans les solutionsrecon­stituées ou diluées, la préparation doit être éliminée.

Élimination

Toute solution non utilisée après une heure doit être éliminéeconfor­mément aux lignes directrices standard de manipulation etd’élimination de médicaments cytotoxiques.

Les objets pointus, comme les aiguilles, les seringues, les kitsd’adminis­tration et les ampoules, doivent être placés dans des récipientsdurs pourvus d’une étiquette de mise en garde appropriée. Le personnelchargé de l’élimination doit être informé sur les précautions à prendreet le matériel doit être incinéré si nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARIS AVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 595 5 2 : 1 flacon de poudre de 15 mL (verre) + 1 flacon desolvant de 10 mL (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

21 septembre 2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

18 novembre 2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Prescription réservée aux spécialistes en CANCEROLOGIE ou HEMATOLOGIE ouONCOLOGIE MEDICALE.

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