MONTELUKAST ZENTIVA LAB 5 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONTELUKAST ZENTIVA LAB 5 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé à croquer contient 5 mg de montélukast sous forme demontélukast sodique.

Excipients à effet notoire : Ce médicament contient 1,5 mg d'aspartam(E951) par comprimé.

Ce médicament contient jusqu'à 0,45 mg d’alcool benzylique (E1519) parcomprimé.Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Rose, rond, biconvexe, de diamètre 9,5 mm, gravé « 275 » sur une faceet lisse sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONTELUKAST ZENTIVA LAB est indiqué en traitement additif chez les patientsprésentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlépar corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à actionimmédiate et de courte durée administrés « à la demande » n’apportentpas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB peut également être une alternative auxcorticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthmepersistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayantjustifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à untraitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

MONTELUKAST ZENTIVA LAB est également indiqué en traitement préventif del’asthme induit par l’effort.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’enfant de 6 à 14 ans, la posologie préconisée est de1 comprimé à croquer à 5 mg par jour le soir. Il conviendra de respecter undélai à distance des repas d’au moins 1 heure avant ou 2 heures après laprise alimentaire. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation posologiquedans cette tranche d’âge.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique de MONTELUKAST ZENTIVA LAB sur les symptômes del’asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devront être informésqu’ils doivent poursuivre leur traitement même si l’asthme est stabilisé,ainsi que durant les périodes d’exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets présentantune insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée.Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisancehé­patique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe dupatient.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB utilisé comme une alternative à la corticothérapiepar voie inhalée à faibles doses dans l’asthme persistant léger

Le montélukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patientsprésentant un asthme persistant modéré. L’utilisation du montélukast commealternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doitêtre envisagée que chez les enfants présentant un asthme persistant léger etn’ayant pas présenté d’épisodes récents de crises d’asthme sévèresayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dont l’incapacité àadhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voirrubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômesdiurnes se manifestant plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois parjour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’unefois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au coursdu suivi le contrôle de l’asthme est jugé insuffisant (en général, dans lemois qui suit), l’utilisation d’un traitement anti-inflammatoire additionnelou différent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge parétape. Le contrôle de l’asthme doit être régulièrement évalué chez cespatients.

Administration de MONTELUKAST ZENTIVA LAB avec les autres traitements del’asthme

Lorsque MONTELUKAST ZENTIVA LAB est utilisé en traitement additif auxcorticoïdes inhalés, il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale auxcorticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adultes et lesadolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

MONTELUKAST ZENTIVA LAB 5 mg, comprimé à croquer ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 6 ans. La sécurité et l’efficacitéde MONTELUKAST ZENTIVA LAB 5 mg, comprimé à croquer chez les enfants de moinsde 6 ans n’ont pas été établies.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfantsde 2 à 5 ans.

Des granulés dosés à 4 mg sont disponibles pour les enfants de 6 mois à5 ans.

Voie orale.

Les comprimés doivent être croqués avant d’être avalés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il conviendra d’avertir les patients que le montélukast par voie oralen’est pas destiné à traiter une crise d’asthme, et qu’ils doiventtoujours avoir à disposition dès la survenue d'une dyspnée, le médicamentdestiné à les soulager dans l'immédiat. En cas de dyspnée ou de crised’asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée parvoie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de lanécessité d'une consultation médicale rapide si les besoins enbêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhaléevenaient à augmenter.

Il n'y a pas lieu d'envisager la substitution brutale aux corticoïdesad­ministrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n’existe pas de données démontrant qu'il est possible de diminuer ladose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu'un traitement par lemontélukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicamentsan­tiasthmatiques, dont fait partie le montelukast, la survenue d’unehyperéosi­nophilie parfois associée à des symptômes de vascularites’in­scrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souventtraité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois étéassociés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapie orale. Bienqu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistesdes récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lorsde l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’uneaggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/oude neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de telssymptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montélukast ne dispense pas les patients asthmatiquessen­sibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autresanti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes,des adolescents et des enfants prenant MONTELUKAST ZENTIVA LAB (voir rubrique4.8). Les patients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenued’évé­nements neuropsychiatri­ques. Les patients et/ou les proches aidantsdoivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de telschangements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avecattention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement parMONTELUKAST ZENTIVA LAB.

Aspartame

Singulair contient de l’aspartame, une source de phénylalanine. Chaquecomprimé à croquer de 5 mg contient 1,5 mg d'aspartame, correspondant à0,842 mg de phénylalanine par comprimé. Cela peut être dangereux pour lespatients atteints de phénylcétonurie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Alcool benzylique

Ce médicament contient jusqu'à 0,45 mg d'alcool benzylique par comprimé.L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas denécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintesd’in­suffisance hépatique ou rénale ou chez les personnes enceintes ouallaitantes en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidosemétabo­lique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le montélukast peut être administré avec les autres traitementsha­bituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l’asthme.Les études d’interactions réalisées aux doses préconisées de montélukastn’ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à uneffet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline,pred­nisone, prednisolone, contraceptifs oraux(éthinyles­tradiol/norét­hindrone 35/1), terfénadine, digoxine etwarfarine.

L’administration de phénobarbital chez les sujets traités parmontélukast a entraîné une diminution d'environ 40 % de l'aire sous lacourbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montélukast. Le montélukastest métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence estrequise, en particulier chez les enfants, lors de l'administration concomitantede montélukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme laphénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un puissantinhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d'une étudeclinique ayant pour objectif l'étude des interactions entre montélukast etrosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n'ont pas mis en évidenced'effet inhibiteur du montélukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, iln'est pas attendu d'interactions pharmacocinétiques significatives lorsque lemontélukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés parcette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude cliniqued’inte­raction médicamenteuse réalisée avec le montélukast et legemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmentél’expo­sition systémique au montélukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustementde la posologie habituelle du montélukast n’est nécessaire lors del’administration concomitante du montélukast avec le gemfibrozil oud’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenircompte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interaction­smédicamenteu­ses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moinspuissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administrati­onconcomitante de montélukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’expositionsys­témique au montélukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur le déroulement de la grossesse ou le développementem­bryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives etrétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeuresobservées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes,n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponiblespré­sentent des limites méthodologiques, notamment une petite tailled’échan­tillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives etdes groupes comparateurs non pertinents.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB ne sera utilisé au cours de la grossesse que sinécessaire.

Des études chez le rat ont montré que le montélukast est excrété dans lelait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montélukast/les métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

MONTELUKAST ZENTIVA LAB ne sera utilisé au cours de l'allaitement que sinécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MONTELUKAST ZENTIVA LAB n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables

Le montélukast a été étudié au cours d’essais cliniques :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adulteset adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de6 à 14 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, liés aumédicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1/100 à < 1/10) chez despatients traités par montélukast et avec une incidence supérieure à celledes patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s’est pas modifiéchez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu’à2 ans pour des adultes et jusqu’à 12 mois pour des enfants de 6 à14 ans.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sontprésentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d'organe et pareffets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la basedes essais cliniques correspondants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Au cours des études menées dans l’asthme persistant, le montélukast aété administré aux patients adultes à des doses allant jusqu'à 200 mg parjour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des dosesallant jusqu'à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événementsindé­sirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marchéet au cours des études cliniques réalisées avec le montélukast. Ces casconcernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allantjusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois).

Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient auprofil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n’a pas étérapporté d'effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profilde sécurité connu du montélukast, incluant douleurs abdominales, somnolence,soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d'unsurdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d'établir si lemontélukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n'estdisponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste des récepteurs auxleucotriènes, code ATC : R03DC03.

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4,LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ilssont produits par différentes cellules de l'organisme notamment les mastocyteset les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient auxrécepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voiesaériennes respiratoires de l'Homme où ils induisent un effetbronchocon­stricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de laperméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Le montélukast est actif par voie orale et se lie sélectivement aurécepteur CysLT1 avec une grande affinité. Dans les études cliniquesréalisées, le montélukast a inhibé la bronchoconstriction induite parl’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a étéobservée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montélukast.L’ajout d'un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur labronchodilatation induite par le montélukast. Le traitement par montélukast ainhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test deprovocation allergénique. Comparativement au placebo, l'administration demontélukast a entraîné une diminution du taux d'éosinophiles dans le sangpériphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, letraitement par montélukast a entraîné une diminution significative du tauxd'éosinophiles mesuré dans l'expectoration et dans le sang périphérique touten améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l'administration demontélukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorationssig­nificatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde(VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), dudébit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min parrapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport auplacebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques « à la demande » (-26,1 % contre – 4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L’améliorationdes scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme a étésignificati­vement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l’effet clinique dumontélukast s’ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée(% de changement par rapport au début de l’étude pour l'association­béclométasone inhalée et montélukast contre béclométasone, concernantres­pectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation debêta-mimétiques à la demande : – 8,70 % contre 2,64 %). Comparée àl'administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jouradministrés par l'intermédiaire d'une chambre d’inhalation),l'ad­ministration de montélukast a entraîné une réponse initiale plus rapidebien qu’après 12 semaines, un effet thérapeutique supérieur en moyenne aitété mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport audébut de l’étude pour le montélukast contre la béclométasone concernantres­pectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » : – 28,28 % contre – 43,89 %).Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patientstraités par montélukast, il a été observé une réponse clinique similaire(par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a étéobservé une amélioration du VEMS de l’ordre de 11 % ou plus par rapport auxvaleurs initiales, alors qu’environ 42 % des patients traités parmontélukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à14 ans, le montélukast 5 mg administré en une prise par jour a amélioré lafonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeursinitiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/minpar rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation debêta-2-mimétiques « à la demande » ( –11,7 % contre + 8,2 % parrapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport auplacebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l’efficacité du montélukast(5 mg/jou­r) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur lecontrôle de l’asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthmepersistant léger. Sur le critère principal de l'étude, pourcentage de jourssans recours à un traitement symptomatique de secours, l'analyse des résultatsretrouve une non-infériorité du montélukast par rapport à la fluticasone. Enmoyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sansutilisation d’un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à84,0 % dans le groupe montélukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupefluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de 2,8 % (IC95 % = [-4,7 % ; –0,9 %]) était statistiquement significative (méthodedes moindres carrés), mais dans les limites de non-infériorité cliniqueprédé­finies.

Le montélukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré lescritères secondaires choisis dans l’étude pour évaluer le contrôle del’asthme au cours des 12 mois de traitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupemontélukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différenceentre l’augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montélukast etfluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de –0,02 L (IC 95 % = [0,06 L ; 0,02 L]). Ces augmentations moyennes du VEMS parrapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeursindivi­duelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montélukast et de2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critèreentre les deux groupes : – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 %= [3,6 % ; 0,7 %]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de38,0 % à 15,4 % dans le groupe montélukast et de 38,5 % à 12,8 % dans legroupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur cecritère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode desmoindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d’asthme (définiedans l’étude par la nécessité soit d’une corticothérapie orale, soitd’une consultation non prévue chez le médecin ou dans un serviced’urgence, soit d’une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupemontélukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant unedifférence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC 95 % =[1,04 ; 1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiquesdurant l’étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans legroupe montélukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différenceentre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7])(méthode des moindres carrés).

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstric­tioninduite par l’effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semainesmenée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupetraité par montélukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ;temps de retour à une valeur de VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial :44,22 minutes contre 60,64 minutes).

Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l’étude. Une réductionde la bronchoconstriction induite par l’effort a également été mise enévidence dans une étude à court terme menée chez les enfants (diminutionmaximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur duVEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre27,98 mi­nutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé auterme de l’intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l’aspirine recevant defaçon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, letraitement par montélukast a entraîné une amélioration significative parrapport au placebo du contrôle de l’asthme (VEMS +8,55 % contre – 1,74 %par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale debêta-mimétique, – 27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeursinitiales).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le montélukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour lecomprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes àjeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibili­téorale et la Cmaxne sont pas influencées par un repas standard. La sécuritéd'emploi et l’efficacité ont été établies lors d'études cliniques durantlesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montélukast ont étéadministrés sans tenir compte de l'heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmaxa été observée deux heuresaprès administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité oralemoyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %.A l’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Desétudes menées chez des rats ont montré un faible passage du montélukastra­diomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, lesconcentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 haprès la prise étaient faibles.

Le montélukast est largement métabolisé. Dans les études menées auxdoses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites dumontélukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes etchez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans lemétabolisme du montélukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer unrôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pasmis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez lesvolontaires sains ayant reçu 10 mg de montélukast par jour. D'après desrésultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, lesconcentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'inhibent pas lescytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution desmétabolites à l’effet thérapeutique du montélukast est minimale.

La clairance plasmatique moyenne du montélukast est de 45 ml/min chezl’adulte sain. Après l'administration orale d’une dose de montélukastra­diomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fècesrecueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté auxestimations de la biodisponibilité orale du montélukast, ceci indique que lemontélukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voiebiliaire.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ouprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas eud’études réalisées chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Lemontélukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il nesemble pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponiblechez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9).

L’administration de doses élevées de montélukast (20 et 60 fois ladose recommandée chez l’adulte) a entraîné une diminution des tauxplasmatiques de théophylline. Cet effet n’a pas été observé à laposologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité menées chez l'animal, il a été observé desmodifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases(A­LAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé uneaugmentation de la sécrétion salivaire, l'apparition de symptômesgastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effetsont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique >17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effetsindésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à uneexposition systémique > 232 fois celle observée à la dosethérapeutique). Dans des études effectuées chez l’animal, le montélukastn’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lorsd'expositions systémiques allant jusqu'à 24 fois celles observées à la dosethérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés aété mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chezles lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importanted’os­sification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupecontrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celleobservée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n’aété observée chez les rats. Chez l’animal, le montélukast passe labarrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n’est apparue chez les souris et les rats après uneadministration orale unique de doses de montélukast sodique allant jusqu’à5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m2 et 30 000 mg/m2chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalenteà 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour unhomme adulte d’un poids de 50 kg).

Le montélukast ne s’est pas révélé phototoxique chez les sourisexposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allantjusqu’à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l’expositionsys­témique).

Le montélukast ne s'est pas révélé être mutagène lors des testsréalisés in vitro et in vivo. Le montélukast ne s'est pas révélé êtrecarcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, hyprolose (E463), oxyde de ferrouge (E172), croscarmellose sodique, arôme cerise contenant de l'alcoolbenzylique (E1519), aspartam (E951), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 et 200 comprimés sousplaquettes (Polyamied/PVC/A­luminium).

49×1, 50×1 et 56×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(Poly­amide/PVC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 205 3 0 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 207 6 9 : 10 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 208 2 0 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 209 9 8 : 20 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 210 7 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 211 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 213 6 0 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 214 2 1 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 215 9 9 : 84 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 216 5 0 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 219 4 0 : 49 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (Polyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 220 2 2 : 50 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (Polyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 266 221 9 0 : 56 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (Polyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 583 341 4 6 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 583 325 9 3 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 583 326 5 4 : 140 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

· 34009 583 327 1 5 : 200 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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