MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MYCOPHENOLATE MOFETIL MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mycophénolate mofétil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...500 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de couleur rose clair, ovale,biconvexe, biseauté, gravé ‚MYLAN‘ sur une face du comprimé et ‚472‘sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le mycophénolate mofétil est indiqué en association à la ciclosporine etaux corticoïdes, pour la prévention du rejet aigu d'organes chez les patientsayant bénéficié d'une allogreffe rénale, cardiaque ou hépatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La mise en œuvre et le suivi du traitement par Mycophénolate mofétil Mylan500 mg, comprimé pelliculé, doivent être effectués par des médecinsspéci­alistes des transplantations ayant les compétences correspondantes.

Utilisation en transplantation rénale

Adultes :

Par voie orale, le traitement par mycophénolate mofétil doit être initiédans les 72 heures suivant la greffe. La posologie recommandée chez lestransplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de2 g).

Population pédiatrique (âgée de 2 à 18 ans)

La posologie recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2,admi­nistrée par voie orale deux fois par jour Jusqu’à un maximum de 2 g parjour). Les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, doivent êtreprescrits uniquement aux patients dont la surface corporelle est supérieure à1,5 m2, à la posologie de 1 g, deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plusimportante que chez l'adulte (voir rubrique 4.8). Une réduction temporaire dela dose ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devraêtre mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de lasévérité de la réaction.

Population pédiatrique (< 2 ans)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moinsde 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander uneposologie et, par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée dans cettetranche d'âge.

Utilisation en transplantation cardiaque

Adultes

Par voie orale, le traitement par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg,comprimé pelliculé doit être initié dans les 5 jours suivant la greffecardiaque. La posologie recommandée chez les transplantés cardiaques est de1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation en transplantation hépatique

Adultes

Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administrépendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec unrelais par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé, par voieorale dès qu'il peut être toléré. La posologie recommandée par voie oralechez les transplantés hépatiques est de 1 ,5 g deux fois par jour (dosequotidienne de 3 g).

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible enpédiatrie.

Utilisation dans certaines populations particulières

Patients âgées (> 65 ans)

Les posologies recommandées de 1 g deux fois par jour chez lestransplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantéscar­diaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chroniquesévère (débit de filtration glomérulaire < 25 ml.min.-1,73 m-2), ilconvient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g deux fois parjour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Cespatients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez lespatients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénalaprès l'opération, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voirrubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ouhépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.

Insuffisance hépatique sévère

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénauxatteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'estdisponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladiehépatique parenchymateuse sévère.

Traitement pendant les épisodes de rejet

L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate­mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de lapharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose de mycophénolate mofétilou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argumentjus­tifiant l'ajustement de la dose de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg,comprimé pelliculé en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnéepharmaco­cinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet oud’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.

Mode d'administration

Voie orale.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du produitmédicinal.

Les effets tératogènes du mycophénolate mofétil ayant été prouvés chezle rat et le lapin, les comprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg,comprimé pelliculé ne doivent pas être ouvertes ou écrasées pour évitertoute inhalation ou tout contact direct de la poudre contenue dans lescomprimés de Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé avecla peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment la zone affectéeà l'eau et au savon ; rincer les yeux à l'eau claire.

4.3. Contre-indications

Des réactions d'hypersensibilité au mycophénolate mofétil ou à l'un desexcipients ont été observées (voir rubrique 4.8). Par conséquentMycop­hénolate mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé est donccontre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à lasubstance active ou à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients listésdans la rubrique 6.1.

Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez lesfemmes en âge de procréer qui n'utilisent pas un moyen de contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.6).

Le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez lesfemmes en âge de procréer sans qu'un test de grossesse ait été réalisé,dont les résultats écartent tout risque d'utilisation involontaire en cours degrossesse (voir rubrique 4.6).

Le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse,à moins qu'aucun autre traitement adapté ne puisse être administré afin deprévenir un rejet du greffon (voir rubrique 4.6).

Le mycophénolate mofétil ne doit pas être administré aux femmes quiallaitent (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Néoplasie

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association, dont le Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg,comprimé pelliculé, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autrestumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble pluslié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisationd'un produit donné.

Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau,l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port devêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice deprotection élevé.

Infections

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont le Mycophénolate­mofétil Mylan 500 mg, comprimé pelliculé, ont un risque accru d'infectionsop­portunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d'infectionsmor­telles et de septicémie (voir rubrique 4.8). Ces infections comprennent laréactivation virale latente, comme l'hépatite B ou l'hépatite C et laréactivation des infections causées par des polyomavirus (néphropathie­associée au virus BK, la leucoencéphalo­pathie multifocale progressive (LEMP)associée au virus JC). Des cas d'hépatites dues à la réactivation del'hépatite B ou de l'hépatite C ont été rapportés chez des patientsporteurs traités par des immunosuppresseurs.

Ces infections sont souvent liées au degré d'immunosuppression élevé etpeuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doiventconsidérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayantune détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.

Des cas d'hypogammaglo­bulinémie ont été signalés en association avecdes infections récurrentes chez des patients recevant mycophénolate mofétilen association avec d'autres immunosuppresseurs. Dans certains de ces cas, leremplacement de mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur aentraîné le retour à la normale des taux sériques d'lgG. Chez les patientssous mycophénolate mofétil qui développent des infections récurrentes, lesimmunoglobulines sériques doivent être mesurées. Dans les casd'hypogamma­globulinémie prolongée cliniquement significative, des mesurescliniques adéquates doivent être envisagées en tenant compte des effetscytostatiques puissants produits par l'acide mycophénolique sur les lymphocytesT et B.

Des rapports ont été publiés sur des cas de bronchectasie chez des adulteset des enfants ayant reçu mycophénolate mofétil en association avec d'autresimmuno­suppresseurs. Dans certains de ces cas, le remplacement de mycophénolate­mofétil par un autre immunosuppresseur a entraîné une amélioration dessymptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être lié àl'hypogammaglo­bulinémie ou à un effet direct sur les poumons. Des casisolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont égalementété signalés, dont certains ont été mortels (voir section 4.8). Il estrecommandé que les patients qui développent des symptômes pulmonairesper­sistants, tels que la toux et la dyspnée, soient examinés.

Système sanguin et immunitaire

Chez les patients traités par Mycophénolate mofétil, il convient desurveiller l'apparition d'une neutropénie qui peut être liée auMycophénolate mofétil lui-même, aux médications concomitantes, à desinfections virales ou à une association de ces trois facteurs. Chez lespatients traités par Mycophénolate mofétil, la numération sanguine complètedoit être contrôlée chaque semaine au cours du premier mois de traitement,deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois parmois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît(taux de neutrophiles < 1,3.103/µl), il peut être approprié de suspendreou d'interrompre le traitement par mycophénolate mofétil.

Des cas d'érythroblas­topénie (PRCA) ont été rapportés chez despatients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autrestraitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate­mofétil induit une érythroblastopénie (PRCA) n'est pas connu.L'érythro­blastopénie (PRCA) peut se résoudre après diminution de la doseou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification dutraitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sousétroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejetdu greffon (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par mycophénolate mofétil doivent être informés dela nécessité de contacter immédiatement le médecin pour toute infection,toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptômed’insuf­fisance médullaire.

Les patients doivent être avertis que pendant le traitement parmycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'ilfaut éviter les vaccins à virus vivants atténués (voir rubrique 4.5). Lavaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent seréférer aux directives nationales concernant la vaccination antigrippale.

Système gastro-intestinal

Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentationde la fréquence des effets indésirables digestifs, dont de rares casd'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation,my­cophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patientsayant une affection digestive sévère évolutive.

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de I'IMPDH (inosinemonop­hosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patientsprésentant des déficits héréditaires rares de l'hypoxanthine­guaninephospho­ribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et lesyndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est de rigueur en cas de modification des schémasthérape­utiques lors de l'association à des immunosuppresseurs qui interfèrentavec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l'on passe de laciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels quetacrolimus, sirolimus ou belatacept, et inversement. Cela peut modifierl'expo­sition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycleentéro-hépatique du MPA, (tels que la cholestyramine, les antibiotiques)do­ivent être utilisés avec prudence en raison d'une possible diminution desconcentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voirégalement rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peutêtre approprié en cas de changement du traitement associé (par exempleremplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurerune immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologiqueélevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ousuppression d’un médicament entraînant une interaction).

Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en mêmetemps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.

Le rapport bénéfice/risque de l'association du mycophénolate mofétil avecdu sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).

Populations particulières

Les patients âgés peuvent constituer une population à risque accrud'effets indésirables tels que certaines infections (dont les pathologiestis­sulaires invasives à cytomégalovirus) ou des hémorragiesgastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires par rapport aux autrespopulations d'individus plus jeunes (voir rubrique 4.8).

Effets tératogènes

Le mycophénolate est un tératogène humain puissant. Des cas d'avortementspon­tané (45 49 %) et de malformations congénitales (environ 23 27 %) ontété rapportés après une exposition au MMF pendant la grossesse. Enconséquence, le mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez la femmeenceinte, à moins qu'aucun autre traitement adapté n'existe pour prévenir unrejet du greffon. Les femmes en âge de procréer doivent être informées desrisques et respecter les recommandations exposées en rubrique 4.6 (par exemple,modes de contraception, test de grossesse) avant, pendant et après leurtraitement par mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s'assurer que lesfemmes sous traitement par mycophénolate mofétil aient parfaitement assimiléles risques pour le bébé, la nécessité d'adopter un mode de contraceptionef­ficace et de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossessepoten­tielle.

Contraception (voir rubrique 4.6)

Compte tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risqueélevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque lemycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit êtremis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement.

Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moinsune méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début dutraitement, pendant le traitement, ainsi que six semaines après l'arrêt dutraitement par le mycophénolate, à moins que l'abstinence ne soit la méthodede contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes decontraception complémentaires est recommandée afin de réduire le risqued’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.

Afin d'aider les patientes à éviter une exposition du fœtus aumycophénolate mofétil et leur fournir des informations de sécuritésupplé­mentaires, le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché fournirale matériel pédagogique nécessaire aux professionnels de santé. Cesmatériels insisteront sur les mises en garde concernant la tératogénicité dumycophénolate, dispenseront des conseils sur la contraception avantl'initiation du traitement et sur la nécessité d'effectuer un test degrossesse. Le médecin doit fournir des informations complètes aux femmes enâge de procréer et, le cas échéant, aux patients masculins, sur le risque detératogénicité et les mesures de prudence à suivre concernant lagrossesse.

Les patients ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement ou aumoins pendant les 6 semaines suivant l'arrêt du mycophénolate mofétil. Lespatients masculins ne doivent pas donner leur sperme pendant le traitement ou aumoins pendant les 90 jours suivant l'arrêt du mycophénolate mofétil.

Mycophénolate Mofétil MYLAN contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Aciclovir

Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont étéobservées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil etd'aciclovir comparativement à l'administration d'aciclovir seul. Lesmodifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique duMPA) étaient minimales (MPAG augmenté de 8 %) et ne sont pas considéréescomme cliniquement significatives. Etant donné que les concentration­splasmatiques de MPAG et d'aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance­rénale, il est possible que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou sesprodrogues comme par exemple le valaciclovir, entrent en compétition au niveaude la sécrétion tubulaire entraînant ainsi une augmentation supplémentairede la concentration de ces deux substances.

+ Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (AMP) a étéobservée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium etd'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont étéadministrés avec le Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg. Lorsque l'on compareles taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patientstraités par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg prenant des IPP par rapportaux patients traités par Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg ne prenant pasd'IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces donnéespermettent d'extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car laréduction de l'exposition au Mycophénolate mofétil Mylan 500 mg lorsqu'ilest co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium estconsidérablement plus faible que lorsqu'il est co-administré avecles IPP.

+ Cholestyramine

L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil àdes sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois foispar jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de I'ASC du MPA(voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). La prudence est conseillée lors del'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétilpourrait être diminuée.

+ Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycleentéro-hépatique (tels que la cholestyramine, la ciclosporine A, lesantibiotiques)

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec larecirculation liée au cycle entéro-hépatique car l'efficacité dumycophénolate mofétil pourrait être diminuée.

+ Ciclosporine A

La pharmacocinétique de la ciclosporine A (CsA) n'est pas affectée par lemycophénolate mofétil. Par contre, en cas d'arrêt d'un traitement concomitantpar la CsA, on peut s'attendre à une augmentation de I'ASC du MPA d'environ30 %. La CsA interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîneune diminution de 30 à 50% de l'exposition au MPA chez les patientstransplan­tés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et CsA, parrapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil etsirolimus ou belatacept (voir également rubrique 4.4). Inversement, desmodifications de l'exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sonttraités par un immunosupresseur qui n'interfère pas avec le cycleentéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.

Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices deβ-glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, lescéphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe despénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAGentraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Lesinformations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :

+ Ciprofloxacine ou association amoxicilline – acide clavulanique

Des diminutions d’environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ontété rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent ledébut du traitement par ciprofloxacine orale ou par l’associationa­moxicilline – acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avecl’utilisation continue de l’antibiotique et à cesser dans les jourssuivants l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration­résiduelle n’implique pas forcément de changements dans l’expositionglobale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate­mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l’absence de signescliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicaleétroite doit être réalisée durant l’administration concomitante et peuaprès l’arrêt du traitement antibiotique.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n’a étéobservée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit enassociation avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole­.Cependant, l’association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél’exposition au MPA d’environ 30 % après administration d’une doseunique de mycophénolate mofétil.

+ Triméthoprime/sul­faméthoxazole

Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n’a étéconstatée.

+ Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole,le telmisartan)

L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidationdu MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors del’administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate­mofétil.

+Isavuconazole

Une augmentation de l’ASC0-∞ du MPA de 35 % a été observée lors del’administration concomitante de l’isavuconazole.

+ Telmisartan

L'administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétilentraîne une diminution des concentrations de MPA d'environ 30%. Le telmisartanmodifie l'élimination du MPA en augmentant l'expression du PPAR gamma(récepteur gamma activé par les proliférateurs de péroxysomes), ce quirésulte en une augmentation de l'expression et de l'activité de I'UGT1A9. Lacomparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profilsd'évènements indésirables entre les patients traités par mycophénolate­mofétil seul ou en association avec le telmisartan n'a pas mis en évidence deconséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.

+ Ganciclovir

Du fait d'une part, des résultats d'une étude d'administration en doseunique selon les posologies recommandées de mycophénolate mofétil oral et deganciclovir par voie intraveineuse, et d'autre part, des effets connus del'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate­mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir quel'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent unecompétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera desaugmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modificationsub­stantielle des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible etune adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire.Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil etganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présententune insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées deganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.

+ Contraceptifs oraux

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pasété affectées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil(voir également rubrique 5.2).

+ Rifampicine

Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administrati­onconcomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné unediminution de l'exposition au MPA (ASCo-12 h) de 18 % à 70 %. Il estrecommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les dosesde mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacitécli­nique lorsque larifampicine est administrée de façon concomitante.

+ Sévélamer

Une diminution de la Cmax et de I'ASC0–12 du MPA de 30% et 25%respectivement a été observée lors de l'administration concomitante demycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique(c'est à dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer lemycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prisede sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas dedonnées concernant l'utilisation de mycophénolate mofétil avec deschélateurs du phosphate autres que le sévélamer.

+ Triméthoprime/su lfaméthoxazole

Aucun effet sur la biodisponibilité du MPA n'a été constaté.

+ Norfloxacine et métronidazole

Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a étéobservée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit enassociation avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole­.Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminuél'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique demycophénolate mofétil.

+ Ciprofloxacine et association amoxicilline – acide clavulanique

Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ontété rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent ledébut du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'associationa­moxicilline – acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avecl'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivantsson arrêt. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcémentde changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de laposologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas êtrenécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon.Cependant, une surveillance médicale étroite doit être mise en place durantl'adminis­tration concomitante et peu après l'arrêt du traitementanti­biotique.

+ Tacrolimus

Chez les transplantés hépatiques, recevant du mycophénolate mofétil et dutacrolimus, I'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif de mycophénolate­mofétil, n'ont pas été significativement affectés par l'administrati­onconcomitante de tacrolimus. Par contre, une augmentation d'environ 20% de I'ASCdu tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses multiples demycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez cespatients transplantés hépatiques recevant du tacrolimus. Cependant, chez lestransplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé êtreaffectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).

+ Autres interactions

L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétilchez le singe multiplie par 3 I'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substancesconnues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer encompétition avec le MPAG, et entraîner une augmentation de la concentration­plasmatique du MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétiontubulaire.

+ Vaccins à virus vivants

Les vaccins à virus vivants ne doivent pas être administrés aux patientsdont la réponse immunitaire est altérée. La réponse humorale aux autresvaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).

Des études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées parmycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doiventutiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3)avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les sixsemaines après l’arrêt du traitement par le mycophénolate ; à moins quel’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation­simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires estpréférable.

Le mycophénolate mofétil est contre indiqué pendant la grossesse sauf enl'absence d'alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet degreffe. Le traitement ne doit pas être initié en l'absence de test degrossesse négatif afin d'éviter une utilisation involontaire pendant lagrossesse.

Les patientes en âge de procréer doivent être averties d'une augmentationdu risque de fausse couche et de malformations congénitales en début detraitement et doivent être informés et conseillés sur la prévention et laplanification d'une grossesse.

Avant de débuter un traitement par mycophénolate mofétil, les femmes enâge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguin ou urinairesnégatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afin d'éviter uneexposition involontaire de l'embryon au mycophénolate. Il est recommandé deréaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour lesgreffes à partir de donneurs décédés, s'il n'est pas possible de réaliserles deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (dufait du délai de disponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premiertest de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter letraitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard.Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquementper­tinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Lesrésultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec lapatiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulterimmé­diatement leur médecin en cas de grossesse.

Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l'Homme, qui augmente lerisque d'avortements spontanés et de malformations congénitales en casd'exposition pendant la grossesse :

· des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % desfemmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé à un tauxrapporté de 12 et 33 % chez les patientes ayant bénéficié d'unetransplan­tation d'organe solide et traités par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil ;

· sur la base des données de la littérature, des malformationsap­paraissent chez 23 à 27% des naissances vivantes chez les femmes exposéesau mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 à 3% desnaissances vivantes dans la population générale et approximativement 4 à5 % des naissances vivantes chez les patientes ayant bénéficié d'unetransplan­tation d'organe solide et traitées par des immunosuppresseurs autresque le mycophénolate mofétil).

Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant desmalformations multiples, ont été observées après commercialisation chez desenfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avecd'autres immunosuppresseurs durant la grossesse.

Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

· anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement forméeou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne) ;

· malformations faciales telles que : fente labiale, fente palatine,microg­natie, hypertélorisme des orbites;

· anomalies de l'œil (par exemple colobomes);

· cardiopathie congénitale telles que communications interauriculaire etinterventri­culaire

· malformations des doigts (par exemple polydactylie, syndactylie);

· malformations trachée-œsophagiennes (par exemple atrésie del'œsophage);

· malformations du système nerveux telles que spina bifida ;

· anomalies rénales.

De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :

· microphtalmie ;

· kyste congénital du plexus choroïde ;

· agénésie du septum pellucidum ;

· agénésie du nerf olfactif.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3).

Des études ont montré que le mycophénolate mofétil était excrété dansle lait de rates allaitantes. On ignore si cette substance est excrétée dansle lait maternel humain. Le Mycophénolate mofétil est contre-indiqué chez lafemme qui allaite en raison d'éventuels effets indésirables sévères chezl'enfant allaité (voir rubrique 4.3).

Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru demalformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossessesissues d’un père traité par mycophénolate mofétil.

Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA estprésent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chezl’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’êtretransmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produiseun quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal quele mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les tauxd’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, detelle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur lesspermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.

Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précautionsuivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurspartenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficacependant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours aprèsl’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doiventêtre informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié desrisques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Mycophénolate Mofétil MYLAN a une influence modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.Mycop­hénolate Mofétil MYLAN peut provoquer de la somnolence, de la confusion,des étourdissements, des tremblements ou de l’hypotension ; il est doncrecommandé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules oude l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Un nombre total estimé de 1557 patients a reçu le mycophénolate mofétilau cours de cinq essais cliniques dans la prévention du rejet aigu d’organe.991 de ces patients ont été inclus dans les trois études de transplantati­onrénale, 277 dans une étude de transplantation hépatique et 289 dans uneétude de transplantation cardiaque. L'azathioprine a été le comparateurutilisé dans les études de transplantation hépatique et cardiaque ainsi quedans deux des études de transplantation rénale ; l'autre étude detransplantation rénale était versus placebo. Les patients de tous les groupesd'étude ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Lestypes d’effets indésirables rapportés après la commercialisation demycophénolate mofétil étaient similaires à ceux observés lors des étudescontrôlées de transplantation rénale, cardiaque et hépatique.

Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés àl'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporineet des corticostéroïdes ont été : diarrhées, leucopénie, infectionsgéné­ralisées et vomissements. En outre, il apparaît également que certainesinfections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques etaprès commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe desystèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquencecorres­pondant à chaque effet indésirable est définie selon la conventionsuivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peufréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) et trèsrare (<1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour lafréquence de 12 certains effets indésirables à travers les différentesin­dications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pourles patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables affectant les patients traitéspar le mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques et aprèscommerci­alisation

Note : lors des études de phase III, 991 patients ont été traités pourla prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g par jour demycophénolate mofétil par voie orale avec un relais par 3 g par jour demycophénolate mofétil par voie orale ; en ce qui concerne la transplantati­oncardiaque 289 patients ont reçu 3 g par jour de mycophénolate mofétil parvoie orale et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g parjour de mycophénolate mofétil par voie orale.

Description de certains effets indésirables

Tumeurs malignes

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieursmédi­caments en association, dont le mycophénolate mofétil, sont exposés àun risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées(voir rubrique 4.4).

Comparées aux données à un an, la fréquence de tumeur maligne n'a pasété modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez lestransplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont étésuivis plus d'un an, mais moins de trois ans.

Infections

Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risqueimportant de développer des infections bactériennes, virales et fongiques(certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agentsopportunistes et à la réactivation d'une infection virale latente. Ce risqueaugmente avec la charge totale d’immunosuppression (voir rubrique 4.4). Lesinfections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite,mé­ningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques.Chez les patients recevant le mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour)avec d’autres immunosuppresseurs, dans le cadre d’essais cliniquescontrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivispendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont étéles candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus etherpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome àcytomégalovirus était de 13,5 %.

Des cas de néphropathie à virus BK ainsi que des cas deleucoencépha­lopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont étérapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont lemycophénolate mofétil.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie etpancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil etelles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer àleur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d'agranulocytose et de neutropénieont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant dumycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4). Des casd'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chezdes patients traités par le mycophénolate mofétil ; certains cas ont étémortels. Des cas d’érythroblas­topénie ont été rapportés chez despatients traités par le mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l’anomalieacquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités parmycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à unealtération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent unretard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors desanalyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronéecomme un signe d’infection chez les patients immunodéprimés tels que ceuxtraités par mycophenoalte mofétil.

Affections gastro-intestinales

Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations etdes hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil.Des ulcères buccaux, oesophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux,souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, deméléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont étérapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affectionsgastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, desnausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentantdes diarrhées liées au mycofénolate mofétil a révélé des cas isolésd'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant angioedème et réactionanaphy­lactique, ont été rapportées.

Grossesse, puerperium et conditions périnatales

Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientesexposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre,voir rubrique 4.6.

Affections congénitales

Des malformations congénitales ont été observées après commercialisa­tionchez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil enassociation avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrosepulmonaire, certains ayant eu une évolution fatale, ont été rapportés chezdes patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs. Des cas de bronchiectasie ont également été rapportéschez des enfants et des adultes.

Affections du système immunitaire

Une hypogammaglobu­linémie a été rapportée chez des patients traitéspar mycophénolate mofétil en association avec d’autresimmuno­suppresseurs.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des oedèmes, incluant oedème périphérique, oedème du visage et oedèmescrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales.Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du couet du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.

Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse denovo des purines a été décrit après commercialisation comme une réactionpro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et àl’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie,de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoire­sélevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré uneamélioration rapide après arrêt du médicament.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ansayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois parjour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été engénéral équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g demycophénolate mofétil deux fois par jour.

Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liésau traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatriquecomparée à la population adulte et ce plus particulièrement chez les enfantsâgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie etinfection.

Patients âgés

Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevéde réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patientsâgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d’un traitementimmu­nosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patientsplus jeunes d’apparition de certaines infections (incluant les infectionstis­sulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d’hémorragiegastro-intestinale ou d’œdème pulmonaire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés aucours d'essais cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieursde ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas desurdosage au cours desquels des effets indésirables ont été rapportés, lesévénements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.

On s'attend à ce qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil entraîneéventu­ellement une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité auxinfections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénieap­paraît, le traitement par Mycophénolate Mofétil doit être interrompu ou ladose réduite (voir rubrique 4.4).

L'hémodialyse ne semble pas permettre l'élimination de quantitésclini­quement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acidesbiliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant larecirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS, Code ATC :L04AA06.

Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPAest un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible del'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporéà l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donnéque la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante dela synthèse de novo des purines, tandis que d'autres types de cellules peuventutiliser des voies métaboliques „de suppléance“, le MPA a un effetcytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et engrande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par unemétabolisation pré-systémique complète. L'activité immunosuppressive dumycophénolate mofétil, mise en évidence par la suppression du rejet aiguaprès greffe rénale, est liée à la concentration en MPA. Labiodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration oralecorrespond, compte tenu de l'aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celledu mycophénolate mofétil administré par voie intraveineuse. L'alimentationn'a eu aucun effet sur le degré d'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate­mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à destransplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % enprésence d'aliments. Après administration orale, le mycophénolate mofétiln'est pas systématiquement mesurable dans le plasma.

Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe habituellement desaugmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA 6–12 heuresaprès l'administration du médicament. L'ASC du MPA diminue d'environ 40 %lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que lacholestyramine (4 g trois fois par jour), indiquant qu'il existe une importanterecir­culation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquementef­ficaces, le MPA est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.

Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl transférase(i­soforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo,MPAG est reconverti en MPA libre via le cycle entéro-hépatique. Unacyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé.

L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et pourrait être responsable decertains des effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).

Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sousforme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétilradiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée àraison de 93 % de la dose dans l'urine et de 6 % dans les fèces. La majorité(environ 87 %) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous formede MPAG.

Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraitspar hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAGélevées (> 100 µg/ml), de faibles quantités de MPAG sontéliminées.

En interférant avec le cycle entéro-hépatique du médicament, leschélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’AUC duMPA (voir section 4.9).

L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à lamultirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’éliminationdu MPA. Les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance des cancers dusein (BCRP) sont des transporteurs associés à l’excrétion biliaire desglucuronides. La protéine 1 de mutirésistance médicamenteuse (MDR1) estégalement capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble limitéeau processus d’absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolitesin­teragissent fortement avec les transporteurs rénaux des anionsorganiques.

Au cours de la période suivant immédiatement la transplantation (<40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques ethépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaientrespec­tivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées aucours de la période tardive post-transplantation (de 3 à 6 mois après lagreffe).

Dans un essai en dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPAplasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère(débit de filtration glomérulaire < 25 ml/min/1,73m2) était de 28 à75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou despatients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. Cependant, l'ASCmoyenne du MPAG après administration d'une dose unique chez des patientssouffrant d'insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plusimportante que celle observée chez des patients présentant une insuffisancerénale modérée ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'éliminationrénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réaliséeavec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrantd'in­suffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible pourles patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d'insuffisance­rénale chronique sévère.

Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction dugreffon rénal, l'ASC (0–12h) moyenne du MPA était comparable à celleobservée chez les transplantés ne présentant pas un tel retard. En revanche,l'ASC (0–12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importanteque chez les patients sans retard de reprise de fonction du greffon. Il peut yavoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration­plasmatique du MPA chez les patients présentant un retard à la reprise defonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster laposologie de mycophénolate mofétil.

Chez des volontaires atteints de cirrhose alcoolique, le processus deglucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté parl'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ceprocessus sont probablement fonction du type de l'affection. Toutefois, unehépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire,par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effetsdifférents.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfantstran­splantés rénaux ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate­mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sontéquivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénauxrecevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour enphase précoce et tardive post-transplantation. Quel que soit le groupe d'âgeconsidéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce ettardive post-transplantation.

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’apas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement auxpatients transplantés plus jeunes.

La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors del'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir égalementrubrique 4.5). Une étude avec mycophénolate mofétil administré à laposologie de 1g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes nontransplantées (ne prenant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administrationavec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0, 15 mg), du désogestrel(0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant trois cyclesmenstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absenced'in­fluence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'actionsuppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques d'hormoneluté­inisante (LH), d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et progestérone n'ontpas été significativement modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des modèles expérimentaux, le mycophénolate mofétil n'a fait preuved'aucun effet oncogène. La dose la plus forte testée dans les étudesd'oncogenèse chez l'animal a conduit à une exposition systémique (ASC ouCmax) 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantésrénaux traités par mycophénolate mofétil à la posologie de 2 g/jour et1,3 à 2 fois supérieure à celle observée chez les transplantés cardiaquestraités par mycophénolate mofétil à la posologie recommandée de3 g/jour.

Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris ettest in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que lemycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrationschro­mosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'actionpharma­codynamique, c'est-à-dire à l'inhibition de la synthèse desnucléotides des cellules sensibles.

D'autres tests in vitro, visant à détecter une mutation génique, n'ont pasdémontré d'activité génotoxique. Le mycophénolate mofétil n'a pas eud'effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente2 à 3 fois celle obtenue chez l'homme à la posologie recommandée de2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle obtenue à laposologie recommandée de 3 g/jour chez les transplantés cardiaques. Dans uneétude sur la fertilité et la reproduction de rats femelles, des doses oralesde 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie,ag­nathie et hydrocéphalie) chez la première génération, sans manifestation­stoxiques chez les mères.

L'exposition systémique observée à cette dose représente environ lamoitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la posologierecom­mandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez lestransplantés cardiaques traités à la posologie recommandée de 3 g/jour.Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez lesfemelles de la première génération, ni à la génération suivante.

Au cours d'études de tératogenèse, des résorptions et des malformationsfœta­les se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenantanop­htalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales tellesque cordon ombilical ectopique ou rein ectopique, hernie ombilicale oudiaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'expositionsys­témique à ces doses était approximativement inférieure ou égale à lamoitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la posologierecom­mandée de 2 g/jour, et environ 0,3 fois celle obtenue chez lestransplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voirrubrique 4.6).

Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes étaient lesprincipaux organes atteints dans les études de toxicologie menées avec lemycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces effetsse sont produits à des niveaux d'exposition systémique équivalents ouinférieurs à ceux observés chez les transplantés rénaux à la posologierecom­mandée de 2 g/jour. Des effets gastro-intestinaux ont été observéschez le chien à des niveaux d'exposition systémique égaux ou inférieurs àl'exposition clinique aux posologies recommandées. Des effets rénaux etgastrointestinaux correspondant à une déshydratation ont également étéobservés chez le singe à la dose la plus forte (niveaux d'expositionsys­témique équivalents ou supérieurs à l'exposition clinique). Le profil detoxicité non clinique du mycophénolate mofétil correspond aux effetsindésirables observés au cours des essais cliniques. Les données detolérance chez l'homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, povidone(K-30), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurylsulfate desodium, croscarmellose sodique.

Pelliculage :

Opadry II 85F94410 rose : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171),macrogol 3 350, talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacons : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Flacons

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dansl'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. A utiliser dans les90 jours suivants l'ouverture du flacon. Une fois ouvert, conserver le flaconfermé hermétiquement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) rond, opaque, avec un bouchon sécurité enfant (PP), contenantune cartouche de charbon activé et de granules de gel de silice(dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) rond, opaque, avec un bouchon strié (PP), contenant unecartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Flacon (PEHD) oblong, opaque, avec un bouchon strié (PP), contenant unecartouche de charbon activé et de granules de gel de silice (dessicant).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Plaquettes de couleur ambre (Aclar-PVC/Aluminium).

20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 ou 500 comprimés pelliculés.

Plaquette perforée comprenant un film transparent ambré Aclar-PVC et d’unfilm en aluminium au dos contenant 20×1, 50×1, 60×1, 120×1, 150×1, 180×1,300×1, 450×1, 500×1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69 800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 939 2 1 : 50 comprimés sous plaquettes unitaires de couleurambre (Aclar-PVC/Aluminium).

· 34009 497 940 0 3 : 150 comprimés sous plaquettes unitaires de couleurambre (Aclar-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptiblesde procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d'unaccord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu'après avoir vérifié quecet accord de soins a été recueilli.

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