OCTAGAM 100 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTAGAM 100 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobuline humaine normale (IgIV)

Un ml contient :

Immunoglobulines humaines (IgIV). 100 mg.

(Pureté d’au moins 95% IgG)

Chaque flacon de 20 ml contient 2 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 50 ml contient 5 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 60 ml contient 6 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 100 ml contient 10 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 200 ml contient 20 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 300 ml contient 30 g d’immunoglobuline humainenormale.

Répartition des sous-classes d'IgG (valeurs approx.) :

IgG1.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....env. 60%

IgG2.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....env. 32%

IgG3.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....env. 7%

IgG4.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....env. 1%

La teneur maximale en IgA est de 400 microgrammes/ml

Produit à partir de dons de plasma humain.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 69 mg de sodium (composant principal du sel decuisine/table) par dose. Cela équivaut à 3,45 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par un adulte.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

La préparation liquide est d’aspect claire à légèrement opalescente,in­colore à jaune clair. Le pH de la solution est de 4,5 –5,0. L’osmolalité est ³ 240 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez les adultes, les enfants et les adolescents(0 – 18 ans) dans :

· Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la productiond’an­ticorps,

· Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients présentant desinfections sévères ou récurrentes, dont le traitement antimicrobien estinefficace et qui présentent une insuffisance prouvée en anticorpsspéci­fiques (PSAF, proven specific antibody failure)* ou un taux d’IgGsérique <4 g/l.

*PSAF = incapacité à atteindre une augmentation d’au moins deux fois letitre d’anticorps IgG avec les vaccins à polysaccharides pneumococciques etantigènes polypeptidiques.

Effet immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents(0 – 18 ans) dans :

· Thrombocytopénie immunologique primaire (TIP) chez les patientsprésentant un haut risque hémorragique, ou préalablement à une interventionchi­rurgicale pour normaliser le taux de plaquettes,

· Syndrome de Guillain-Barré,

· Maladie de Kawasaki (en association avec l’acide acétylsalicylique ;voir rubrique 4.2),

· Polyradiculone­uropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques(PIDC),

· Neuropathie motrice multifocale (NMM).

Effet immunomodulateur chez les adultes atteints de :

· Dermatomyosite active traitée par des médicaments immunosuppresseurs, ycompris des corticoïdes, ou en cas d’intolérance à ces médicaments ou decontre-indications de ces médicaments

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement de substitution doit être initié et surveillé par unmédecin expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires.

La dose et le schéma posologique dépendent de l’indication.

La dose doit éventuellement être individualisée pour chaque patient selonla réponse clinique. Il peut être nécessaire d’adapter la dose en fonctiondu poids corporel des patients qui présentent une insuffisance pondérale ouqui sont en surpoids. Chez les personnes qui sont en surpoids, la dose doitêtre adaptée au poids corporel physiologique standard.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif :

Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs

· Le schéma d’administration doit viser à maintenir un taux résidueld’IgG (mesuré avant la perfusion suivante d’immunoglobuline humainenormale) d’au moins 6 g/l ou se situant dans la fourchette de référencenormale pour l’âge de la population. Après l’instauration du traitementpar les IgIV, l’équilibre s’effectue en 3 à 6 mois (taux d’IgG àl’état d’équilibre). La dose de charge recommandée est de 0,4 à0,8 g/kg administrée en une fois, suivie d’une perfusion d’au moins de0,2 g/kg toutes les trois à quatre semaines.

· La dose d’IgIV nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 6 g/lest de l’ordre de 0,2 à 0,8 g/kg/mois.

· A l’équilibre, l’intervalle entre les administrations varie de 3 à4 semaines.

· Les concentrations résiduelles d’IgG doivent être mesurées etévaluées en fonction de la fréquence des infections. Pour réduire lafréquence de survenue des infections bactériennes, il peut être nécessaired’au­gmenter la posologie afin d’augmenter le taux résiduel d’IgG.

Déficits immunitaires secondaires (telles que définis dans larubrique 4.1)

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à4 semaines.

Les concentrations résiduelles d’IgG doivent être mesurées et évaluéesen fonction de la fréquence des infections. La dose doit être ajustée autantque nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections. Uneaugmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients qui présententdes infections persistantes. Une diminution de la dose peut être envisagéelorsque le patient ne présente plus d’infections.

Thrombocytopénie immunologique primaire

Il existe deux schémas d’administration :

· 0,8–1g/kg administré au jour 1; cette dose peut éventuellement êtrerenouvelée une fois au cours des 3 jours suivants,

· 0,4 g/kg administré quotidiennement pendant 2 à 5 jours,

· Le traitement peut être renouvelé en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

· 0,4 g/kg/jour pendant 5 jours (possibilité de renouveler la dose en casde rechute).

Maladie de Kawasaki

· Une posologie de 2,0 g/kg doit être administrée en une dose unique. Lespatients doivent être parallèlement traités avec l’acideacétyl­salicylique.

Polyradiculone­uropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques(PIDC) :

· Dose initiale : 2 g /kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.

· Dose d’entretien : 1 g/kg réparti sur 1 à 2 jours consécutifstoutes les 3 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle detraitement. Si aucun effet du traitement n’est observé après 6 mois, letraitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme à ladiscrétion du médecin qui se basera sur la réponse du patient et la réponseau traitement d’entretien. Il pourra être nécessaire d’adapter la dose etles intervalles d’administration en fonction de l’évolution de la maladiede chaque patient.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

· Dose initiale : 2 g/kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.

· Dose d’entretien : 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kgtoutes les 4 à 8 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle detraitement. Si aucun effet du traitement n’est observé après 6 mois, letraitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme à ladiscrétion du médecin qui se basera sur la réponse du patient et la réponseau traitement d’entretien. Il pourra être nécessaire d’adapter la dose etles intervalles d’administration en fonction de l’évolution de la maladiede chaque patient.

Dermatomyosite (DM)

· 2 g/kg répartis en plusieurs doses égales sur 2 à 5 joursconsécutifs toutes les 4 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle detraitement. Si aucun effet du traitement n’est observé après 6 mois, letraitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme à ladiscrétion du médecin qui se basera sur la réponse du patient et la réponseau traitement d’entretien (voir rubrique 5.1). Il pourra être nécessaired’adapter la dose et les intervalles d’administration en fonction del’évolution de la maladie de chaque patient.

· Les posologies recommandées sont résumées dans le tableausuivant :

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents (0–18 ans) ne diffère pasde celle des adultes car pour chaque indication, la posologie est donnée enfonction du poids corporel et ajustée selon l’évolution clinique desaffections susmentionnées.

Insuffisance hépatique

La nécessité d’ajuster la dose n’a pas été démontrée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sauf s’il est justifié surle plan clinique, voir rubrique 4.4.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sauf s’il est justifié surle plan clinique, voir rubrique 4.4.

Par voie intraveineuse.

OCTAGAM 100 mg/ml doit être injecté par voie intraveineuse à une vitesseinitiale de 0,01 ml/kg/minute pendant 30 minutes. Voir rubrique 4.4. En casde réaction indésirable, il convient soit de réduire la vitessed’admi­nistration, soit d’arrêter la perfusion. Si la vitesse de perfusionest bien tolérée (voir rubrique 4.4), elle peut être progressivemen­taugmentée jusqu'à un maximum de 0,12 ml/kg/minute.

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, lesIgIV doivent être administrées avec le débit de perfusion et la dose les plusfaibles possible.

Les patients atteints de dermatomyosite sont considérés comme présentantun risque accru d’événements thromboemboliques (voir rubrique 4.4) ; ilsdoivent donc faire l’objet d’une étroite surveillance et le débit deperfusion ne devra pas dépasser 0,04 ml/kg/min.

Afin de perfuser l’intégralité de produit présent dans la tubulure enfin de la perfusion, il est nécssaire de rincer la tubulure avec une solutionsaline à 0,5% ou une solution de dextrose à 5%.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (immunoglobulines humaines) ou àl’un des excipients mentionnés aux rubriques 4.4 et 6.1.

Patients présentant un déficit sélectif en IgA qui ont développé desanticorps aux IgA, car l’administration d’un produit contenant des IgA peutentraîner une anaphylaxie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient, en tant qu’excipient, 90 mg de maltose par ml. Laprésence de maltose peut entraîner une interférence avec les tests deglycémie sanguine et donner des résultats faussement élevés. Elle peut doncconduire à l’administration inappropriée d’insuline susceptible de causerune hypoglycémie grave, voire le décès du patient. En outre, des cas réelsd’hypoglycémie peuvent restés non traités si l’état hypoglycémique estmasqué par des résultats de la glycémie faussement élevés (voir rubrique4.5). Concernant l’insuffisance rénale aigue, voir ci-dessous.

Traçabilité

Dans le but d’améliorer la traçabilité des produits biologiques, le nomet le numéro du lot du produit administré doivent êtreclairemen­t notés.

Précautions d’utilisation

Les complications potentielles peuvent être souvent évitées ens’assurant que les patients :

· ne soient pas sensibles à l’immunoglobuline humaine normale encommençant par injecter le produit lentement (0,01 à 0,02 ml/kg de poidscorporel par minute) ;

· soient attentivement surveillés pendant toute la durée de la perfusionafin de déceler tout symptôme éventuel.

En particulier les patients naïfs d’immunoglobuline humaine normale, lespatients qui prenaient auparavant un autre produit à base d’IgIV ou lorsquela précédente perfusion remonte à longtemps.

Ces patients doivent être surveillés pendant la première perfusion ainsique pendant la première heure qui suit la première perfusion afin de décelertout signe d’effet indésirable potentiel. Tous les autres patients doiventêtre surveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration.

Chez tous les patients, l’administration d’IgIV nécessite :

· une hydratation adéquate avant l’instauration de la perfusiond’IgIV ;

· une surveillance de la production d’urine ;

· une surveillance des taux de créatinine sérique ;

· de ne pas utiliser concomitamment de diurétiques de l’anse (voirrubrique 4.5).

En cas de réaction indésirable, il convient soit de réduire la vitessed’admi­nistration, soit d’arrêter la perfusion. Le traitement requis dépendde la nature et de la sévérité de la réaction indésirable.

Réaction à la perfusion

Certains effets indésirables graves (p. ex., maux de tête, rougeur duvisage, frissons, myalgie, respiration sifflante, tachycardie, douleurslombaires, nausées et hypotension) peuvent être associés au débit deperfusion. Le débit de perfusion recommandé (voir rubrique 4.2) doit êtrescrupuleusement observé. Les patients doivent rester sous étroite surveillancependant toute la durée de la perfusion afin de détecter d’éventuels signesd’intolé­rance.

Les effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

· chez les patients recevant des immunoglobulines humaines normales pour lapremière fois ou, dans de rares cas, lors de changement de spécialité oulorsqu'il s’est écoulé une longue période depuis la précédenteadmi­nistration du produit.

· chez les patients qui présentent une infection non traitée ou uneinflammation chronique sous-jacente.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité sont rares.

Un choc anaphylactique peut se produire chez les patients

· dont le taux d’IgA est indétectable et qui présentent des anticorpsanti-IgA.

· qui avaient déjà toléré le traitement par immunoglobuline humainenormale.

En cas de choc, le traitement médical standard approprié doit êtreappliqué.

Evènements thromboemboliques

Il existe des preuves cliniques d’une corrélation entre l'administrati­ond'IgIV et la survenue d’événements thromboemboliques (ETE) notammentinfarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (y compris l’ictus),embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde. Ces manifestations pourraientprovenir d'une augmentation relative de la viscosité du sang due à un apportimportant d'immunoglobulines chez les patients à risques. Il convientd'apporter une attention particulière à la prescription et à la perfusiond'IgIV chez les patients obèses et les patients présentant des risquespréexistants de thrombose (tels un âge avancé, une hypertension, un diabète,une dermatomyosite, des antécédents d'affections vasculaires ou d'épisodesthrom­botiques, patients présentant des affections thrombophiliques acquises ouhéréditaires, patients immobilisés pendant de longues périodes, patientsprésentant une hypovolémie sévère, patients affectés de maladies augmentantla viscosité du sang).

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, lesIgIV doivent être administrées avec le débit de perfusion et la dose les plusfaibles possible.

Insuffisance rénale aigue

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez despatients traités par IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ontété identifiés, tels qu’une insuffisance rénale préexistants, undiabète, une hypovolémie, un surpoids, une prise concomitante de médicamentsnép­hrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

Les paramètres rénaux doivent être évalués avant la perfusion d’IgIV,en particulier chez les patients qui présentent un risque potentiel accru dedévelopper une insuffisance rénale aiguë, et ensuite évalués à desintervalles appropriés. Chez les patients présentant des risquesd’insuf­fisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées avec leplus faible débit de perfusion possible et la plus faible dose possible.

En cas d'insuffisance rénale, il est recommandé d’envisagerl'in­terruption du traitement par les IgIV. Bien que des cas dedysfonction­nements rénaux et d’insuffisances rénales aiguës aient étérapportés lors de l’utilisation d’un grand nombre de spécialités d’IgIVautorisées contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et lemaltose, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentaient unepart très importante du nombre total de produits. Chez les patients à risque,l’utili­sation de produits IgIV ne contenant pas de tels excipients peut êtreenvisagée. OCTAGAM 100 mg/ml contient du maltose (voir la liste des excipientsen rubrique 6.1).

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de syndrome de méningite aseptique ont été rapportés enassociation avec un traitement par IgIV. Le syndrome apparaît généralemententre plusieurs heures et 2 jours après le traitement par IgIV. Les tests surle liquide céphalo-rachidien sont souvent positifs avec une pléocytose pouvantaller jusqu’à plusieurs milliers de cellules par mm3, essentiellement de typegranulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu'à plusieurs centainesde mg/dl. Le SMA peut survenir plus fréquemment en association avec untraitement par IgIV à haute dose (2 g/kg).

Les patients qui présentent ces signes et symptômes doivent faire l’objetd’un examen neurologique approfondi incluant une analyse du LCR afind’exclure toutes autres causes de méningite.

L’arrêt du traitement par IgIV a entraîné la rémission des SMA surplusieurs jours, sans séquelles.

Anémie hémolytique

Les IgIV peuvent contenir des anticorps de groupes sanguins pouvant agircomme des hémolysines et induire le recouvrement in vivo des globules rougespar des immunoglobulines, provoquant ainsi une réaction antiglobuline directepositive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémiehémolytique peut se développer suite au traitement par IgIV en raison del'augmentation de la séquestration des globules rouges. Les patients traitéspar IgIV doivent être surveillés afin de déceler tous signes cliniques etsymptômes d'hémolyse (voir rubrique 4.8.).

Neutropénie/Le­ucopénie

Une diminution passagère du taux de neutrophiles et/ou des épisodes deneutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après un traitement parIgIV. Ils se sont produits de manière typique dans les quelques heures ou joursqui ont suivi l’administration des IgIV et se sont résolus sur une périodeallant de 7 à 14 jours.

Syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)

Chez les patients qui reçoivent des IgIV, un œdème pulmonaire noncardiogénique [syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)] a étérapporté, c’est pourquoi cet effet indésirable ne peut être totalementexclu dans le cadre d’un traitement par Octagam, même si aucun cas n’aencore été observé avec Octagam. Le TRALI se caractérise par une hypoxiesévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, une fièvre et unehypotension. Les symptômes d’un TRALI apparaissent de manière typique aucours des 6 heures ou dans les 6 heures suivant une transfusion, souvent dansles 1 à 2 heures. Les personnes recevant des IgIV doivent dès lors êtresurveillées et la perfusion doit être immédiatement arrêtée en cas deréactions pulmonaires indésirables. Le TRALI est une affection qui peutmenacer le pronostic vital et qui doit être traitée dans une unité de soinsintensifs.

Interférences avec des tests sérologiques

Après l’administration d’immunoglobulines, l’élévation transitoiredu taux des divers anticorps passivement transmis dans le sang du patient peutêtre à l’origine de résultats sérologiques faussement positifs.

La transmission passive d’anticorps anti-érythrocytaires, tels que lesanticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut interférer avec certains testssérologiques portant sur les anticorps globulaires, par exemple le test directà l’antiglobuline (DAT, test direct de Coombs).

Agents transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant del’utilisation de spécialités médicamenteuses préparées à base de sang oude plasma humain incluent la sélection des donneurs, la recherche de marqueursspéci­fiques d’infection sur les dons individuels et les mélanges de plasma,et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation oul’élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés àpartir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité detransmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cecis’applique également aux virus inconnus ou émergents, et aux autres agentspathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis desvirus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

Des données cliniques rassurantes révèlent l’absence de transmission del’hépatite A ou du parvovirus B19 avec les immunoglobulines, et il estégalement considéré que le taux d’anticorps contribue de façon importanteà la sécurité virale.

Informations importantes concernant certains ingrédients d’Octagam100 mg/ml

Ce médicament contient 69 mg de sodium (composant principal du sel decuisine/table) par dose. Cela équivaut à 3,45 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par un adulte.

Vitesse de sédimentation des globules rouges (faussement) élevée

Chez les patients recevant un traitement par IgIV, la vitesse desédimentation des érythrocytes (VSE) peut être faussement élevée(augmentation non inflammatoire).

Surcharge circulatoire (de volume)

Une surcharge circulatoire (de volume) peut survenir lorsque le volumed’IgIV injecté (ou de tout autre produit sanguin ou dérivé du plasma) etd’autres injections concomitantes entraînent une hypervolémie aigüe et unœdème pulmonaire aigu.

Réactions locales au site d’injection :

Il a été observé des réactions locales au site d’injection, notammentdes cas d’extravasation, d’érythème et de prurit au site de la perfusionet d’autres symptômes analogues.

La liste des mises en garde et précautions s’applique aussi bien auxadultes qu’aux enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Vaccins vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines peut réduire l’efficacité des vaccinsvivants atténués tels que le vaccin contre la rougeole, la rubéole, lesoreillons et la varicelle pendant une durée d’au moins 6 semaines etjusqu’à 3 mois. Il faut respecter un intervalle de 3 mois entrel'adminis­tration de ce médicament et la vaccination par des vaccins vivantsatténués. Pour la rougeole, l’efficacité du vaccin peut être réduitependant un an. Pour cette raison, les patients se faisant vacciner contre larougeole doivent au préalable faire vérifier leur taux d'anticorps.

Diurétiques de l’anse

Il convient d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques del’anse.

Mesure de la glycémie

Certaines méthodes de mesure de la glycémie (par exemple celles basées surles méthodes de la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoline quinone (GDH-PQQ)ou de la glucose-dye-oxydoréductase) interprètent faussement le maltose(90 mg/ml) contenu dans OCTAGAM 100 mg/ml comme du glucose. Il peut enrésulter une lecture faussement élevée de la glycémie pendant et environ15 heures après la fin de la perfusion, et une administration inappropriéed'in­suline à l’origine d’une hypoglycémie dangereuse, voire fatale. Deplus, de véritables cas d’hypoglycémie peuvent ne pas être traités lorsquel’état d’hypoglycémie est masqué par les résultats faussement élevésde la glycémie. Par conséquent, lors de l’administration d'OCTAGAM100 mg/ml ou d’autres produits injectables contenant du maltose, la mesure dela glycémie doit être effectuée avec une méthode glucose-spécifique.

L'information produit des systèmes de mesure de la glycémie, y compris lesbandelettes réactives, doit être examinée avec soin pour déterminer sil’utilisation du système est compatible avec l’administration de produitsparentéraux contenant du maltose. En cas de doute, prendre contact avec lefabricant du système de mesure pour déterminer si le système est compatibleavec l'utilisation des produits injectables contenant du maltose.

Les interactions mentionnées s’appliquent aussi bien aux adultes qu’auxenfants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude clinique contrôlée n’a permis d’établir la sécurité del’administration de ce médicament au cours de la grossesse, c’est pourquoison éventuelle administration chez la femme enceinte ou au cours del’allaitement doit être faite avec prudence. Le passage des immunoglobulinesà travers le placenta, en particulier lors du troisième trimestre de grossessea été démontré. L’expérience clinique avec les immunoglobulines supposequ’il n’existe pas d’effet nocif sur le déroulement de la grossesse ousur le développement du fœtus et du nouveau-né.

Il existe un passage des immunoglobulines dans le lait maternel. Aucun effetnégatif n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons.

L’expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effetnocif sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OCTAGAM 100 mg/ml n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire et à utiliser des machines. Toutefois, les patientsprésentant des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre queceux-ci aient disparu avant de conduire des véhicules ou d’utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables provoqués par les immunoglobulines humainesnormales (par ordre de fréquence décroissante) incluent (voir également larubrique 4.4) :

· frissons, céphalées, vertiges, fièvre, vomissements, réactionsaller­giques, nausées, arthralgie, hypotension et douleurs lombaires modérées,des réactions hémolytiques réversibles, en particulier chez les patients degroupe sanguin A, B et AB, et (rarement) une anémie hémolytique nécessitantune transfusion.

· (rarement), une baisse brutale de la pression artérielle et, dans des casisolés, un choc anaphylactique même lorsque le patient n'a pas révéléd’hyper­sensibilité lors des précédentes administrations.

· (rarement) des réactions cutanées passagères (y compris un lupusérythémateux cutané – fréquence indéterminée).

· (très rarement) des réactions thromboemboliques telles qu’un infarctusdu myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire, unethrombose veineuse profonde.

· des cas de méningite aseptiques réversibles, et des augmentations dutaux sérique de créatinine et/ou d’une insuffisance rénale aiguë.

· des cas de syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI).

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous est présenté conformément à la classification dessystèmes d’organes MedDRA (CSO et terme préconisé).

Les fréquences ont été évaluées à l’aide des critères suivants :très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles)

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des effets indésirables sont issues d’études cliniquesmenées avec Octagam.

Les effets indésirables suivants sont issus de l’expériencepost-marketing d’Octagam.

Les fréquences des effets post-marketing signalés ne peuvent pas êtreévaluées à partir des données disponibles.

Description d’une série d’effets indésirables

Pour la description d’une série d’effets indésirables, comme desréactions d’hypersensibilité, thromboemboliques, une insuffisance rénaleaiguë, un syndrome de méningite aseptique et une anémie hémolytique, voirrubrique 4.4.

Lors d’études cliniques portant sur OCTAGAM, la plupart des effetsindésirables observés chez les enfants ont été considérés comme modéréset ont été pour la plupart résolus par des mesures simples telles que laréduction du débit de perfusion ou l’arrêt temporaire de la perfusion.Con­cernant le type des effets indésirables observés, tous ont déjà étéidentifiés comme inhérents aux préparations d’IgIV. Les céphalées ontété l’effet indésirable le plus fréquemment observé au sein de lapopulation pédiatrique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut conduire à une surcharge hydrique et à unehyperviscosité, en particulier chez les personnes à risque telles que lespersonnes âgées et les insuffisants cardiaques ou rénaux (voirrubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunsérums et immunoglobulines :Immunoglobulines humaines normales pour administration intravasculaire, code ATC: J06BA02

Les immunoglobulines humaines normales contiennent essentiellement desimmunoglobulines G (IgG) présentant un large spectre d'anticorps dirigéscontre divers agents infectieux.

Les immunoglobulines humaines normales contiennent les anticorps IgGprésents dans la population normale.

Elles sont généralement préparées à partir de pools de plasma provenantd’au moins 1000 donneurs. La distribution des sous-classes d'IgG est prochede celle du plasma humain normal. L’administration de doses appropriées de cemédicament peut normaliser un taux anormalement bas d'IgG.

Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement desubstitution, n'est pas encore entièrement élucidé.

Une étude de phase III prospective, ouverte, multicentrique a été menéeafin d’évaluer l’efficacité et la tolérance d’OCTAGAM 100 mg/ml chezles patients atteints de purpura thrombopénique immunologique (PTI). OCTAGAM100 mg/ml a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1 g/kg/jourpendant 2 jours consécutifs et les patients ont fait l’objet d’unesurveillance pendant 21 jours puis ont bénéficié d’une consultation desuivi 63 jours après la perfusion. Un bilan hématologique a été effectuédes jours J2 à J7, puis à J14 et à J21.

L’analyse a été réalisée chez 116 sujets: 66 sujets présentaient unPTI chronique, 49 sujets avaient fait l’objet d’un diagnostic récent et1 sujet ne présentant pas de PTI a été inclus dans l’étude par erreur eta par conséquent été exclu de l’analyse d’efficacité.

Le taux de réponse globale observé dans la population d’analyse était de80 % (intervalle de confiance à 95 % : 73–87 %). Les taux de réponseclinique étaient similaires entre les deux cohortes de patients : 82 % chezles patients atteints d’un PTI chronique et 78 % chez les patients récemmentdiag­nostiqués. Chez les patients ayant présenté une réponse clinique, ladurée médiane de la réponse plaquettaire était de 2 jours, avec unintervalle allant de 1 à 6 jours.

La vitesse de perfusion maximale globale était de 0,12 ml/kg/min. Dans legroupe de sujets ayant reçu une perfusion à la vitesse maximale (n = 90), lavitesse de perfusion maximale médiane était de 0,12 ml/kg/min (moyenne :0,10 ml/kg/min). Dans l’ensemble, un effet indésirable lié au traitementest survenu chez 55 % des sujets, avec une incidence similaire entre lespatients atteints d’un PTI chronique et les patients récemmentdiag­nostiqués. Tous les effets indésirables liés au traitement étaientd’intensité légère ou modérée, et se sont résolus. Les effetsindésirables les plus fréquents étaient des céphalées, une fréquencecardiaque augmentée (les variations de la fréquence cardiaque devaient êtrerapportées dès qu’elles étaient > à 10 battements/min) et de lafièvre. Trente-deux (32) des 116 sujets (28 %) ont présenté des effetsindésirables liés à la perfusion ou dans l’heure qui a suivi, lorsque lavitesse de perfusion était ≤ 0,08 ml/kg/min ; tandis que seuls 6 des54 sujets (11 %) ont présenté ce type d’effet indésirable à la vitessede perfusion de 0,12 ml/kg/min (si l’effet indésirable est apparu après lafin de la perfusion, c’est la dernière vitesse de perfusion utilisée quiétait reliée à l’effet indésirable). Aucun cas d’hémolyse lié auproduit étudié n’a été rapporté. Seul un patient a été prémédiqué envue d’atténuer les réactions d’intolérance liées à la perfusion.

Polyradiculone­uropathies inflammatoire démyélinisantechro­nique (PIDC)

Les données de 46 patients atteints de polyradiculone­uropathiesinflam­matoires démyélinisantes chroniques (PIDC) et traités par OCTAGAM50 mg/mL ont été colligées rétrospectivement. L’analyse del’efficacité a porté d’une part sur 24 patients dont 11 n’ayant jamaisreçu d’IgIV avant l’instauration d’OCTAGAM 50 mg/mL (IgIV-naïfs, groupe1) et 13 ayant reçu des IgIV stoppées depuis au moins 12 semaines avantl’instauration d’OCTAGAM 50 mg/mL (groupe 2) et d’autre part sur13 patients ayant reçu des IgIV lors de l’instauration d’OCTAGAM®50 mg/mL ou ayant arrêté ce traitement par IgIV depuis moins de 12 semaines(groupe 3). L’efficacité a été évaluée avec le score ONLS (OverallNeuropathy Limitations Scale) et la réponse a été définie par une diminutiond’au moins un point de ce score après 4 mois de traitement par OCTAGAM50 mg/mL. Pour le groupe 1 et 2, le taux de réponse était de 41,7% et ladiminution du score ONLS était statistiquement significative (p=0,02). Seuls3 patients sur 13 (23,08 %) du groupe 3 (prétraités par IgIV) ont eu un ONLSplus élevé ; l’état de 10 patients est resté stable. Aucune autreamélioration sensible de l’ONLS n’était attendue chez les patientsprétraités par IgIV.

L’âge moyen des patients étudiés était de 65 ans, c'est-à-diresupérieur aux autres études portant sur les PIDC. Chez les patients de plus de65 ans, le taux de réponse était inférieur à celui des patients plusjeunes. Cela reflète les conclusions des données publiées.

Dermatomyosite (DM) :

Dans une étude multicentrique prospective, en double aveugle, randomisée,con­trôlée contre placebo, un total de 95 patients adultes (âge moyen :53 ans, intervalle : 22 à 79 ans ; 75 % de femmes) atteints dedermatomyosite ont été inclus.

Durant la première période (16 semaines), les sujets ont reçu soit2 g/kg d’OCTAGAM 100 mg/ml soit un placebo toutes les 4 semaines sur4 cycles de perfusion.

Les sujets pouvaient poursuivre leur traitement antérieur pour la DM (dosemaximale, par exemple pour les corticoïdes : 20 mg/jour d’équivalentpred­nisone) s’ils l’avaient reçu à doses stables avant leur inclusion dansl’étude. Durant la première période, la posologie du traitement concomitantpour la DM devait rester stable et environ 93 % des patients ont reçu descorticoïdes (dont 50 % environ ont reçu ≤ 10 mg/jour d’équivalentpred­nisone).

La proportion de répondeurs (amélioration de ³ 20 points du TIS) ensemaine 16 au sein de l’ensemble d’analyse intégral (EAI) a étésignificati­vement plus importante dans le groupe OCTAGAM 100 mg/ml que dans legroupe placebo (78,72 % contre 43,75 % ; différence : 34,97 % [IC à 95 % :16,70 ; 53,24 ; p = 0,0008] ; voir le tableau 1).

Tableau 1. Score d’amélioration total (TIS) – Proportion derépondeurs en semaine 16

a Test de Cochran-Mantel-Haenszel

« Amélioration au moins modérée » définie comme une amélioration de ³40 points du TIS et « Amélioration au moins majeure » définie comme uneamélioration de ³ 60 points du TIS, ce score reposant sur six mesuresessentielles (CSM, Core Set Measures) : le test musculaire manuel (MMT-8, ManualMuscle Testing), l’activité globale de la maladie (GDA, Global DiseaseActivity) évaluée par le médecin-investigateur, l’activitéextra-musculaire, la GDA évaluée par le patient, le questionnaired’é­valuation de la santé (HAQ, Health Assessment Questionnaire), les enzymesmusculaires.

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients ; TIS = TotalImprovemen­t Score.

Durant la période d’extension en ouvert (EEO) sur 24 semaines, 91 sujetsont reçu 6 cycles de perfusion supplémentaires d’OCTAGAM 100 mg/ml toutesles 4 semaines. Une réduction du traitement immunosuppresseur concomitantétait autorisée durant cette période et la dose de corticoïde a pu êtreprogressivement réduite chez 15 % des sujets.

Pour tous les critères d’efficacité, jusqu’à la semaine 40, laréponse obtenue dans le groupe OCTAGAM 100 mg/ml durant la première périodes’est maintenue. Les patients du groupe placebo sont parvenus à une réponsesimilaire après être passés sous OCTAGAM 100 mg/ml durant la périoded’extension (voir le tableau 2).

Tableau 2. Score TIS – Proportion de répondeurs en semaine 40

Un total de 664 cycles de perfusion d’OCTAGAM 100 mg/ml ont étéadministrés sur l’ensemble de l’étude. Globalement, 62 sujets (65,3 %)ont connu 282 événements indésirables apparus sous traitement qui ont étéconsidérés comme liés au médicament de l’étude, dont la majorité ontété d’intensité légère (207/282).

Au cours de l’étude, aucun patient n’a rempli les critères définissantune hémolyse intravasculaire.

Pendant l’étude, une réduction du débit de perfusion maximal autoriséde 0,12 mL/kg/min à 0,04 mL/kg/min a été mise en place. Durant la périodecontrôlée contre placebo de même que sur l’ensemble de l’étude, les tauxd’incidence des événements thromboemboliques ajustés en fonction del’exposition ont été systématiquement plus faibles dans les analyses «Après réduction » (1,54 pour 100 patient-mois avant la réduction et0,54 après, sur l’ensemble de l’étude). Il est donc recommandéd’u­tiliser le débit de perfusion le plus faible possible chez les patientsatteints de DM présentant des facteurs de risque (voir également larubrique 4.4).

Aucune étude portant spécifiquement sur la population pédiatrique n’aété menée avec OCTAGAM 100 mg/ml.

En revanche, une étude de phase III prospective, ouverte a été réaliséeavec OCTAGAM 50 mg/ml sur 17 patients enfants/adolescents (âge moyen14,0 ans, intervalle 10,5 à 16,8 ans) atteints de désordres immunitairespri­maires. Les patients ont été traités pendant 6 mois. L’efficacitécli­nique était satisfaisante puisque le nombre de jours avec une infection oude la fièvre et le nombre de jours d’absence à l’école étaient peunombreux, et le type et la gravité des infections étaient comparables à ceuxobservés au sein de la population normale. Aucune infection entraînant unehospitalisation n’a été observée. Il est à noter que le nombred’épisodes infectieux était moins élevé lorsque les taux plasmatiquesd’IgG étaient maintenus autour de 6 g/l plutôt que 4 g/l.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, les immunoglobulines humaines normalessont entièrement et immédiatement disponibles dans le sang du patient.

Elles se répartissent relativement rapidement entre le plasma et lecompartiment extravasculaire. L'équilibre entre les compartiments intra etextravasculaires est atteint après environ 3 à 5 jours.

Le temps de demi-vie moyen des immunoglobulines humaines normales tel quemesuré chez les patients immunodéficients est d’environ 26 à 41 jours.Cette demi-vie peut varier d’un patient à l’autre, et plusparticulière­ment dans les cas de déficit immunitaire primitif. Pour OCTAGAM100 mg/ml, aucune donnée formelle de pharmacocinétique chez des patientsimmuno­déficients n’a été obtenue.

L'IgG et les complexes IgG sont dégradés par les cellules du systèmeréticulo-endothélial.

Population pédiatrique

Aucune étude portant spécifiquement sur la population pédiatrique n’aété menée avec OCTAGAM 100 mg/ml.

En revanche, une étude de phase III prospective, ouverte a été réaliséeavec OCTAGAM 50 mg/ml sur 17 patients enfants/adolescents (âge moyen14,0 ans, intervalle 10,5 à 16,8 ans) atteints de désordres immunitairespri­maires. Les patients ont été traités pendant 6 mois.

Sur la période de traitement, la Cmax moyenne à l’équilibre était de11,1 ± 1,9 g/l; le taux résiduel moyen était de 6,2 ± 1,8 g/l. Lademi-vie terminale de l’IgG totale était de 36 ± 11 jours, avec unemoyenne de 34 jours. Le volume de distribution de l’IgG totale était de3,7 ± 1,4 l et la clairance corporelle totale était de 0,07 ±0,02 l/jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain. Lesétudes de toxicité en doses répétées, de génotoxicité et de toxicité surla reproduction animale ne sont pas envisageables en raison du développementd'an­ticorps dirigés contre les protéines hétérologues et del’interférence que cela peut provoquer. L’expérience clinique ne mettanten évidence aucun potentiel carcinogène ou mutagène des immunoglobuli­nes,aucune étude expérimentale avec des espèces hétérologues n’aété menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Maltose

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d'autres médicaments ni avec d’autres produits contenantdes IgIV.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2oC et 8oC).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Le produit peut être retiré du réfrigérateur pour une période continuen’excédant pas 9 mois à une température ≤25°C et sans dépasser la datede péremption. A l’issue de cette période, le produit ne doit pas êtreremis au réfrigérateur et doit être éliminé. La date à laquelle le produita été sorti du réfrigérateur doit être mentionnée sur le carton.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Présentations:

2 g en 20 ml

5 g en 50 ml

6 g en 60 ml

10 g en 100 ml

20 g en 200 ml

3 × 10 g en 3 × 100 ml

3 × 20 g en 3 × 200 ml

30 g en 300 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

20 ml de solution en flacon de 30 ml.

50 ml de solution en flacon de 70 ml.

60 ml de solution en flacon de 70 ml.

100 ml de solution en flacon de 100 ml.

200 ml de solution en flacon de 250 ml.

300 ml de solution en flacon de 300 ml.

Les flacons sont en verre de type II et fermés avec des bouchons encaoutchouc bromobutyle.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit doit être amené à température ambiante ou à températurecor­porelle avant utilisation.

La solution doit être transparente à légèrement opalescente et incoloreà jaune pâle.

Les solutions troubles ou présentant un dépôt ne doivent pas êtreutilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

En raison du risque de contamination bactérienne, tout reste de produit doitêtre éliminé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 182 1 6 : 20 ml de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 1

· 34009 576 183 8 4 : 50 ml de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 1

· 34009 550 051 5 5 : 60 ml de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 1

· 34009 576 184 4 5 : 100 ml de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 1

· 34009 576 185 0 6 : 200 ml de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 1

· 34009 550 051 6 2 : 100 ml de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 3

· 34009 550 051 8 6 : 200 ml de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 3

· 34009 550 698 1 2 : 300 ml de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) – Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par unmédecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé àdispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est égalementautorisée.

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