METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme deméthotrexate disodique).

Une seringue préremplie de 0,15 mL contient 7,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,20 mL contient 10 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,25 mL contient 12,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,30 mL contient 15 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,35 mL contient 17,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,40 mL contient 20 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,45 mL contient 22,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,50 mL contient 25 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,55 mL contient 27,5 mg de méthotrexate.

Une seringue préremplie de 0,60 mL contient 30 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire : chaque seringue préremplie contient moins de1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, de couleur jaune à brun.

pH compris entre 7.0 et 9.0.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l’adulte,

· des formes polyarticulaires actives et sévères de l’arthriteidi­opathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS),

· du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l’adulte ne répondantpas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que laphotothérapie, la PUVAthérapie et les rétinoïdes et du rhumatismepso­riasique sévère de l'adulte.

· dans la maladie de Crohn légère à modérée seule ou en associationavec des corticostéroïdes chez les patients adultes intolérants ouréfractaires aux thiopurines.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate.

L'administration doit être effectuée habituellement par des professionnelsde santé. Si la situation clinique le permet, le médecin traitant peut, danscertains cas, déléguer l'administration sous-cutanée au patient lui-même.Les patients doivent être instruits et formés à la technique d’injectionadaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La premièreinjection de METHOTREXATE ACCORD doit être réalisée sous surveillancemé­dicale directe.

METHOTREXATE ACCORD s’injecte une fois par semaine.

Le patient doit être informé du fait de l’administration hebdomadaire. Ilest recommandé de déterminer un jour précis dans la semaine comme le jourd’injection.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients souffrantd’épan­chement liquidien (ascites, effusions pleurales). Ce qui nécessite unesurveillance renforcée, une diminution de la dose, ou, dans certains cas, uneinterruption du traitement (voir rubrique 5.2 et 4.4).

Avertissement important concernant l’administration de METHOTREXATE ACCORD(méthotre­xate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile, lerhumatisme psoriasique, le psoriasis, la maladie de Crohn, METHOTREXATE ACCORD(méthotre­xate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreursde posologie lors de l’utilisation de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate)pe­uvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient.Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé descaractéristiques du produit.

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une foispar semaine, à administrer par voie sous-cutanée. En fonction de l’activitéindi­viduelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initialepeut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pasdépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, les doses supérieures à20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative dela toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitementpeut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultatthéra­peutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduiteprogres­sivement à la posologie d’entretien efficace la plus faiblepossible.

Les enfants avec une surface corporelle inférieure à 0.75 m² ne devraientpas recevoir ce produit. Si une dose inférieure à 7,5 mg est requise, unautre traitement médical devrait être envisagé.

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m2 de surface corporelle unefois par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadairepeut être portée jusqu’à 20 mg/m2 de surface corporelle une fois parsemaine. Cependant, si la dose est augmentée, une surveillance accrue estindiquée.

Les patients souffrant d’arthrite juvénile idiopathique devraientconsulter un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants etadolescents.

L’utilisation de ce produit chez les enfants de moins de 3 ans n’est pasrecommandée du fait de manque de données de sécurité et d’efficacitédis­ponibles pour cette population (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voieparentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles­réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandéeest de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voiesous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devragénéralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Les dosessupérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentationsig­nificative de la toxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponseau traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semainesenviron. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologiedoit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plusfaible possible.

La dose peut être augmentée autant que de nécessaire mais ne doit engénéral pas excéder la dose maximale recommandée de 25 mg par semaine. Si,dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée est cliniquement justifiée,elle ne devrait pas dépasser la dose de 30 mg par semaine car la toxicité duproduit augmentera de manière importante.

· Traitement d’induction :

25 mg par semaine par voie sous cutanée.

La réponse au traitement peut généralement être attendue au bout de 8 à12 semaines environ.

· Traitement d’entretien :

15 mg par semaine par voie sous cutanée.

Du fait du manque de données chez les enfants et les adolescents, il n’estpas recommandé d’utiliser METHOTREXATE ACCORD dans le traitement de lamaladie de Crohn pour cette population

METHOTREXATE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée commesuit :

Voir la rubrique 4.3

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précaution, voireévité, chez les patients qui présentent ou ont présenté antérieurement unemaladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l’alcool.Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate estcontre-indiqué.

Se reporter à la rubrique 4.3 pour la liste complète des contresindications.

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patientsâgés, du fait de l’altération des fonctions hépatiques et rénales et dela diminution des réserves d’acide folique, liées au vieillissement.

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée de 4 fois la duréenormale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution,une réduction de la dose ou, dans certains cas, un arrêt du traitement peutêtre nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

METHOTREXATE ACCORD solution injectable en seringue préremplie est à usageunique.

La totalité du contenu de la seringue préremplie doit être utilisée.

METHOTREXATE ACCORD doit être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement sera déterminée par le médecin.

Instructions pur l’administration par voie sous-cutanée : voirrubrique 6.6.

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, uneréduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de labiodisponibilité du méthotrexate après administration o­rale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon lesrecommandations thérapeutiques actuelles.

4.3. Contre-indications

METHOTREXATE ACCORD est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,men­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2) ;

· alcoolisme ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min, voir également rubriques 4.2 et 4.4) ;

· dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasiemédu­llaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémieimportante ;

· infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose,in­fection par le VIH, ou autres syndromes d’immunodéfici­ence ;

· ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinaleévo­lutive avérée ;

· grossesse et allaitement (voir également rubrique 4.6) ;

· vaccination concomitante par des vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit êtreadministrée une fois par semaine et non tous les jours.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillanceap­propriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuelssignes de toxicité ou effets indésirables. Le méthotrexate ne doit donc êtreadministré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissanceset l’expérience incluent l’utilisation des traitements antimétaboliqu­es.Étant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, lepatient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu’ilencourt et des mesures de sécurité recommandées.

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par méthotrexateaprès une période de repos :

Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguineet le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique,radio­graphie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela estcliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiersmois, puis tous les trois mois) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagéeen cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications desmuqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formulesanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque leméthotrexate peut survenir soudainement et à des doses habituellement sûres.Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes imposel’arrêt immédiat du médicament et la mise en place d’un traitementsym­ptomatique approprié. Il faut conseiller aux patients de signaler tous lessignes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients recevant defaçon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide)doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de la formulesanguine et des plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique : Il convient d’accorder une attentionparti­culière à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement nepeut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence oud'apparition d'une quelconque anomalie des tests de la fonction hépatique ou dela biopsie hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines aprèsquoi le médecin décidera de reprendre ou non le traitement. Il n’existeaucune preuve en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivrela toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques.

En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, la nécessité d'unebiopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. De plus amplesanalyses sont nécessaires pour établir si des dosages sériés des paramètreshépa­tiques ou du propeptide du collagène de type III sont suffisants pourdétecter une hépatotoxicité. L'évaluation doit être effectuée au cas parcas, en distinguant les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceuxqui en présentent tels qu’antécédents de consommation excessive d'alcool,élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladiehépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire,diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à desmédicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et administration deméthotrexate au long cours ou à des doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques : desaugmentations temporaires du taux des transaminases jusqu’à deux ou troisfois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patientsà une fréquence de 13 à 20 %. En cas d'élévation persistante des enzymeshépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt dutraitement.

Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, d'autresmédicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu’en cas denécessité absolue, et la consommation d’alcool doit être évitée oufortement réduite (voir rubrique 4.5).

Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour lespatients qui prennent simultanément d’autres médicaments hépatotoxiques(par ex. léflunomide). Les mêmes précautions doivent être prises en casd'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (par ex.léflunomide).

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonctionrénale et des analyses urinaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Etant donné que le méthotrexate s’élimine principalement par voierénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en casd’insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirablessévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par ex. chez le sujetâgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s’appliquepar­ticulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments quiaffectent l’élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérationsrénales (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou quisont susceptibles d’altérer l’hématopoïèse. La déshydratation peutégalement augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercheratten­tivement d’éventuels symptômes d’altération de la fonctionpulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaireexige un diagnostic rapide et l’arrêt du méthotrexate. L'apparition desymptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) oud'une pneumopathie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexatepeut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exigel’interruption du traitement et une investigation approfondie. Unepneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à uneéosinophilie sanguine, peut se produire et des décès ont été notifiés.Bien que le tableau clinique puisse être variable, une pneumopathie induite parle méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, unehypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographie thoracique ; ilfaut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peutentraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des testsimmunolo­giques. Une attention particulière est également requise en présenced’infec­tions chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ouC), car il faut en craindre une éventuelle activation. Toute vaccinationcon­comitante par des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitementpar méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients traités par defaibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté.L'absence de signes de régression spontanée du lymphome imposel’instau­ration d'une thérapie cytotoxique.

Ont été rapportés de rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguësuite à l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique telsque le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuventréapparaître sous méthotrexate (réactions-rappel). Les lésions psoriasiquespeuvent s’aggraver au cours d’irradiations UV et de l'administrati­onsimultanée de méthotrexate.

L’élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentantun espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Ces patientsnécessitent un suivi accru de la toxicité, et nécessitent des réductions dedose ou, dans certains cas, l'arrêt du traitement. Les épanchements pleurauxet ascites devraient être drainés avant l'initiation du traitement par leméthotrexate (voir rubrique 5.2).

Des diarrhées et stomatites ulcéreuses peuvent être toxiques etnécessiter l'interruption du traitement, en raison du risque d’une entéritehémorra­gique et de décès dûs à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acidefolique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité duméthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité auxformes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas bien àd'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a étéétabli par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Des encéphalopathies / leucoencéphalo­pathies ont été rapportées chezdes patients recevant du méthotrexate dans une indication oncologique et nepeuvent pas être exclues chez les patients recevant du méthotrexate dans uneindication non oncologique.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner uneoligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez leshumains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêtde celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèseet l'ovogenèse durant la période de son administration ‑ effets qui semblentêtre réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desmalformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possiblesd’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformationscon­génitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliserMET­HOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, uneméthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins sixmois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 anscompte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité etl’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La consommation régulière d’alcool et l’administration d’autresmédicaments hépatotoxiques accroissent la probabilité d’effetshépato­toxiques du méthotrexate (voir rubrique 4.4). Les patients qui prennentd'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple du léflunomide) doiventêtre surveillés avec une attention particulière, de même qu’avecl'admi­nistration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple leléflunomide, azathioprine, les rétinoïdes, la sulfasalazine). L'incidence depancytopénie et d'hépatotoxicité peut être augmentée lorsque leléflunomide est administré avec le méthotrexate.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet duméthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’unemyélosup­pression sévère imprévisible et une stomatite. Tandis que cet effetpeut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisationcon­comitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

Le traitement simultané avec le méthotrexate et les rétinoïdes commel'acitrétine ou l'étrétinate augmente le risque d'hépatotoxicité.

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et lesantibiotiques à large spectre non absorbables peuvent interférer avec lacirculation entéro-hépatique, par inhibition de la flore intestinale ou lasuppression du métabolisme bactérien.

Les antibiotiques, comme les pénicillines, glycopeptides, sulfamides,ci­profloxacine et céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairancerénale du méthotrexate, ce qui peut entrainer une augmentation desconcentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique etgastro-intestinale.

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut également selier à d'autres médicaments tels que les salicylates, les hypoglycémiants,les diurétiques, les sulfonamides, les diphenylhydan­toines, lestétracyclines, le chloramphénicol, l'acide p-aminobenzoïque et lesanti-inflammatoires acides, qui peuvent conduire à une toxicité accrue en casd’administration concomitante.

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques del'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent réduire l'élimination duméthotrexate et provoquer une augmentation des concentrations sériques, ce quipeut induire une toxicité hématologique. Il existe aussi une possibilitéd'au­gmentation de la toxicité lorsqu’une faible dose de méthotrexate et demédicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou salicylates sontcombinés.

En cas d’utilisation de médicaments pouvant avoir des effets indésirablessur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazo­le,chloramphé­nicol, pyriméthamine) ; il convient de surveiller attentivement unepossible diminution marquée de la numération sanguine.

L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acidefolique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut conduireà une augmentation de la toxicité du méthotrexate. Une attentionparti­culière est donc conseillée si le patient présente une carence en acidefolique.

Les préparations vitaminiques ou autres produits contenant de l'acidefolique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité duméthotrexate.

Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n’est, en général,pas attendue lorsque le méthotrexate est administré simultanément avecd'autres médicaments antirhumatismaux (par exemple des sels d'or,pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine,cy­closporine).

L’association de méthotrexate et de sulfasalazine peut provoquer uneaugmentation de l'efficacité du méthotrexate et de ce fait plus d'effetsindési­rables dus à l'inhibition de la synthèse de l'acide folique par lasulfasalazine. Cependant, ces effets indésirables ont été seulement observésdans de rares cas particuliers au cours de plusieurs études.

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de la mercaptopurine­.L’association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc nécessiter unajustement de la dose.

Une administration concomitante d'inhibiteurs de pompe à protons commel'oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions :l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole a conduit à uneélimination rénale retardée du méthotrexate. L’association avec lepantoprazole a inhibé l’élimination rénale du métabolite7-hydroxyméthotrexate et des myalgies et tremblements ont été observés chezun patient.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les taux dethéophylline doivent être surveillés lorsqu'administrée simultanément avecle méthotrexate.

Une consommation excessive de boissons caféinées ou contenant lathéophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir)doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse sicela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaiseobservance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doiventêtre conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle au méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculinsexue­llement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser unecontraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant aumoins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes nedoivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 moisaprès l'interruption du traitement par méthotrexate.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifsdu méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devrontégalement être effectuées afin de confirmer le développement normaldu fœtus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains;des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risqueaccru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et demalformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexateétait arrêté avant la conception.

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risquede réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexateest contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitementdoit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissemen­ts,peuvent survenir au cours du traitement. METHOTREXATE ACCORD exerce uneinfluence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent :aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale,neuroto­xicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome deStevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plusfréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales(p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit)et des anomalies des tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation del’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Lesautres effets indésirables qui surviennent fréquemment (fréquents) sont laleucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, lasomnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pne­umonie interstitielle souventassociée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée,l’exan­thème, l’érythème et le prurit.

Les effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition dusystème hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par ordre defréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante: effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peufréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000),très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d’une infection chroniqueinactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes etpolypes)

Très rares : des cas isolés de lymphome ont été notifiés, lesquels ontrégressé dans un certain nombre de cas à l’arrêt du traitement parméthotrexate. Une étude récente n’a pas pu établir si le traitement parméthotrexate augmentait l’incidence des lymphomes.

Affections du sang et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d’évolution sévère,syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions allergiques, choc anaphylactiqu­e,hypogammaglo­bulinémie

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : apparition du diabète de type I.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l’humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très rare : douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie/hy­poesthésie,al­tération du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningiteaseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathi­e/leucoencépha­lopathie.

Affections oculaires

Rare : troubles visuels.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Affections vasculaires

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associéeà une éosinophilie. Les symptômes indiquant une lésion pulmonairepoten­tiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : une toux sèche etnon productive, un essoufflement et de la fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, essoufflementet asthme bronchique épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolairepul­monaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d’appétit,douleurs abdominales.

Fréquent : ulcères buccaux, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite,vomis­sements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, saignements abondants, mégacolon toxique.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.4)

Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévationde l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie,diminution des taux de sérum albumine.

Rare : hépatite aigüe

Très rare : insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent : photosensibilité, chute de cheveux, multiplication desnodules rhumatoïdes, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions cutanéesherpé­tiformes, urticaire.

Rare : accentuation de la pigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses,vas­cularite allergique.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuseaiguë (syndrome de Lyell), accentuation de la pigmentation des ongles, panarisaigu, furonculose, télangiectasie.

Indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire ausyndrome lymphoprolifé­ratif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, insuffisancerénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : inflammation et ulcération du vagin.

Très rare : perte de libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie,dérègle­ment des menstruations, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Très rare : Lésions locales (formation d'abcès stérile, lipodystrophie)du site d'injection après administration intramusculaire ou sous-cutanée.

Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au pointd’injecti­on, œdème.

L’apparition et la sévérité des effets indésirables dépendent de ladose administrée et de la fréquence d’administration. Cependant, certainseffets indésirables pouvant intervenir à des doses faibles, il estindispensable que les patients aient un suivi médical régulier.

L’injection sous cutanée de méthotrexate est généralement bientolérée. De légères réactions locales (sensation de brulure, érythème,gonfle­ment, décoloration, prurit, démangeaisons sévères, douleurs) ont étéobservées, diminuant au cours du traitement.

Lymphome/syndrome lymphoprolifératif: des cas particuliers de lymphomes etd’autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certainnombre de cas après l’interruption du traitement par méthotrexate ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le systèmehémato­poïétique.

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique à utiliser pourneutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ousupérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit êtreadministrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'uneheure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériquesde méthotrexate descendent en-dessous de 10–7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinairepeuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexateet/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni ladialyse péritonéale ne se sont avérées capables d’améliorerl’é­limination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate aété observée en cas d’hémodialyse immédiate et intermittente à l’aided'un dialyseur à haut débit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analogue de l’acide folique. Autresimmunosup­presseurs. Code ATC : L04AX03.

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladiesinflam­matoires rhumatismales chroniques et des formes polyarticulaires del’arthrite juvénile idiopathique. Agent immunomodulateur etanti-inflammatoire dans le traitement de la maladie de Crohn

Le méthotrexate est un analogue de l’acide folique qui appartient à laclasse des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agitpar inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe doncla synthèse de l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé sil’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatismepso­riasique et de la polyarthrite chronique est due à un effetanti-inflammatoire ou immunodépresseur.

On ignore également à quel point une augmentation (sous l'effet duméthotrexate) de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sitesinflammatoires contribue à ces effets.

Les données cliniques démontrent l’utilisation du méthotrexate enseconde ligne dans le traitement de la maladie de Crohn pour les patientsintolérant ou qui n’ont pas répondu aux traitements immunomodulateurs depremière ligne comme l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP).

Les effets indésirables observés lors du traitement de la maladie de Crohnpar le méthotrexate ont montré un profil de sécurité différent de ceuxdéjà connus. Cependant, les précautions d’usage similaires aux autresindications doivent être prises lors de l’utilisation du méthotrexate dansla maladie de Crohn comme dans d'autres indications rhumatismales et nonrhumatismales du méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 4.6).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau desvoies gastro-intestinales. En cas d’administration à faibles doses (doses de7,5 mg/m² à 80 mg/m² de surface corporelle), la biodisponibilité moyenneest d’environ 70 %, mais des variations interindividuelles etintra-individuelles importantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic deconcentration sérique est atteint en 1 à 2 heures.

La biodisponibilité du produit par voie sous cutanée, intraveineuse etintramusculaire sont comparables et proches de 100%.

Environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Au momentde la distribution dans les tissus de l’organisme, des concentration­sélevées du médicament sous la forme de polyglutamates sont observées, enparticulier dans le foie, les reins et la rate et peuvent persister pendant dessemaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, leméthotrexate passe dans les liquide cérébro-spinal en quantités minimes.

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée dansle foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotre­xate.

L’élimination se fait sous forme inchangée et principalement par le rein,par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotre­xatesont éliminés par voie biliaire. Il existe un important cycleentérohé­patique.

La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente desvariations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être allongéejusqu’à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent untroisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite).

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est fortement retardée.L'al­tération de l’élimination sous l'effet d'une insuffisance hépatiquen’est pas connue

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études menées chez l’animal montrent que le méthotrexate diminue lafertilité et qu’il est embryo- et fœtotoxique, ainsi que tératogène. Leméthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Les études decarcinogénicité menées sur des rongeurs ne montrent pas d'augmentation del'incidence des tumeurs. Du fait que les études conventionnelles decarcinogenèse n'ont pas été réalisées et que les données provenantd'études de toxicité chronique chez les rongeurs sont incompatibles, leméthotrexate est considéré comme inclassable quant à sa cancérogénicitépour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur, àl’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie en verre incolore (type I) d'une capacité de 1 mL avecaiguille d’injection SC fixée couverte d’un protège aiguille rigide etmunie d’un système de sécurité. Le piston de la seringue est composéd’une tige et d’un butoir en caoutchouc chlorobutyle.

Pour les présentations de 0,15 mL, 0,20 mL, 0,30 mL and 0,40 mL: boîtesde 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 et 24 seringues préremplies avec une aiguillefixée couverte d’un protège aiguille rigide et munie d’un système desécurité.

Pour les présentations de 0,25 mL, 0,35 mL, 0,45 mL, 0,55 mL et0,60 mL: boîtes 1, 4, 5, 6, 8 et 12 seringues préremplies avec une aiguillefixée couverte d’un protège aiguille rigide et munie d’un système desécurité.

Pour les présentations de 0,50 mL: boîtes de 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 et12 seringues préremplies avec une aiguille fixée couverte d’un protègeaiguille rigide et munie d’un système de sécurité.

Toutes les présentations sont disponibles sans graduation. Les seringuesprérem­plies sont disponibles avec et sans blister. Des tampons imbibésd’alcool sont inclus dans les boîtes. Seules les boîtes contenant lesseringues préremplies avec système de sécurité en conditionnement individuelsont munies d’un blister.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui desautres préparations cytotoxiques et respecter les règlements locaux. Lesfemmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuleret/ou administrer METHOTREXATE ACCORD.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses.En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement etabondamment rincée à l’eau.

Réservé à un usage unique. La totalité du contenu doit êtreutilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Instruction pour injection sous cutanée :

Les meilleures zones d’injection sont :

· le haut de la cuisse ;

· l’abdomen, à l’exception de la zone autour du nombril.

1. Nettoyez le site d’injection (ex. avec un tampon imbibéd’alcool)

2. Enlevez le bouchon protecteur de l’aiguille

3. Pincez délicatement la peau au niveau de la zone d’injection afind’y former un pli

4. Maintenez ce pli jusqu'à avoir retiré l’aiguille de la peau aprèsinjection

5. Introduisez l’aiguille à fond dans la peau. L’angle entrel’aiguille et la peau doit être de 90°

6. Pressez doucement le piston jusqu’à ce que la totalité de la dose aitété administrée et que le piston ne puisse plus être enfoncé davantage.Tout en maintenant la pression sur le piston retirer l’aiguille de la peau enmaintenant un angle de 90°. Le système de sécurité couvrira automatiquemen­tl'aiguille dès que le piston sera relâché. Le système de sécurité recouvrel'aiguille juste après l'injection afin de prévenir toute blessure et piqûred'aiguille. Cela n'a aucune incidence sur le fonctionnement normal de laseringue.

Veuillez noter que tout le contenu de la seringue doit être utilisé ; cemédicament n’est pas destiné à délivrer une dose partielle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 137 3 8 : Boîte de 1 seringue de 0,15 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 4 5 : Boîte de 1 seringue de 0,20 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 6 9 : Boîte de 1 seringue de 0,30 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 7 6 : Boîte de 1 seringue de 0,40 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 137 8 3 : Boîte de 1 seringue de 0,50 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 259 8 4 : Boîte de 1 seringue de 0,25 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 259 9 1 : Boîte de 1 seringue de 0,35 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 260 0 4 : Boîte de 1 seringue de 0,45 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 260 2 8 : Boîte de 1 seringue de 0,55 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

· 34009 301 260 3 5 : Boîte de 1 seringue de 0,60 ml pré remplie avecune aiguille fixée couverte d’un protège aiguille et munie d’un systèmede sécurité + tampon d'alcool.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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