MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 250 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 250 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate­mofétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......250 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine de taille « 1 » de couleur bleue claire/pêche,por­tant l'inscription « MMF » sur la coiffe et « 250 » sur le corps,contenant une poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE est indiqué en association à laciclosporine et aux corticostéroïdes pour la prévention des rejets aigusd'organes chez les patients ayant bénéficié d'une allogreffe rénale,cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORDHEALTHCARE doivent être effectués par des médecins spécialistes destransplantations ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale :

Adultes :

Par voie orale, le mycophénolate mofétil oral doit être initié dans les72 heures suivant la greffe rénale. La dose recommandée chez lestransplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de2 g).

Enfants et adolescents (âgés de 2 à 18 ans) :

La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2admi­nistrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g parjour). Les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE ne doivent êtreprescrites qu'aux patients dont la surface corporelle est supérieure à1,25 m2. Lorsque la surface corporelle est comprise entre 1,25 et 1,5 m2, laposologie de mycophénolate mofétil est de 750 mg deux fois par jour (dosequotidienne de 1,5 g). Lorsque la surface corporelle est supérieure à1,5 m2, la posologie de mycophénolate mofétil gélules est de 1 g deux foispar jour (dose quotidienne de 2 g). Etant donné que certains effetsindésirables surviennent à une fréquence supérieure dans cette tranched'âge (voir rubrique 4.8) par rapport aux adultes, une réduction temporaire dela dose ou une interruption peut être nécessaire ; ceci devra prendre encompte les facteurs cliniques pertinents dont la gravité de la réaction.

Population pédiatrique (enfants âgés de moins de 2 ans) :

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moinsde 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander uneposologie et par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cettetranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque :

Adultes :

Par voie orale, MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE oral doit êtreinitié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chezles transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidiennede 3 g).

Enfants et adolescents :

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique :

Adultes :

Le mycophénolate mofétil devra être administré par voie intraveineuse­pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique, avec unrelais par mycophénolate mofétil par voie orale commencé dès qu'il peutêtre toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique : Aucune donnée concernant la transplantati­onhépatique n'est disponible en pédiatrie.

Utilisation chez les populations particulières :

Patient âgé (65 ans ou plus):

La dose recommandée de 1 g deux fois par jour chez les transplantésrénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ouhépatiques convient aux personnes âgées.

Insuffisance rénale :

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chroniquesévère (taux de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73 m2), ilconvient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois parjour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Cespatients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez lespatients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal iln'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2). Aucune donnéen'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteintsd'une insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère :

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénauxatteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladiehépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet :

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate­mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique du MPA; une diminution de la posologie de mycophénolate­mofétil ou une interruption du traitement n'est pas nécessaire. L'ajustementde la dose de mycophénolate mofétil en cas de rejet de greffe cardiaque n'estpas justifié. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas derejet de greffe hépatique.

MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORD HEALTHCARE 250 mg, gélule doit être pris parvoie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Le mycophénolate mofétil ayant montré des effets tératogènes chez le ratet le lapin, il ne faut pas ouvrir ni écraser les gélules de MYCOPHENOLATE­MOFETIL ACCORD HEALTHCARE afin d’éviter l’inhalation ou le contact directde la poudre contenue dans les gélules de MYCOPHENOLATE MOFETIL ACCORDHEALTHCARE avec la peau et les muqueuses. Si un tel contact a lieu, laverabondamment avec de l'eau et du savon ; rincer les yeux à l'eau courante.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1. Par conséquent, le mycophénolate mofétil estcontre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité aumycophénolate mofétil ou à l'acide mycophénolique ou à l’un desexcipients.

Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces(voir rubrique 4.6).

Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué en l’absence de test degrossesse négatif à l’initiation du traitement chez les femmes en âge deprocréer, afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse(voir rubrique 4.6).

Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse sauf enl’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir unrejet de greffe (voir rubrique 4.6).

Le Mycophénolate Mofétil est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent(voir rubrique 4.6).

Pour des informations sur l'utilisation pendant la grossesse et les exigencesen matière de contraception, voir la rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant desassociations de médicaments dont le mycophénolate mofétil, sont exposés àun risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs, en particulier de la peau(voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la duréede l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Commerecommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau,l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port devêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice deprotection élevé.

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate­mofétil, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes,fon­giques, virales et à protozoaires), d'infections mortelles et de septicémie(voir rubrique 4.8). Ces infections comprennent la réactivation d’uneinfection virale latente, telle que la réactivation du virus de l’hépatite Bou de l’hépatite C et les infections causées par les virus du polyome(néphro­pathie à virus BK, leucoencéphalo­pathie multifocale progressive àvirus JC (LEMP)). Des cas d’hépatite dus à la réactivation de l’hépatiteB ou de l’hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs traitéspar des immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées au degréd'immuno­suppression élevée et peuvent conduire à des affections graves oufatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentieldes patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale oudes symptômes neurologiques.

Des cas d’hypogammaglo­bulinémie associés à des infections récurrentesont été rapportés chez des patients traités par du mycophénolate mofétilen association avec d’autres immunosuppresseurs. Dans certains cas, lasubstitution du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur arésulté en un retour à la normale des taux d’IgG sériques. Les tauxd’immunoglo­bulines sériques doivent être contrôlés chez les patientstraités par du mycophénolate mofétil qui souffrent d’infectionsré­currentes. En cas de persistance d’une hypogammaglobu­linémiecliniqu­ement significative, une prise en charge clinique appropriée doit êtreconsidérée en tenant compte des potentiels effets cytostatiques que génèrele mycophénolate mofétil sur les lymphocytes T et B.

Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfantstraités par du mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Dans certains cas, la substitution de mycophénolate­mofétil par un autre immunosuppresseur a résulté en une amélioration dessymptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié à unehypogammaglo­bulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés demaladie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire ont également étérapportés, dont certains d’évolution fatale (voir rubrique 4.8). Un suiviparticulier est recommandé chez les patients développant des symptômespulmo­naires persistants, tels que toux et dyspnée.

Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient desurveiller l'apparition d'une éventuelle neutropénie, qui peut être liée aumycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, aux infectionsvirales, ou à une quelconque association de ces facteurs. Chez les patientstraités par mycophénolate mofétil, la numération sanguine complète doitêtre contrôlée chaque semaine au cours du premier mois, deux fois par mois lesecond et le troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de lapremière année. Si une neutropénie apparaît (taux absolu des polynucléaires­neutrophiles <1,3 × 103/μl) il peut être approprié de suspendre oud'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d’érythroblas­topénie chronique acquise ont été rapportéschez des patients traités par le Mycophénolate Mofétil en association avecd’autres immunosuppresseurs. Le mécanisme de l’érythroblas­topéniechroni­que acquise induite par le Mycophénolate Mofétil n’est pas connu.Cette érythroblastopénie chronique acquise peut disparaître avec unediminution de la dose ou à l’arrêt du traitement par le Mycophénolate­Mofétil. Les modifications apportées au traitement par le Mycophénolate­Mofétil doivent uniquement être effectuées sous un contrôle approprié chezles receveurs de greffes de manière à limiter le risque de rejet (voirrubrique 4.8).

Les patients traités par Mycophénolate Mofétil doivent être informés dela nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection,toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme demyélosuppression.

Les patients devront être avertis que pendant le traitement aumycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'ilconvient d'éviter l'utilisation de vaccins à virus vivant atténué (voirrubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Lesprescripteurs doivent se référer aux directives nationales relatives à lavaccination antigrippale.

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentationde la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares casd'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, lemycophénolate mofétil devra être administré avec prudence chez les patientsayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosinemonop­hosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patientsprésentant des déficits héréditaires rares en hypoxanthine-guaninephospho­ribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et lesyndrome de Kelley-Seegmiller.

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémasthérape­utiques lors de l’association à des immunosuppresseurs quiinterfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’onpasse de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, telsque sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifier l’expositionau MPA. Les médicaments des autres classes thérapeutiques qui interfèrentavec le cycle entéro-hépatique du MPA, tels que cholestyramine, doivent êtreutilisés avec prudence en raison d’une possible diminution des concentration­splasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voir égalementrubrique 4.5).

Il est recommandé de ne pas administrer mycophénolate mofétil en mêmetemps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l’association du mycophénolate mofétilavec du tacrolimus ou du sirolimus n’a pas été établi (voir égalementrubrique 4.5).

Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoirun risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels quecertaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasiontissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmespulmonaires (voir rubrique 4.8).

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme. Des avortementsspon­tanés (taux de 45– 49%) et des malformations congénitales (taux estiméde 23–27%) ont été rapportés après exposition au mycophénolate mofétil(MMF) pendant la grossesse. C’est pourquoi, le mycophénolate mofétil estcontre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternativet­hérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe. Les patientshommes et femmes en âge de procréer doivent être avertis des risques etsuivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple les méthodesde contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitementavec le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que lespatients hommes et femmes prenant du mycophénolate comprennent les risques demalformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraceptionef­ficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas desuspicion de grossesse.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène du mycophénolate­mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deuxméthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant letraitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement par lemycophénolate mofétil ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode decontraception choisie (voir rubrique 4.5). Il est recommandé aux hommessexuellement actifs d’utiliser des préservatifs pendant le traitement etdurant au moins 90 jours après l’arrêt du traitement. L’utilisation depréservatifs s’applique à tous les hommes, y compris après une vasectomieen raison du risque de passage dans le liquide séminal. De plus, il estrecommandé aux partenaires féminines de ces patients, d’utiliser uneméthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les90 jours qui suivent la dernière prise de mycophénolate mofétil par lepartenaire masculin.

Afin d’aider les patients à éviter une exposition foetale aumycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires desécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéfournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant àrenforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité dumycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’unecontraception préalable au traitement et fournissant des explications sur lestests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque detératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doiventêtre données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le caséchéant, aux hommes.

Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et surune période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Leshommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que surune période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Aciclovir :

Des concentrations plasmatiques d'aciclovir plus élevées ont étéobservées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil etd'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Lesmodifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucoronide phénolique duMPA) ont été minimales (augmentation du MPAG de 8 %) et ne sont pasconsidérées comme cliniquement significatives. Etant donné que lesconcentrations plasmatiques du MPAG sont augmentées en cas d'insuffisance­rénale, tout comme les concentrations d'aciclovir, il est possible que lemycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, par exemple, levalaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire etque cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de cesdeux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

Une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique (MPA) a étéobservée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium etd’aluminium, et les IPP, dont le lansoprazole et le pantoprazole, ont étéadministrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l’on compare les taux derejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités parle mycophénolate mofétil prenant des IPP et les patients traités par lemycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significativen’a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette observationà tous les antiacides car la réduction de l’exposition au mycophénolate­mofétil lorsqu’il est administré de façon concomitante aux hydroxydes demagnésium et d’aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’ilest administré avec des IPP.

+ Cholestyramine :

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil àdes sujets sains ayant préalablement reçus 4 g de cholestyramine trois foispar jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA.(Voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors del'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétilpourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec le cycle entérohépatique :

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec lecycle entérohépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourraitêtre diminuée.

+ Ciclosporine A :

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par lemycophénolate mofétil. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitantpar la ciclosporine, on peut s'attendre à une augmentation de l'ASC du MPAd'environ 30 %. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Celaentraîne une diminution de 30 à 50% de l’exposition au MPA chez lespatients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et CsA,par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil etsirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, desmodifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sonttraités par un immunosupresseur qui n’interfère pas avec le cycleentéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

+ Telmisartan :

Telmisartan L’administration concomitante de telmisartan et demycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPAd’environ 30%. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentantl’ex­pression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateursde péroxysomes), ce qui résulte en une augmentation de l’expression et del’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de pertedu greffon ou des profils d’évènements indésirables entre les patientstraités par le mycophénolate mofétil seul ou en association avec letelmisartan n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique.

+ Ganciclovir :

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en doseunique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et deganciclovir par voie intraveineuse et d'autre part des effets connus del'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate­mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir quel'administration simultanée de ces molécules (qui exercent une compétition auniveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations destaux sanguins de MPAG et de la concentration de ganciclovir. Aucune modificationim­portante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible etl'adaptation des doses du mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsqueles patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovirou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent uneinsuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées deganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux :

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des contraceptifs oraux n'ontpas été affectées lors de l'administration simultanée du mycophénolate­mofétil (voir également la rubrique 5.2).

+ Rifampicine :

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné unediminution de l'exposition au MPA (ASC0–12 h) de 18 % à 70 %. Il estrecommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les dosesde mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacitécli­nique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sévélamer :

Une diminution de la concentration maximale (Cmax) du MPA et de l'ASC0–12hde 30 % et 25 % respectivement, a été observée de l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucuneconséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependantrecommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant outrois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact surl'absorption du MPA. Il n'existe aucune donnée sur le mycophénolate mofétiladministré avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/sul­faméthoxazole :

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été observé.

+ Norfloxacine et métronidazole :

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a étéobservée lorsque le mycophénolate mofétil était administré soit enassociation avec la norfloxacine soit en association avec le métronidazole­.Toutefois, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique demycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique :

Des cas de diminution des concentrations de MPA pré-dose (concentration­srésiduelles) d’environ 50% ont été rapportés chez des receveurs de grefferénale dans les jours suivant immédiatement le commencement du traitement oralpar ciprofloxacine ou amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet avaittendance à diminuer lorsque le traitement antibiotique était poursuivi et il adisparu quelques jours après l’arrêt de l’antibiotique. Le changement dela concentration pré-dose peut ne pas représenter de façon précise leschangements de l’exposition globale au MPA. En conséquence, il ne devrait pasnormalement être nécessaire de modifier la dose de mycophénolate mofétil enl’absence de preuves cliniques de dysfonctionnement du greffon. En revanche,il convient de procéder à une surveillance clinique attentive pendantl’asso­ciation thérapeutique et peu après le traitement antibiotique.

+ Tacrolimus :

Chez les patients transplantés hépatiques recevant le mycophénolate­mofétil et le tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif dumycophénolate mofétil, n'ont pas été affectées de manière significativepar l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentationd'en­viron 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors del'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (1,5 g deuxfois par jour) chez des patients transplantés hépatiques recevant dutacrolimus. Cependant, chez les patients transplantés rénaux, la concentrationen tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voirégalement la rubrique 4.4).

+ Autres interactions :

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétilchez le singe multiplie par trois l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substancesconnues comme pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent entrer encompétition avec le MPAG, d'où une possible augmentation de concentration­plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la une sécrétiontubulaire.

+ Vaccins à virus vivant :

Les vaccins à virus vivant ne devront pas être administrés aux patientsayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autresvaccins risque peut être diminuée (voir également la rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez les femmes en âge deprocréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces.

Etant donné le potentiel génotoxique et tératogène de mycophénolate­mofétil, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deuxméthodes contraceptives efficaces avant le début du traitement, pendant letraitement, ainsi que six semaines après l’arrêt du traitement parmycophénolate mofétil; à moins que l’abstinence ne soit la méthode decontraception choisie (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser despréservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du traitement. L’utilisation de préservatifs s’applique à tousles hommes, y compris après une vasectomie en raison du risque de passage dansle liquide séminal. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines deces patients d’utiliser une méthode de contraception hautement efficacependant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière prise demycophénolate par le partenaire masculin.

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf enl’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejetde greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test degrossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse.

Les patients et les patientes en âge de procréer doivent être avertisd’une augmentation du risque de fausse couche et de malformationscon­génitales en début de traitement et doivent être informés et conseilléssur la prévention et la planification d’une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, les femmes enâge de procréer doivent disposer d’un test de grossesse négatif afind’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Deuxtests de grossesse sanguin ou urinaire avec une sensibilité d’au moins25 mUI/mL sont recommandés ; le deuxième test doit être réalisé dans les8 à 10 jours après le premier et immédiatement avant de débuter lemycophénolate mofétil. Des tests de grossesse doivent être répétés si celaest jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance dela contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent êtrediscutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de lanécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme, qui augmente lerisque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en casd’exposition pendant la grossesse ;

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % desfemmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un tauxrapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil ;

· Sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposéesau mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% desnaissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d’unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil). Des malformations congénitales, incluant descas rapportant des malformations multiples, ont été observées aprèscommerci­alisation chez des enfants de patientes exposées à mycophénolate­mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant lagrossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· Anomalies de l’oreille (par exemple oreille externe/moyenne anormalementformée ou absente), atrésie du conduit auditif externe ;

· Cardiopathie congénitale telle que communications interauriculaire etinterventri­culaire ;

· Malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine,microg­natie, hypertélorisme des orbites ;

· Anomalies de l’œil (par exemple colobomes) ;

· Malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie) ;

· Malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie del’œsophage) ;

· Malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· Anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées:

· Microphtalmie ;

· Kyste congénital du plexus choroïde ;

· Agénésie du septum pellucidum ;

· Agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Il a été montré que le mycophénolate mofétil était excrété dans lelait de rates allaitantes. On ignore si c'est également le cas chez l'êtrehumain. mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femme allaitante dufait d’éventuelles réactions indésirables sévères chez l’enfantallaité (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du mycophénolate mofétil sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Le profilpharmaco­dynamique et les effets indésirables rapportés indiquent qu'un effetest peu probable.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets indésirables liés à l'administration dumycophénolate mofétil en association à la ciclosporine et auxcorticostéroïdes sont notamment: diarrhée, leucopénie, septicémie etvomissements. On a constaté une fréquence plus élevée de certains typesd'infections (voir rubrique 4.4).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, comportant plusieursmédi­caments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à unrisque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.4). Lors d'essais cliniques contrôlés chez des transplantésrénaux recevant le mycophénolate mofétil (2 g par jour), cardiaques ouhépatiques (2 ou 3 g par jour) en association avec d'autresimmuno­suppresseurs et suivis pendant plus d'un an, 0,6 % des patients ontdéveloppé un syndrome lymphoprolifératif ou un lymphome.

Des cancers cutanés non mélanomateux sont survenus chez 3,6 % despatients; d'autres types de tumeurs sont survenus chez 1,1 % des patients.Comparées aux données à 1 an, la fréquence de tumeurs malignes n'a pasété modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez lespatients transplantés rénaux ou cardiaques.

Les patients transplantés hépatiques ont été suivis pendant plus d'un anmais moins de 3 ans.

Tous les patients transplantés présentent un risque accru de développerdes infections opportunistes; ce risque augmente avec la charge totaled'immuno­suppression (voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant lemycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppres­seursdans le cadre d'essais cliniques contrôlés réalisés chez des patientstransplan­tés rénaux (2 g par jour), cardiaques et hépatiques suivis pendantau moins 1 an, les infections opportunistes les plus fréquemment observéesétaient les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome àcytomégalovirus CMV et herpès. Le pourcentage de patients présentant unevirémie ou un syndrome CMV était de 13,5 %.

Lors d'un essai clinique conduit chez 92 patients âgés de 2 à 18 ansayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de Mycophénolate Mofétil deux fois parjour, le type et la fréquence des effets indésirables ont été généralementsem­blables à ceux observés chez les patients adultes ayant reçu 1 g demycophénolate mofétil deux fois par jour. Toutefois, les effets indésirablessu­ivants, considérés comme liés au traitement, étaient plus fréquents parmila population pédiatrique, en particulier chez les enfants de moins de 6 ans,comparés aux adultes: diarrhée, septicémie, leucopénie, anémie etinfections.

Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent présenter un risque plusélevé d'effets indésirables dus aux immunosuppresseurs. Les patients âgéstraités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement, peuventprésenter un risque accru, par rapport aux patients plus jeunes, d'apparitionde certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives àcytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdèmepulmonaire.

Les effets indésirables, probablement ou possiblement liés aumycophénolate mofétil, rapportés chez ≥ 1/10 et chez ≥ 1/100 à <1/10des patients traités par le mycophénolate mofétil lors des essais cliniquescontrôlés réalisés chez des patients transplantés rénaux (2 g par jour),cardiaques et hépatiques sont répertoriés dans le tableau ci-dessous.

Effets indésirables, probablement ou possiblement liés au mycophénolate­mofétil, rapportés chez les patients traités au mycophénolate mofétil lorsdes essais cliniques réalisés chez des transplantés rénaux, cardiaques ethépatiques, administré en association avec la ciclosporine et descorticosté­roïdes.

Au sein des classes de systèmes-organes, les effets indésirables sontprésentés par ordre de fréquence, utilisant les catégories suivantes : trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent(≥1/1.000 à <1/100) ; rare (≥1/10.000 à < 1/1.000) ; très rare(< 1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée àpartir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, leseffets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant degravité.

Remarque : Lors d'études de phase III 501 patients ont été traités pourla prévention du rejet en transplantation rénale par 2 g de mycophénolate­mofétil par jour, en transplantation cardiaque 289 ont reçu 3 g demycophénolate mofétil par jour) et en transplantation hépatique 277 ontété traités par 2 g de mycophénolate mofétil IV avec un relais de 3 g demycophénolate mofétil par jour par voie orale.

Le type d'effets indésirables observés depuis la commercialisation estsemblable à ceux constatés lors des essais contrôlés en greffe rénale,cardiaque ou hépatique. Les autres effets indésirables rapportés depuis lacommercialisation sont décrits ci-dessous avec les fréquences rapportéesentre parenthèses lorsqu'elles sont connues.

Troubles digestifs :

Hyperplasie gingivale (≥1/100 à <1/10), colite, dont colite parcytomégalovirus (≥1/100 à <1/10), pancréatite (≥1/100 à <1/10) etatrophie intestinale villeuse.

Troubles liés à l'immunosuppression :

Infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, incluant,méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont étérapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont lemycophénolate mofétil. Des cas d'agranulocytose (≥1/1000 à <1/100) et deneutropénie ont été rapportées, par conséquent une surveillance régulièredes patients prenant le mycophénolate mofétil est conseillée (voir rubrique4.4). Des cas d'anémie aplasique et de dépression médullaire dont certainsd'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités parmycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des cas d’érythroblas­topénie chronique acquise ont été rapportéschez des patients traités par le mycophénolate mofétil (voirrubrique 4.4).

Des cas isolés d’anomalies morphologiques des neutrophiles, notammentl’anomalie acquise de Pelger-Huët, ont été observés chez des patientstraités par le mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associésà une diminution de la fonction des neutrophiles, mais ils peuvent suggérer un‘déplacement vers la gauche’ de la maturité des neutrophiles dans lesinvestigations hématologiques, qui peut être interprété à tort comme unsigne d’infection chez les patients immunosupprimés tels que ceux quireçoivent le mycophénolate mofétil.

Hypersensibilité :

Des réactions d'hypersensibilité, incluant œdème angioneurotique etréaction anaphylactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre,voir rubrique 4.6.

Affections congénitales :

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Quelques cas isolés de maladie pulmonaire interstitielle et de fibrosepulmonaire, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez despatients recevant du mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs.

Des cas de bronchectasie ont également été rapportés chez des enfants etdes adultes traités par du mycophénolate mofétil.

Troubles du système immunitaire :

Une hypogammaglobu­linémie a été rapportée chez les patients recevant dumycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage au mycophénolate mofétil ont été rapportés au coursd'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans un grand nombrede ces cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Dans les cas desurdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, cesévénements reflétaient le profil de tolérance connu du médicament.

On s'attend à ce qu'un surdosage de mycophénolate mofétil entraîneéventu­ellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité auxinfections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). S'il apparaît uneneutropénie, le traitement par mycophénolate mofétil doit êtreimmédiatement interrompu ou la dose réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantitésclini­quement importantes de MPA ou de MPAG. Les agents chélateurs des acidesbiliaires, tels que la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant larecirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents immunosuppresseurs – code ATC :L04AA06

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acidemycophé­nolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur puissant, sélectif, noncompétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase; ilinhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo de lasynthèse des nucléotides à base de guanidine. Etant donné que laprolifération des lymphocytes T et B dépend essentiellement de la synthèse denovo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voiesmétaboliques de suppléance, le MPA a un effet cytostatique plus marqué surles lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil subit une absorptionrapide et complète et est complètement transformé en son métabolite actif,le MPA. La suppression du rejet aigu suite à une transplantation rénale montreque l'activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil est corrélée àla concentration du MPA. La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétiloral, basé sur l'ASC du MPA, est de 94 % par rapport au mycophénolate­mofétil intraveineux. L'alimentation n'a aucun effet sur l'absorption (ASC duMPA) du mycophénolate mofétil lorsqu'il est administré à des doses de1,5 deux fois par jour à des patients transplantés rénaux. Toutefois, laCmax du MPA a été diminuée de 40 % en présence d'aliments. Lemycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma suite aprèsadministra­tion orale

Du fait du cycle entérohépatique, on observe en général 6 à 12 heuresaprès l'administration du médicament des augmentations secondaires de laconcentration plasmatique du MPA. l'ASC du MPA diminue d'environ 40 % lorsquele mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine(4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importante recirculationliée au cycle entérohépatique.

Aux concentrations cliniquement efficaces, le MPA est lié à 97 % àl'albumine plasmatique.

Le MPA est métabolisé principalement par la glucuronyl-transférase(i­soforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo,MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Unacyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG estpharmacolo­giquement actif et pourrait être responsable de certains des effetsindésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sousforme de MPA (< 1 % de la dose administrée). Une dose de mycophénolate­mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralementre­trouvée à raison de 93 % dans l'urine et 6 % dans les selles. La majorité(environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous formede MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et MPAG ne sont pas soustraits parhémodialyse. Toutefois, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées(> 100 μg/ml), de faibles quantités de MPAG sont éliminées. Eninterférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateursdes acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC du MPA (voirsection 4.9). L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Lespolypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dansl’élimination du MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistancedes cancers du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétionbiliaire des glucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse(MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semblelimitée au processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolitesin­teragissent fortement avec les transporteurs rénaux des anionsorganiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (moins de40 jours après la greffe), chez les patients transplantés rénaux, cardiaqueset hépatiques les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaientrespec­tivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées aucours de la période tardive post-transplantation (3 à 6 mois après lagreffe).

Insuffisance rénale :

Dans un essai en dose unique (6 sujets par groupe), l'ASC moyenne du MPAplasmatique chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère(débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/ 1.73 m2) était 28 à75 % supérieures aux ASC moyennes observées chez les sujets sains ou chez lespatients souffrant d'insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASCmoyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère était 3 à 6 fois plus élevéeque celle observée chez les sujets sains ou les patients présentant uneinsuffisance rénale modérée, ce qui concorde avec l'élimination rénaleconnue du MPAG. Aucune étude n'a été réalisée avec des doses multiples demycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénalechronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pour les patientstransplan­tés cardiaques ou hépatiques atteints d'une insuffisance rénalechronique sévère.

Retard à la reprise de fonction du greffon rénal :

Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffonrénal après transplantation, l'ASC moyenne du MPA (entre 0 et 12 h) étaitcomparable à celle observée chez les patients transplantés qui neprésentaient pas de retard à la reprise de fonction du greffon. L'ASC moyennedu MPAG plasmatique (entre 0 et 12 h) était 2 à 3 fois plus importante quechez les patients qui ne présentaient pas de retard à la reprise de fonctiondu greffon. Il peut se produire une élévation transitoire de la fraction libreet de la concentration plasmatique du MPA chez les patients présentant unretard à la reprise de fonction du greffon. Il n'apparaît pas nécessaired'adapter la posologie de mycophénolate mofétil.

Atteinte hépatique :

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effetsdifférents.

Population pédiatrique :

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants(âgés de 2 à 18 ans) transplantés rénaux ayant reçu par voie orale600 mg/m2 de mycophénolate mofétil oral deux fois par jour. Les ASC du MPAobtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez lesadultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantati­on.Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaientéquivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.

Patients âgés:

Les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil chez le sujetâgé (³ 65 ans) n'ont pas été totalement évalués.

Patients sous contraceptifs oraux :

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors del'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.5). Uneétude a été menée chez 18 femmes non transplantées (ne prenant pasd'autres immunosuppresseurs) auxquelles on administrait simultanément dumycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) et des œstro-progestatifsoraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et dulévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou dugestodène (0,05 mg à 0,10 mg) sur 3 cycles menstruels consécutifs. Lesrésultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquementper­tinente du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulationdes contraceptifs oraux. Les taux sériques de l'hormone lutéinisante (LH), del'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de la progestérone n'ont pas étésignificati­vement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux le mycophénolate mofétil n'a fait preuved'aucun effet tumorigène. La dose la plus forte testée lors des étudesanimales de carcinogénicité a conduit à une exposition systémique (ASC ouCmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des patientstransplan­tés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et 1,3 à2 fois supérieure à celle observée chez les patients transplantéscar­diaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris ettest in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que lemycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrationschro­mosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'actionpharma­codynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotidesdes cellules sensibles. D'autres tests in vitro mettant en évidence la mutationgénique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.

Le mycophénolate mofétil n'a pas eu d'effet sur la fertilité de ratsmâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémiqueà cette dose représente 2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la doserecommandée de 2 g/jour chez les patients transplantés rénaux et 1,3 à2 fois celle à la dose recommandée de 3 g /jour chez les patientstransplan­tés cardiaques.

Dans une étude sur la fertilité et la reproduction femelle menée sur desrates, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (dontune anophtalmie, une agnathie, et une hydrocéphalie) chez les descendants depremière génération en l'absence de toxicité maternelle. L'expositionsys­témique à cette dose représentait environ 0.5 fois l'exposition cliniqueà la dose clinique recommandée de 2 g/jour chez les patients transplantésrénaux et environ 0,3 fois celle à la dose clinique recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Aucun effet sur la fertilitéou la reproduction n'a été constaté chez les femelles de premièregénération ni à la génération suivante.

Lors d'études de tératogénèse chez le rat et le lapin, des résorptionset des anomalies fœtales se sont produites chez le rat à 6 mg/kg/jour (dontanophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à 90 mg/kg/jour(parmi lesquelles des anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopiacordis (ectopie cardiaque) et reins ectopiques, hernie diaphragmatique ouombilicale), en l'absence de toxicité maternelle. L'exposition systémique àces doses était environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenuechez les patients transplantés rénaux à la dose clinique recommandée de2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les patients transplantéscar­diaques à la dose clinique recommandée de 3 g/jour (voirrubrique 4.6).

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient lesprincipaux organes primaires affectés dans les études de toxicologie menésavec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe.Ces effets se sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalentsou inférieurs à l'exposition clinique observée à la dose recommandée de2 g/jour pour les transplantés rénaux. Des effets gastro-intestinaux ontété observés chez le chien à des niveaux d'exposition systémiqueéqu­ivalents ou inférieurs à l'exposition clinique aux doses recommandées.Des effets gastro-intestinaux et des effets rénaux correspondant à unedéshydratation ont également été observés chez le singe à la dose la plusélevée (niveaux d'exposition systémique équivalents ou supérieurs àl'exposition clinique). Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate­mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés lors des essaiscliniques humains. Les données de tolérance chez les patients sont ainsiconfirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose, povidone K 90,croscarmellose sodique, talc, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, laurylsulfate de sodium, FD et C Bleu 2 (E132), dioxyde de titane(E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

Composition de l'encre noire :

Gomme laque, oxyde de fer noir

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

36 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ou 300 gélules (sous plaquettes thermoformées de 10 gélules) sousplaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 112 5 9 : 100 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 396 113 1 0 : 300 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d'unaccord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié quecet accord de soins a été recueilli.

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