Résumé des caractéristiques - NIPENT 10 mg, poudre pour solution pour injection, poudre pour solution pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
NIPENT 10 mg, poudre pour solution pour injection, poudre pour solution pourperfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pentostatine..........................................................................................................................10 mg
Pour un flacon
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour injection, poudre pour solution pour perfusion.
Les flacons contiennent une poudre blanche à blanchâtre.
pH de la solution reconstituée : 7,0 – 8,2.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La pentostatine est indiquée en monothérapie dans le traitement de laleucémie à tricholeucocytes de l’adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
Réservé à l’adulte.
Mode d’administrationIl est recommandé d’hydrater le patient avec 500 à 1 000 ml de glucoseà 5 % seul, de glucose à 5 % dans une solution saline à 0,18 % ou 0,9 %,de glucose à 3,3 % dans une solution saline à 0,3 %, de glucose à 2,5 %dans une solution saline à 0,45 % ou d’une solution équivalente avantl’administration de pentostatine. Administrer 500 ml supplémentaires desolution de glucose à 5 % seul, de glucose à 5 % dans une solution saline à0,18 % ou à 0,9 %, de glucose à 2,5 % dans une solution saline à 0,45 %ou d’une solution équivalente après l’injection de pentostatine.
La posologie de NIPENT préconisée dans le traitement de la leucémie àtricholeucocytes est de 4 mg/m2 en une seule administration toutes les deuxsemaines. NIPENT peut être injecté par voie intraveineuse brève ou enperfusion de 20 à 30 minutes après dilution dans un volume plus important(voir rubrique 6.6).
Il est déconseillé de dépasser cette dose.
Aucun cas d’extravasation toxique n’a été rapporté dans les étudescliniques.
La durée optimale du traitement n’est pas déterminée. Celui-ci doitêtre poursuivi jusqu’à l’obtention d’une réponse complète si lepatient ne présente pas de toxicité majeure et bénéficie d’uneamélioration continue.
Après obtention d’une réponse complète, l’administration de deux dosessupplémentaires est recommandée bien que ceci ne soit pas encore parfaitementétabli.
La réponse doit être évaluée chez tous les patients après 6 mois detraitement par NIPENT : en l’absence de réponse complète ou partielle, ilconvient d’arrêter le traitement.
En présence d’une réponse partielle, le traitement par NIPENT doit êtrepoursuivi afin d’obtenir une réponse complète. Si la réponse est complète,deux doses complémentaires seront donc administrées et le traitement seraensuite arrêté.
A la fin de la première année de traitement, si la réponse optimalen’est que partielle, il est recommandé d’arrêter l’administration deNIPENT.
Il convient d’interrompre le traitement en cas de survenue d’effetsindésirables sévères. Le traitement doit être interrompu définitivement encas d’éruption cutanée grave et interrompu définitivement ou provisoirementen cas d’apparition de signes de neurotoxicité ou de survenue d’uneinfection. La pentostatine peut être réintroduite si l’infection estcontrôlée.
Patient cytopénique
Aucune réduction de la posologie n’est recommandée au début dutraitement par NIPENT chez les patients présentant une anémie, uneneutropénie ou une thrombocytopénie, ni en cours de traitement chez lespatients présentant une anémie ou une thrombocytopénie. Au cours dutraitement, l’administration de NIPENT doit être provisoirement interrompuesi la numération des neutrophiles diminue au-dessous de 200 cellules/mm3 pourune valeur initiale supérieure à 500 cellules/mm3. Le traitement peut êtrerepris après le retour de la numération à sa valeur initiale.
Insuffisants rénaux
En raison d’une expérience limitée, la pentostatine est contre-indiquéechez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine (Clcr) <60 ml/min) (voir rubrique 5.2).
La clairance de la créatinine doit être déterminée avant touteadministration de NIPENT.
Insuffisants hépatiques
En raison d’une expérience limitée, la prudence est recommandée.
Personnes âgées
La posologie de pentostatine recommandée pour le traitement des leucémiesà tricholeucocytes en gériatrie est de 4 mg/m2, en une seule administration,toutes les deux semaines.
Lors des essais cliniques, des patients de plus de 65 ans ont été traitéset il n’a pas été observé d’effets indésirables spécifiques.
Enfants
La leucémie à tricholeucocytes est une pathologie affectant les adultes,principalement dans la sixième décade de leur vie. L’efficacité etl’innocuité de NIPENT chez l’enfant n’ont pas été étudiées.
4.3. Contre-indications
· Antécédents d’hypersensibilité à ce principe actif ou à l’un deses excipients.
· Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min).
· Infection en cours d’évolution.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en gardeNIPENT doit être administré sous la surveillance d’un médecin qualifiéet expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse. L’utilisationde doses supérieures à celles indiquées (voir rubrique 4.2) n’est pasrecommandée. Des effets indésirables sévères : rénaux, hépatiques,pulmonaires et neurologiques ont été observés dans les études de PhaseI chez des patients ayant reçu une dose supérieure (20 – 50 mg/m2/cure)à la posologie recommandée.
Lors d’une étude clinique chez des patients atteints d’une leucémie àtricholeucocytes réfractaire, des manifestations pulmonaires sévères voirefatales sont survenues chez des patients traités simultanément par NIPENT àla posologie recommandée et par le phosphate de fludarabine. Quatre des sixpatients inclus dans l’étude ont présenté une toxicité pulmonaire sévèreou fatale. Il est déconseillé d’associer NIPENT au phosphate defludarabine.
Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine accroît leseffets de la vidarabine, antiviral de la famille des nucléosides puriques.L’administration simultanée de NIPENT et de vidarabine peut se traduire parune augmentation des effets indésirables propres à chacun des deux produits.Le bénéfice thérapeutique de cette association médicamenteuse n’a pasété établi.
Les patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes peuventprésenter une dépression médullaire, surtout lors des premières injectionsde NIPENT. Certains patients atteints d’une infection avant le traitement parNIPENT ont présenté une aggravation entraînant le décès tandis qued’autres ont bénéficié d’une réponse complète. Les patients présentantune infection ne doivent être traités que si les bénéfices potentielsjustifient les risques éventuels. Il convient de traiter l’infection avantl’instauration ou la reprise du traitement.
Les premières administrations de NIPENT entraînent une aggravation de laneutropénie chez des patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes enprogression. De ce fait, une surveillance fréquente de la numération-formulesanguine est nécessaire en début de traitement. Un bilan clinique comportantun myélogramme doit être effectué si une neutropénie sévère persisteau-delà de cette période.
La pentostatine peut avoir des effets délétères sur le génotype. De cefait, il est donc recommandé aux hommes d’observer une contraception pendanttoute la durée du traitement et pendant un délai de 6 mois après l’arrêtde celui-ci. Des moyens de contraception fiables doivent être mis en œuvrechez les femmes en âge de procréer. Si une grossesse survenait pendant letraitement, l’éventualité d’une consultation dans un centre spécialisédevrait être envisagée.
Transplantation médullaire avec cyclophosphamide à forte dose
Chez des patients recevant de la pentostatine en association avec de lacarmustine, de l’étoposide et du cyclophosphamide à fortes doses dans lecadre d’un schéma myélosuppresseur, des cas d’œdème aigu du poumon etd’hypotension à issue fatale ont été rapportés dans la littérature.L’association de la pentostatine et du cyclophosphamide à fortes dosesn’est pas recommandée.
Des perturbations des tests fonctionnels hépatiques sont survenues en coursde traitement par NIPENT et ont été généralement réversibles.
Une néphrotoxicité a été constatée au cours des premières étudescliniques après administration de fortes doses. Cependant, chez les patientstraités à la posologie préconisée, l’augmentation de la créatininémie aété habituellement mineure et réversible. Certains patients dont la fonctionrénale était normale au début du traitement ont présenté une toxicitérénale légère à modérée, en fin d’évaluation (voir rubrique 4.2).
Des éruptions cutanées, parfois sévères, ont été fréquemmentconstatées et sont susceptibles de s’aggraver avec la poursuite dutraitement. L’interruption du traitement peut être alors nécessaire (voirrubrique 4.2).
Une surveillance particulière doit être portée, lors du traitement depatients présentant un état général précaire.
Précautions d’emploiUn examen clinique régulier des patients et une surveillance des paramètreshématologiques et biochimiques sanguins sont nécessaires lors d’untraitement par NIPENT.
L’administration doit être interrompue en cas de manifestationindésirable sévère (voir rubrique 4.2) et un traitement approprié doit êtremis en œuvre.
Le traitement par NIPENT doit être interrompu définitivement ouprovisoirement en cas de manifestation de neurotoxicité.
Avant le début du traitement par NIPENT, la fonction rénale doit êtreévaluée par la créatinine sérique et/ou la clairance de la créatinine (voirrubriques 5.2 et 4.2). Une numération-formule sanguine, une créatininesérique et des tests hépatiques doivent être effectués avant chaqueadministration de NIPENT et à des intervalles réguliers au cours dutraitement. Une neutropénie sévère a été observée en début de traitementpar NIPENT, et une surveillance fréquente de la numération-formule sanguineest donc recommandée durant cette période. Un bilan clinique comportant unmyélogramme est nécessaire si les paramètres hématologiques nes’améliorent pas avec la poursuite du traitement.
Des recherches de tricholeucocytes doivent être périodiquement effectuéesdans le sang périphérique afin d’évaluer la réponse au traitement.
De plus, des aspirations et biopsies médullaires peuvent être nécessairestous les deux ou trois mois dans le même but.
Excipient
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Allopurinol
L’allopurinol et NIPENT exposent tous deux à un risque d’éruptioncutanée. Dans les études cliniques, chez 25 patients réfractaires ayantreçu allopurinol et pentostatine, l’association de ces deux produits n’apas montré une fréquence d’éruptions cutanées plus élevée que celleconstatée avec NIPENT seul. Un patient ayant reçu simultanément NIPENT et del’allopurinol a présenté une angéite nécrosante fatale. Cet effetindésirable n’a pas été formellement imputé à l’association des deuxproduits.
Vidarabine
Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine accroît leseffets de la vidarabine, antiviral de la famille des nucléosides puriques.L’administration simultanée de NIPENT et de vidarabine peut se traduire parune augmentation des effets indésirables propres à chacun des deux produits.Le bénéfice thérapeutique de cette association médicamenteuse n’a pasété établi.
Fludarabine
Il est déconseillé d’associer NIPENT au phosphate de fludarabine carcette association a été corrélée à un risque accru de manifestationspulmonaires toxiques fatales (voir rubrique 4.4).
Transplantation médullaire avec cyclophosphamide à forte dose
Chez des patients recevant de la pentostatine en association avec de lacarmustine, de l’étoposide et du cyclophosphamide à fortes doses dans lecadre d’un schéma myélosuppresseur, des cas d’œdème aigu du poumon etd’hypotension à issue fatale ont été rapportés dans la littérature.L’association de la pentostatine et du cyclophosphamide à fortes dosesn’est pas recommandée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes femmes en âge de procréer recevant de la pentostatine doivent êtreinformées qu’une grossesse ne doit pas survenir.
Aucune étude de fertilité n’a été menée chez l’animal. Une atrophieet une dégénérescence partiellement réversible des tubes séminifères aété observée chez le rat et le chien montrant une atteinte de la fertilitéchez le mâle. Les possibles effets indésirables sur la fécondité n’ont pasété évalués chez l’homme.
Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de la pentostatinechez les patientes enceintes. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction. Lors d’études chez les rongeurs, il a étémontré que la pentostatine est tératogène. La pentostatine n’est pasrecommandée pendant la grossesse, ni chez la femme en âge de procréern’utilisant pas une contraception efficace.
Si une grossesse se déclare au cours du traitement par la pentostatine, ilfaut informer la patiente des risques encourus pour le fœtus.
AllaitementLe passage de la pentostatine dans le lait maternel n’a pas été étudié.Toutefois, en raison du risque potentiel de manifestations indésirablessévères pour le nourrisson, l’allaitement est déconseillé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La pentostatine a un effet mineur à modéré sur la capacité à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. On conseillera au patient d’êtreprudent, lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machine,après administration de NIPENT.
4.8. Effets indésirables
La pentostatine est lymphotoxique. Elle présente une actionmyélosuppressive mais a également un effet immunosuppresseur sur la lignéedes lymphocytes CD4+. Des taux de CD4+ inférieurs à 200 par µl sontfréquemment observés au cours du traitement avec la pentostatine et cettediminution peut persister pendant plus de 6 mois après arrêt du traitement.A l’exception de cas fréquents d’infections zostériennes, lesconséquences cliniques de cette suppression des CD4+ au cours des leucémies àtricholeucocytes ne sont pas établies à ce jour. Les conséquences à longterme ne sont pas prévisibles mais il n’existe aucun signe montrant uneaugmentation éventuelle de fréquence des tumeurs secondaires ou des infectionsopportunistes.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des étudescliniques chez la plupart des patients atteints d’une leucémie àtricholeucocytes ne répondant pas au traitement par l’interféron alpha ourecevant un premier traitement par NIPENT. Sous traitement par pentostatine, denombreux patients atteints de leucémie à tricholeucocytes présentent deseffets indésirables. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont desnausées et/ou vomissements ou une leucopénie, chaque événement survenantchez environ 60 % des patients. Fièvre, éruption et fatigue ont étéobservées chez environ 40 % des patients. La plupart des effets indésirablesétaient mineurs ou modérés et leur fréquence diminuait avec la fréquence dutraitement. Le traitement a été interrompu chez 12 % des patients en raisond’un effet indésirable. Etant donné l’évolution naturelle de la maladieet les propriétés pharmacologiques du médicament, il peut être difficile,dans certains cas, de déterminer si ces événements indésirables sont dus aumédicament ou à la maladie. Aucune extravasation n’a été reportée lorsdes études cliniques.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des étudescliniques chez des patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes ou aucours de l’utilisation post-AMM de la pentostatine, soit seule, soit enassociation dans des indications non approuvées.
La fréquence des effets indésirables dans la liste ci-après est définiecomme suit : très fréquent (> 10 %), fréquent (1 – 10 %), peufréquent (0,1 – 1 %) ou rare (0,01 – 0,1 %).
| Système organique | Fréquence | Effet indésirable |
| Infections et infestations | Très fréquent (> 10 %) | Infection respiratoire haute, rhinite, pharyngite, infection virale. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Zona, infection (non précisée), sinusite, cellulite, infectionbactérienne, pneumonie, conjonctivite, furonculose, herpès, bronchite, sepsis,infection du tractus urinaire, abcès cutané, candidose orale, infectionmycosique de la peau, abcès péri-anal, pneumonie à E. coli, pneumoniefongique, choc septique, infection staphylococcique, urosepsis,ostéomyélite. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Gastroentérite aiguë, aspergillose pulmonaire, colite à Clostridiumdifficile, colite, cystite, infection à cytomégalovirus. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Candidose œsophagienne. | |
| Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes etpolypes) | Fréquent1 (1 – 10 %) | Néoplasmes, carcinome cutané. |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Syndrome de lyse tumorale. | |
| Affections du sang et du système lymphatique | Très fréquent (> 10 %) | Leucopénie, thrombopénie, anémie, troubles sanguins, éosinophilie,anémie hypochrome, pancytopénie. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Agranulocytose, leucémie aiguë, neutropénie fébrile, ecchymoses,lymphadénopathie, splénomégalie. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Aplasie pure des globules rouges, anémie hémolytique auto-immune, anémiehémolytique, syndrome d’anémie urémique hémolytique aplasique, purpurathrombopénique idiopathique, purpura thrombopénique thrombotique. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Thrombopénie auto-immune. | |
| Troubles du système immunitaire | Très fréquent (> 10 %) | Réaction allergique. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Réaction du greffon contre l’hôte (GVHD)3. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Rejet de greffe. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Réaction anaphylactique. | |
| Troubles métaboliques et nutritionnels | Fréquent1 (1 – 10 %) | Déshydratation, goutte, déséquilibre électrolytique, hypercalcémie,hyponatrémie, hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, élévationdes LDH. |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Hyperkaliémie, hypokaliémie, diminution de la saturation en oxygène. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Surcharge en fluides, hypocalcémie. | |
| Troubles psychiatriques | Fréquent1 (1 – 10 %) | Anxiété, dépression, nervosité, rêves anormaux, diminution/perte de lalibido, labilité émotionnelle, hallucination, hostilité, névrose, troublesde la pensée, dépersonnalisation. |
| Troubles du système nerveux | Très fréquent (> 10 %) | Céphalées, neurotoxicité. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Confusion, sensation vertigineuse, insomnie, paresthésie, somnolence,amnésie, ataxie, convulsions, dysarthrie, dysgueusie, encéphalite,hyperkinésie, méningisme, névralgie, névrite, neuropathie, paralysie,syncope, secousses musculaires, tremblements, vertige, hypoesthésie. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Démence d’Alzheimer (suspectée), Grand mal et convulsions, migraine,maladie de Parkinson (aggravée), Petit mal épileptique. | |
| Troubles oculaires | Fréquent1 (1–10%) | Yeux secs, troubles lacrymaux, photophobie, rétinopathie, vision anormale,pupille fixe, hypersécrétion lacrymale, douleur oculaire. |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Blépharite. | |
| Très rare | Uvéite unilatérale avec perte de vision. | |
| Troubles auriculaires et labyrinthiques | Fréquent1 (1 – 10 %) | Surdité, otalgie, labyrinthite, acouphènes. |
| Troubles cardiaques | Fréquent1 (1 – 10 %) | Angine de poitrine, arythmie, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie,extrasystoles ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, effusionpéricardique, arrêt sinusal, tachycardie, fibrillation auriculaire,insuffisance cardiaque congestive, bouffées de chaleur, électrocardiogrammeanormal. |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Cardiomyopathie, infarctus du myocarde. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Péricardite, diminution de la fraction d’éjection. | |
| Troubles vasculaires | Fréquent1 (1 – 10 %) | Hémorragie, hypotension, hypertension, thrombophlébite profonde, phlébite,vascularite. |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Syndrome de fuite capillaire. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Choc. | |
| Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin | Très fréquent (> 10 %) | Toux, troubles pulmonaires. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Asthme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, embolie pulmonaire,épistaxis. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoireaiguë, bronchospasme, effusion pleurale, pneumothorax, hémorragie des voiesrespiratoires, sifflements. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Alvéolite, alvéolite fibreuse, pneumopathie organisée cryptogénique,dommages alvéolaires diffus, maladie pulmonaire obstructive chronique,hémorragie des alvéoles pulmonaires. | |
| Troubles digestifs | Très fréquent (> 10 %) | Nausées et/ou vomissements, diarrhées, douleur abdominale, anorexie,troubles rectaux, rectorragie. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Troubles dentaires, dyspepsie, gingivite, stomatite, constipation, dysphagie,flatulence, glossite, iléus, bouche sèche. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Entérite aiguë. | |
| Troubles hépato-biliaires | Très fréquent (> 10 %) | Augmentation aux tests fonctionnels hépatiques, jaunisse,hyperbilirubinémie, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT. |
| Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés | Très fréquent (> 10 %) | Eruptions cutanées, prurit, sueurs, troubles cutanés, éruptionmaculo-papuleuse. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Peau sèche, urticaire, acné, alopécie, eczéma, pétéchies, réaction dephotosensibilisation, dermatite exfoliante, dépigmentation cutanée,dermatite bulleuse, séborrhée. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Œdème angioneurotique. | |
| Rare (0,01 – 0,1 %) | Pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson. | |
| Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent (> 10 %) | Myalgie, douleurs osseuses, arthropathie. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Arthralgie, arthrite. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Douleurs des extrémités. | |
| Troubles rénaux et urinaires | Très fréquent (> 10 %) | Troubles génito-urinaires, élévation de l’azotémie. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Elévation de la créatininémie, dysfonction rénale, néphropathie,insuffisance rénale, néphrolithiase, insuffisance rénale aiguë, dysurie,rétention urinaire. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Cystite hémorragique. | |
| Troubles du système reproducteur et des seins | Fréquent1 (1 – 10 %) | Aménorrhée, masse mammaire, dysfonction érectile. |
| Troubles généraux et touchant le site d’administration | Très fréquent (> 10 %) | Fièvre, fatigue, frissons, asthénie, douleur. |
| Fréquent1 (1 – 10 %) | Douleur thoracique, décès, œdème de la face, œdème périphérique,symptômes grippaux, gueule de bois, douleur dorsale, malaise. | |
| Peu fréquent2 (0,1 – 1 %) | Inflammation des muqueuses, insuffisance multi- organe. | |
| Rare2 (0,01 – 0,1 %) | Syndrome de réponse inflammatoire systémique, baisse de sensibilité desextrémités. |
· 1 Y compris les effets survenus chez moins de 3 % des patients traitéspar NIPENT durant la phase initiale de l’étude SWOG.
· 2 Basé sur 1549 patients inclus dans les études post-AMM depuis le10 octobre 2005.
· 3 Observé dans les études GVHD.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Aucun antidote spécifique du NIPENT n’est connu. L’administration deNIPENT à des doses supérieures à celles recommandées (20 – 50 mg/m2 parcure) a été associée à des décès dus à des toxicités rénale,hépatique, pulmonaire et neurologique centrale sévères. Le traitement d’unsurdosage comporte des soins palliatifs pendant toute la durée des signestoxiques.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE L’ADENOSINE-DESAMINASE(ADA), code ATC : L01X X08.
Mécanisme d’actionNIPENT est un puissant inhibiteur de l’état de transition de l’enzymeadénosine-désaminase.
L’activité de l’ADA est maximale dans les cellules du systèmelymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T tumoraux que dans leslymphocytes B malins. L’inhibition de l’ADA, de même que l’effetinhibiteur direct sur la synthèse de l’ARN et l’augmentation del’altération de l’ADN, peuvent contribuer à l’ensemble des effetstoxiques observés avec la pentostatine. Le mode d’action antitumoral précisde la pentostatine sur la leucémie à tricholeucocytes n’est pas totalementélucidé.
La pentostatine s’est montrée efficace sur diverses affections lymphoïdesmalignes mais est plus active sur les cancers d’évolution lentes’accompagnant d’une plus faible concentration de l’ADA, tels que laleucémie à tricholeucocytes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Chez l’homme, la pharmacocinétique de la pentostatine est linéaire et lesconcentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Aprèsadministration d’une dose unique de 4 mg/m2 de pentostatine par perfusion de5 minutes, la demi-vie de distribution est de 11 minutes et la demi-vieterminale moyenne est de 5,7 heures (de 2,6 à 10 heures), la clairanceplasmatique moyenne de 68 ml/min/m2, et près de 90 % de la dose sontéliminés dans les urines sous forme de pentostatine inchangée et/ou demétabolites selon des mesures effectuées par détermination de l’activitéd’inhibition de l’adénosine-désaminase. La liaison de la pentostatine auxprotéines plasmatiques est faible (environ 4 %).
Chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre60 ml/min et 130 ml/min, ce paramètre (Clcr) a été positivement corréléà la clairance de la pentostatine. En présence d’une insuffisance rénale(Clcr < 50 ml/min, n = 2), la demi-vie de la pentostatine a été de18 heures, c’est-à-dire beaucoup plus longue que celle observée chez lespatients à fonction rénale normale (Clcr > 60 ml/min, n = 14) (environ6 heures).
Toutefois, les résultats d’une étude publiée conduite chez 13 patientsinsuffisants rénaux ont suggéré un ajustement de la posologie de NIPENT enfonction de la valeur de la clairance de la créatinine. La posologie estajustée à 75 % pour une Clcr de 40–59 ml/min (3 mg/m²) et à 50 % pourune Clcr de 35–39 ml/min (2 mg/m²) L’insuffisance de données ne permetpas de recommander une dose initiale ou complémentaire chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 35 ml/min.
Une étude de distribution tissulaire chez le rat par autoradiographie ducorps entier a montré que la radioactivité était maximale dans les tissusrénaux et que la pénétration dans le système nerveux central était trèsfaible.
La pentostatine franchit la barrière hémato-méningée en donnant des tauxmesurables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques, maisobservés chez l’animal à des doses d’exposition similaires à cellesutilisées en clinique, ayant une pertinence possible en clinique sont lessuivants :
Toxicité aiguë
Les DL10, DL50 et DL90 intraveineuses ont été respectivement de 129,300 et 697 mg/kg (387, 900 et 2091 mg/m2) chez la souris mâle et femellerecevant NIPENT.
Chez les rongeurs et le chien, on note certains signes de toxicité aiguë :hypoactivité, déshydratation et amaigrissement. Le tissu lymphoïde a été leplus affecté. Chez la souris, on a également constaté une atrophie du thymuset des lésions hépatiques. On ne relève aucun effet sur les gonades, aussibien chez les rongeurs que chez le chien.
Toxicité à doses réitérées
Les DL10, DL50 et DL90 intraveineuses de 5 doses quotidiennes, en regroupantles résultats dans les deux sexes, ont été respectivement de 4,9 ; 6,4 et8,3 mg/kg (14,8 ; 19,1 et 24,8 mg/m2) chez la souris recevant du NIPENT nonformulé.
Indépendamment de la voie d’administration et de la durée du traitement,les tissus lymphoïdes ont été les principaux organes-cibles pour toutes lesespèces étudiées au cours des études toxicologiques. Ceci est en accord avecl’activité antinéoplasique de la pentostatine dans le traitement de laleucémie à tricholeucocytes.
Les effets observés sur les tissus lymphoïdes peuvent être en relationavec l’activité inhibitrice de la pentostatine surl’adénosine-désaminase, principale action pharmacologique.
Le foie est un organe cible à hautes doses ainsi que le montrentl’élévation des tests biologiques hépatiques et les atteintes hépatiquesobservées chez les rongeurs et le chien. Les altérations des testiculesobservées chez le rat et le chien peuvent indiquer une action potentielle surla fertilité mâle. Ces modifications n’ont pas été totalement réversiblesdurant les périodes d’observations qui ont suivi l’arrêt du traitement.Les effets sur les organes cibles survenus uniquement chez le rat ont été lessuivants : métaplasie du canal alvéolaire et/ou hyperplasie des cellulescaliciformes bronchiolaires, thyroïdites lymphoplasmocytaires et élévationde l’incidence des glomérulonéphrites spontanées.
Des études publiées indiquent, qu’à doses répétées, la pentostatine ades propriétés immunodépressives chez le rat et la souris.
Mutagenèse
La pentostatine n’a pas été mutagène sur les souches de Salmonellatyphimurium pour des concentrations allant jusqu’à 10 000 µg/ml, ni surdes cellules pulmonaires V79 de hamster chinois pour des concentrations allantjusqu’à 3 000 µg/ml, en présence ou en absence d’activationmétabolique. La pentostatine n’a pas été clastogène sur les cellulespulmonaires V79 in vitro à des concentrations allant jusqu’à 3 000 µg/ml.Cependant, une augmentation de la fréquence de formation de micronucleus chezles souris traitées avec pentostatine, administrée en dose unique par voieI.V. a été observée aux doses de 60, 360 et 720 mg/m2.
L’incidence de cette action sur le test du micronucleus chez la sourisreste inconnue en ce qui concerne l’espèce humaine.
Carcinogenèse
Le pouvoir carcinogène potentiel de la pentostatine n’a pas étéévalué. Le risque de survenue de tumeurs lié à l’administration de NIPENTne peut être écarté.
Lors d’études chez les rats et les souris, il a été montré que lapentostatine est tératogène. Après administration systémique chez les rats,des malformations fœtales ont été observées.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Mannitol, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique (pour ajustementdu pH).
6.2. Incompatibilités
Les solutions acides doivent être évitées (le pH de la solutionreconstituée est compris entre 7,0 et 8,2).
6.3. Durée de conservation
3 ans.
La solution reconstituée pour injection ou reconstituée et ensuite diluéepour perfusion doit être utilisée dans les 8 heures et doit être conservéeà une température ne dépassant pas 25 °C. Une administration immédiateaprès reconstitution est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voirrubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
NIPENT est fourni en unidose dans des flacons de 10 mg conditionnés enemballage individuel (boîte de 1 flacon). Les flacons sont en verre de typeI avec des bouchons siliconés.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.
Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou reconnuesrelatives à la manipulation des agents cytotoxiques.
Les procédures pour manipuler correctement les substances anticancéreusesdoivent être suivies :
1. La reconstitution de NIPENT ne doit être faite que par du personnelformé dans un espace réservé à la manipulation des produitscytotoxiques.
2. Des gants de protection adaptés doivent être utilisés.
3. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler de préparationcytotoxique.
4. Une attention et des précautions particulières doivent être prisesdans la manipulation des seringues, aiguilles, etc. utilisées pour reconstituerles produits cytotoxiques.
5. Les surfaces contaminées doivent être lavées abondammentà l’eau.
6. Toute solution restante doit être jetée.
Transférer 5 ml d’eau stérile pour préparations injectables dans leflacon contenant NIPENT et mélanger soigneusement jusqu’à dissolutioncomplète. La solution doit être incolore à jaune pâle et a une concentrationde 2 mg/ml de pentostatine. Les produits administrés par voie parentéraledoivent être inspectés visuellement à la recherche d’éventuellesparticules en suspension ou d’une décoloration avant l’administration.
NIPENT peut être injecté par voie intraveineuse en bolus ou en perfusionaprès dilution dans un volume plus important (25 à 50 ml) d’une solutionde glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique). Ladilution de la totalité du contenu du flacon reconstitué avec 25 ml ou 50 mlde solution donne des concentrations respectives de 0,33 mg/ml ou 0,18 mg/mlde pentostatine.
La solution de NIPENT diluée dans une solution injectable de glucose à 5 %ou de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique), à une concentrationcomprise entre 0,18 mg/ml et 0,33 mg/ml, n’interagit pas avec les poches deperfusion en PVC ou les tubulures de perfusion.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 558 041 0 9 : lyophilisat en flacon (verre).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.
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