OCTAGAM 50 mg/ml, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OCTAGAM® 50 mg/ml, solution pour perfusion

Immunoglobuline humaine normale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobuline humainenormale­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......50 mg/ml

correspondant à une quantité totale en protéines, dont au moins 95 %sont des IgG

Un flacon de 20 ml contient 1 g d’Immunoglobuline humaine normale,

Un flacon de 50 ml contient 2,5 g d’Immunoglobuline humaine normale,

Un flacon de 100 ml contient 5 g d’Immunoglobuline humaine normale,

Un flacon de 120 ml contient 6 g d’Immunoglobuline humaine normale,

Un flacon de 200 ml contient 10 g d’Immunoglobuline humaine normale,

Un flacon de 500 ml contient 25 g d’Immunoglobuline humaine normale.

Répartition en sous-classes d’IgG :

IgG1.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............62,6 % + 2,2

IgG2.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............31,1 % + 2,3

IgG3.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............6,1 % + 1,6

IgG4.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............1,2 % + 0,2

IgA..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..max 0,2 mg/ml (4 mg/g de protéines)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion (flacon de 20 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml,500 ml – boîte de 1).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de substitution :

· déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobu­linémie ou atteintefoncti­onnelle de l’immunité humorale,

· infections bactériennes récidivantes chez l’enfant infecté parle VIH,

· déficits immunitaires secondaires de l’immunité humorale, enparticulier la leucémie lymphoïde chronique ou le myélome, avechypogamma­globulinémie et associés à des infections à répétition.

Traitement immunomodulateur dans :

· purpura thrombopénique idiopathique (PTI) aigu de l’enfant ou phaseaiguë du PTI de l’adulte en cas de syndrome hémorragique, prévention en casd’acte médical ou chirurgical exposant à un risque hémorragique et (ou)avec un taux de plaquettes inférieur à 20 × 109/l pour corriger le taux deplaquettes,

· syndrôme de GUILLAIN-BARRE,

· maladie de Kawasaki,

· polyradiculone­uropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques(PIDC),

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et l’intervalle entre les administrations dépendent del’usage auquel est destiné le traitement (substitution ou immunomodulation)et de la demi-vie de l’immunoglobuline humaine normale par voie intraveineuse(IgIV) in vivo chez les patients atteints de déficit immunitaire.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif :

Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire primitif :

Le traitement doit avoir pour but d’assurer un taux d’IgG résiduel(c’est-à-dire avant l’administration suivante d’immunoglobuline humainenormale) d’au moins 4 à 6 g/l. Après le début d’un traitement par lesIgIV, l’équilibre s’effectue en 3 à 6 mois. On peut recommander une dosede charge de 0,4 à 0,8 g/kg selon les circonstances (infection) puis uneperfusion de 0,2 g/kg toutes les 3 semaines. Les doses d’IgIV nécessairespour atteindre un taux résiduel de 4 à 6 g/l sont de l’ordre de0,3 g/kg/mois, avec des extrêmes de 0,2 à 0,8 g/kg/mois. L’intervalle desperfusions varie de 15 jours à 1 mois. La survenue d’infections peutnécessiter l’emploi temporaire de perfusions plus fréquentes.

Dans le traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs, undosage des concentrations sériques d’IgG avant chaque perfusion s’avèrenécessaire pour contrôler l’activité du traitement et éventuellemen­tajuster la dose ou l’intervalle d’administration.

Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire secondaire :

On peut recommander une dose de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à4 semaines.

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) :

Pour le traitement d’attaque, 0,8 à 1 g/kg/j au jour 1, éventuellemen­trépété au jour 3, ou 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours. Ce traitement peutêtre renouvelé en cas de réapparition d’une thrombopénie sévère.

Syndrome de GUILLAIN-BARRE :

0,4 g/kg/j pendant 3 à 7 jours. L'expérience chez l'enfant estlimitée.

Maladie de Kawasaki :

1,6 à 2,0 g/kg administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à5 jours ou 2,0 g/kg en dose unique, associés à l’acideacétyl­salicylique.

Polyradiculone­uropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques(PIDC) :

Posologie de 2 g/kg administrée sur 5 jours et répétée toutes les4 semaines.

L’absence d’effet thérapeutique devra être évaluée à chaque cure etl’arrêt du traitement devra être envisagé après 3 mois de traitementsan­s effet.

La poursuite du traitement au-delà de 4 mois doit être soumise àl’appréciation des médecins en fonction de la réponse du patient et dumaintien de la réponse sur le long terme.

La posologie et les intervalles d’administration devront être adaptés aucas par cas, en fonction de l’évolution de la pathologie.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques :

Les IgIV sont généralement utilisées avant et après l’allogreffe. LesIgIV ont un effet préventif vis-à-vis de la survenue de complicationsin­fectieuses et réduisent la fréquence et la sévérité de la maladie dugreffon contre l’hôte chez les receveurs d’allogreffe de cellules soucheshémato­poïétiques. La posologie est déterminée sur une base individuelle etcommence habituellement par une dose de 0,5 g/kg/semaine de J-7 à J+90. Encas de défaut persistant de la production d’anticorps, on recommandeactu­ellement la posologie de 0,5 g/kg/mois jusqu’à J+360.

Posologie et Mode d’administration

Pour les PIDC, la poursuite du traitement au-delà de 4 mois doit êtresoumise à l’appréciation des médecins en fonction de la réponse du patientet du maintien de la réponse sur le long terme.

La posologie et les intervalles d’administration devront être adaptés aucas par cas, en fonction de l’évolution de la pathologie.

OCTAGAM doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse.

Le débit sera adapté en fonction de la tolérance clinique. La vitesseinitiale de perfusion ne doit pas dépasser un débit de 1 ml/kg/h pendant lapremière demi-heure. Si aucune réaction indésirable ne survient, la vitessede perfusion peut être augmentée progressivement jusqu’à un maximum de5 ml/kg/h.

Sur avis du médecin prescripteur, le traitement de substitution dans lesdéficits immunitaires primitifs et secondaires peut être effectué à domicilechez les patients préalablement traités par OCTAGAM pendant au moins 6 moisen milieu hospitalier, sans apparition d’effets indésirables.L’ad­ministration doit être initiée et surveillée par une infirmière ou unepersonne ayant satisfait à une formation spécifique par l’équipehospi­talière en charge du patient.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier chez lespatients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulantsanti-IgA ;

· hypersensibilité connue à l’un des constituants de lapréparation.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Certains effets indésirables peuvent être associés au débitd’adminis­tration. Le débit recommandé (voir paragraphe 4.2. „Moded’adminis­tration“) doit être scrupuleusement observé et les patientsdoivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin dedétecter d’éventuels signes d’intolérance.

Le risque de réactions anaphylactiques, voire d’état de choc, est plusfréquent :

· en cas de perfusion intraveineuse rapide (voir rubrique 4.2),

· chez les patients hypo- ou agammaglobuli­némiques, avec ou sans déficiten IgA, et plus particulièrement lors de la première perfusion d’IgIV, oud’un changement de spécialité, ou lorsque le dernier traitement par les IgIVremonte à plus de 8 semaines.

Les vraies réponses allergiques à ce médicament sont rares. Uneintolérance aux immunoglobulines peut se développer dans les très rares casde déficit en IgA où le patient possède des anticorps anti-IgA.

Très rarement, les IgIV peuvent entraîner une chute brutale de la pressionartérielle associée à une réaction anaphylactique même chez des patientsqui ont présenté une bonne tolérance à une administration précédented’IgIV.

En cas de réactions de type allergique ou anaphylactique, il convientd’inte­rrompre immédiatement la perfusion. En cas de choc, le traitementsym­ptomatique relatif à l’état de choc devra être instauré.

Les complications potentielles peuvent être souvent évitées ; il estsouhaitable :

· de surveiller attentivement le débit des perfusions,

· de s’assurer initialement de la tolérance de l’administration desIgIV par une perfusion lente (1 ml/kg/h),

· de garder les patients sous surveillance pendant toute la durée de laperfusion, afin de détecter d’éventuels signes d’intolérance.

Le patient doit être maintenu en observation pendant au moins 20 minutesaprès la fin de la perfusion. En cas de première perfusion d’IgIV, lepatient doit être maintenu en observation pendant au moins 1 heure après lafin de la perfusion.

Le risque d’accidents thrombotiques artériels et veineux est plusfréquent en cas de perfusion intraveineuse rapide (voir rubrique 4.2), plusparticulière­ment chez le sujet à risque vasculaire.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez despatients recevant des IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ontété identifiés, tels une insuffisance rénale pré-existante, un diabète,une hypovolémie, une obésité, la prise concomitante de médicamentsnép­hrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

Chez ces patients, l’administration d’IgIV impose :

· une hydratation correcte avant l’administration d’IgIV,

· de surveiller la diurèse,

· de doser la créatininémie,

· d’éviter d’associer des diurétiques de l’anse.

Bien que ces cas d’insuffisance rénale aient été associés àl’utilisation de nombreuses spécialités d’IgIV, celles contenant dusaccharose comme stabilisant représentent la plus large part.

Aussi, chez les patients à risque, l’utilisation de préparations d’IgIVne contenant pas de saccharose doit être envisagée. OCTAGAM ne contient pas desaccharose.

Le risque de transmission d’agents infectieux, y compris ceux dont lanature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sontadministrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasmahumain.

Ce risque est cependant limité par :

· de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par unentretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistagesur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs, VIH,VHC, VHB,

· la recherche du matériel génomique du virus VHC sur les pools deplasma,

· le procédé d’extraction/pu­rification qui inclut des étapesd’élimination et/ou d’inactivation virale, dont la capacité a étévalidée pour le VIH, le VHC et le VHB, à l’aide de virus modèles.

L’efficacité de l’élimination et/ou de l’inactivation virale restecependant limitée vis-à-vis de certains virus non enveloppéspar­ticulièrement résistants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Vaccins constitués de virus vivants atténués

L’administration d’immunoglobuline humaine normale peut entraverl’effi­cacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels que lesvaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Aprèsperfusion de ce médicament, attendre au minimum 6 semaines (de préférence3 mois) avant d’administrer ce type de vaccins.

Si le patient a reçu des vaccins constitués de virus vivants atténués(rougeole, rubéole, oreillons, varicelle) au cours des 2 semaines précédantla perfusion, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut êtrenécessaire en vue d’un éventuel rappel.

Interférence avec des tests sérologiques

Après administration d’immunoglobuline humaine normale, l’augmentation­transitoire de la concentration de divers anticorps transférés peut êtreresponsable de sérologies positives temporaires.

Ce médicament contenant des anticorps anti-érythrocytaires, sonadministration peut être suivie de façon transitoire d’un test de Coombspositif.

Une portion de maltose injecté étant excrétée au niveau rénal sous formede glucose, une glucosurie transitoire est observée après administration­d’OCTAGAM. L’administration d’OCTAGAM n’a par contre aucune influencesur la glycémie.

Le maltose présent dans OCTAGAM peut toutefois être responsable d’unesurestimation de la glycémie mesurée avec certains tests, principalement ceuxutilisant une enzyme non spécifique du glucose. Il est recommandé de seréférer à la notice d’utilisation du test avant de valider les résultatsobtenus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été conduite avecOCTAGAM et l’expérience chez la femme enceinte est limitée. Bien qu’aucuneréaction indésirable sur le fœtus n’ait été observée, les IgIV nedoivent être administrées qu’en cas de nécessité bien établie

Les protéines contenues dans OCTAGAM étant des constituants normaux duplasma humain, leur passage dans le lait maternel ne doit pas provoquerd’effets indésirables chez le nouveau-né.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Rien ne suggère que l’immunoglobuline humaine normale diminue l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires liés à l’administration d’IgIV sont plusfréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs.

· Comme avec les autres IgIV, des réactions de type frissons-hyperthermieparfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestation­sallergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies etlombalgies modérées peuvent survenir occasionnellement.

· Le risque de réaction anaphylactique est plus élevé en cas de perfusionintra­veineuse rapide (voir rubrique 4.2) chez des patientsagamma­globulinémiqu­es avec déficit en IgA ou hypogammaglobu­linémiques quin’ont jamais reçu d’immunoglobulines ou dont le dernier traitement par IgIVremonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait même êtreresponsable d’accidents thrombotiques artériels et veineux, plusparticulière­ment chez le sujet à risque vasculaire.

· De rares cas d’hypotension et de chocs anaphylactiques ont étérapportés, même chez des patients n’ayant pas présenté de réactionsd’hy­persensibilité lors d’injections antérieures.

· De rares cas de poussées hypertensives isolées ont été rapportés chezles patients recevant des IgIV.

· De très rares cas de douleurs transitoires des membres inférieurs ontété observés.

· Comme avec les autres IgIV, de rares cas de réactions cutanées (ycompris de lupus érythémateux cutané – fréquence indéterminée) surtouteczéma­tiformes, régressives, de rares cas d’anémie hémolytique et/ouhémolyse régressive et des cas d’élévation de la créatininémie et/oud'insuffisance rénale aiguë et de très rares cas d’augmentation transitoiredes transaminases ont été rapportés.

· Des cas de réaction méningée aseptique, particulièrement chez lespatients présentant un purpura thrombopénique idiopathique, ont étérapportés avec les IgIV. Cette atteinte méningée est réversible en quelquesjours après l’arrêt du traitement.

· Des rares cas de thrombose ont été rapportés avec les IgIV en majoritéchez les sujets âgés ainsi que chez les patients présentant des risquesd’ischémie cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteintsd’hypo­volémie sévère.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Bien qu’aucun surdosage n’ait été rapporté avec OCTAGAM, la survenuede certains effets secondaires (voir rubrique 4.8) dose-dépendants pourraitêtre favorisée : méningite aseptique, insuffisance rénale, hyperviscosité­sanguine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Antisérums et immunoglobulines, Immunoglobuline normale J06BA02

OCTAGAM contient essentiellement des immunoglobulines G (IgG), présentant unlarge spectre d’anticorps contre divers agents infectieux.

L’opsonisation et la neutralisation de divers agents infectieux et detoxines ont été documentées.

OCTAGAM présente les activités propres aux immunoglobulines G qui setrouvent dans la population normale. Ce produit est préparé à partir de poolsde plasma provenant d’environ 14 000 donneurs. La distribution dessous-classes d’IgG dans OCTAGAM est similaire à celle du plasma d’origine.Des administrations appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramenerà une valeur normale un taux anormalement bas d’immunoglobu­lines G.

OCTAGAM contient principalement des IgG entières ; leurs fonctionsbiolo­giques sont pleinement conservées.

OCTAGAM renferme moins de 1 p. 100 de polymères ; le taux de monomères etdimères IgG est ³ 90 p. 100.

Le mécanisme d’action des immunoglobulines, lorsqu’elles sont prescritesen traitement immunomodulateur est multifactoriel impliquant l’immunitéhumorale et cellulaire.

Les données de 47 patients atteints de polyradiculone­uropathiesinflam­matoires démyélinisantes chroniques (PIDC) et traités par OCTAGAM50 mg/mL ont été colligées rétrospectivement. L’analyse del’efficacité a porté d’une part sur 24 patients dont 11 n’ayant jamaisreçu d’IgIV avant l’instauration d’OCTAGAM 50 mg/mL (IgIV-naïfs, groupe1) et 13 ayant reçu des IgIV stoppées depuis au moins 12 semaines avantl’instauration d’OCTAGAM 50 mg/mL (groupe 2) et d’autre part sur13 patients ayant reçu des IgIV lors de l’instauration d’OCTAGAM®50 mg/mL ou ayant arrêté ce traitement par IgIV depuis moins de 12 semaines(groupe 3). L’efficacité a été évaluée avec le score ONLS (OverallNeuropathy Limitations Scale) et la réponse a été définie par une diminutiond’au moins un point de ce score après 4 mois de traitement par OCTAGAM50 mg/mL. Pour le groupe 1 et 2, le taux de réponse était de 41,7% et ladiminution du score ONLS était statistiquement significative (p=0,02). Pour legroupe 3, les patients sont restés stables. Au cours de cette période, lespatients ont reçu moins de 3 cures avec une posologie moyenne par cure de1,5 g/kg pour le groupe 1 et 2 et de 1.87g/kg pour le groupe 3.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’immunoglobuline humaine normale a une biodisponibilité complète etimmédiate après administration par voie intraveineuse.

Les IgIV sont assez rapidement réparties entre le plasma et le liquideextravas­culaire et, au bout de 3 à 5 jours environ, un équilibre est atteintentre les compartiments intra et extravasculaires.

La demi-vie moyenne des IgG calculée pour OCTAGAM chez des patientsimmuno­déficients est d’environ 35 ± 10 jours ; cette demi-vie peut varieren fonction du patient surtout en cas de déficit immunitaire primitif.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne laissent supposer aucun potentiel oncogène oumutagène de OCTAGAM.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Maltose et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur àl’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 g dans 20 ml de solution en flacon (verre type II) muni d’un bouchon(bromo­butyle) – boîte de 1.

2,5 g dans 50 ml de solution en flacon (verre type II) muni d’un bouchon(bromo­butyle) – boîte de 1.

5 g dans 100 ml de solution en flacon (verre type II) muni d’un bouchon(bromo­butyle) – boîte de 1.

10 g dans 200 ml de solution en flacon (verre type II) muni d’un bouchon(bromo­butyle) – boîte de 1.

25 g dans 500 ml de solution en flacon (verre type II) muni d’un bouchon(bromo­butyle) – boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.

La préparation doit être amenée à température ambiante avant sonadministration.

Pour la perfusion, utiliser une tubulure munie d’un filtre supérieur à0,2 microns.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA France

62 bis avenue André Morizet

92100 Boulogne Billancourt

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 114–9 ou 34009 562 114 9 4: 1 g dans 20 ml de solution enflacon (verre type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) – boîte de 1

· 562 058–1 ou 34009 562 058 1 3: 2,5 g dans 50 ml de solution enflacon (verre type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) – boîte de 1

· 562 059–8 ou 34009 562 059 8 1: 5 g dans 100 ml de solution enflacon (verre type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) – boîte de 1

· 565 788–0 ou 34009 565 788 0 1 : 6 g dans 120 ml de solution enflacon (verre type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) – boîte de 1

· 562 060–6 ou 34009 562 060 6 3: 10 g dans 200 ml de solution enflacon (verre type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) – boîte de 1

· 571 123–7 ou 34009 571 123 7 0 : 25 g dans 500 ml de solution enflacon (verre type II) muni d’un bouchon (bromobutyle) – boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. La prescription par unmédecin exerçant dans un établissement de transfusion sanguine autorisé àdispenser des médicaments aux malades qui y sont traités est égalementautorisée.

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