Ogluo – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en stylo prérempli.

Ogluo 1 mg, solution injectable en stylo prérempli.

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en seringue préremplie.

Ogluo 1 mg, solution injectable en seringue préremplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 0,5 mg de glucagon dans 0,1 ml de solution.

Ogluo 1 mg, solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 1 mg de glucagon dans 0,2 ml de solution.

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,5 mg de glucagon dans 0,1 ml de solution.

Ogluo 1 mg, solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 1 mg de glucagon dans 0,2 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection)

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Ogluo est indiqué dans le traitement des hypoglycémies sévères chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus atteints de diabète de type 1

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et enfants (≥ 6 ans)

La dose recommandée est de 1 mg, administrée par injection sous-cutanée.

Population pédiatrique (≥ 2 à < 6 ans)

• La dose recommandée pour les patients pédiatriques pesant moins de 25 kg est de 0,5 mg, administrée par injection sous-cutanée.
• La dose recommandée pour les patients pédiatriques pesant 25 kg ou plus est de 1 mg, administrée par injection sous-cutanée.

Délai de réponse et doses supplémentaires

La réponse au traitement survient normalement dans les 15 minutes. Une fois que le patient aura répondu au traitement, il conviendra d’administrer un glucide par voie orale afin de restaurer le glycogène hépatique et prévenir une récidive de l’hypoglycémie. En l’absence de réponse dans les 15 minutes, une dose supplémentaire d’Ogluo peut être administrée à l’aide d’un nouveau dispositif en attendant l’arrivée des secours. Il est recommandé de prescrire deux dispositifs Ogluo aux patients.

Populations spécifiques

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Ogluo peut être utilisé chez les patients âgés. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Les données d’efficacité et de sécurité sont très limitées chez les patients âgés de 65 ans. Aucune donnée n’est disponible pour les patients âgés de 75 ans ou plus.

Insuffisance rénale

Ogluo peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Ogluo peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Population pédiatrique (< 2 ans)

La sécurité et l’efficacité d’Ogluo chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Ogluo, stylo prérempli et seringue préremplie, est prévu uniquement pour injection sous-cutanée.

Les patients et à leurs aidants doivent être formés aux signes et symptômes de l’hypoglycémie sévère. Une aide extérieure est nécessaire pour récupérer d’une hypoglycémie sévère, il convient donc d’indiquer au patient la nécessité de parler à son entourage d’Ogluo et de sa notice. Lorsqu’une hypoglycémie sévère est identifiée, Ogluo doit être administré aussi rapidement que possible.

Il convient d’indiquer au patient ou à son aidant de lire la notice au moment où Ogluo leur est prescrit, en mettant l’accent sur les instructions suivantes:

• Il ne faut ouvrir le sachet plastique que lorsque le glucagon doit être administré.
• Le médicament doit être administré conformément aux instructions imprimées sur l’étiquette du sachet plastique, l’emballage ou la notice.
• La solution doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration. La solution doit être transparente, incolore à jaune pâle et ne contenir aucune particule. Si la solution est décolorée ou contient des particules, le médicament ne doit pas être utilisé.
• Il convient de retirer tout vêtement couvrant le site d’injection. L’injection est à administrer en bas de l’abdomen, sur la partie externe de la cuisse ou sur la partie externe du haut du bras.
• Les secours doivent être appelés immédiatement après l’administration de la dose, même si le patient n’est pas inconscient.
• Chaque dispositif contient une dose unique de glucagon et ne peut pas être réutilisé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Phéochromocytome.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réserves de glycogène et hypoglycémie

Afin de prévenir une récidive de l’hypoglycémie, des glucides oraux doivent être administrés pour restaurer le glycogène hépatique une fois que le patient a répondu au traitement.

Le glucagon ne sera pas efficace chez les patients dépourvus de glycogène hépatique. C’est pourquoi le glucagon n’a que peu ou pas d’effet si le patient a jeûné pendant une période prolongée ou souffre d’insuffisance surrénale, d’hypoglycémie chronique ou d’hypoglycémie induite par l’alcool.

Contrairement à l’adrénaline, le glucagon n’a aucun effet sur la phosphorylase musculaire et ne favorise donc pas le transport des glucides depuis les réserves bien plus importantes de glycogène présentes dans le muscle squelettique.

Insulinome

Chez les patients atteints d’insulinome, l’administration de glucagon peut commencer par entraîner une augmentation de la glycémie. Toutefois, l’administration de glucagon peut directement ou indirectement (par le biais d’une augmentation initiale de la glycémie) stimuler la libération d’insuline par l’insulinome qui deviendra excessive et entraînera une hypoglycémie. Il convient d’administrer du glucose par voie orale ou intraveineuse aux patients qui développent des symptômes d’hypoglycémie après l’administration de glucagon.

Il convient également de faire montre de prudence chez les patients atteints de glucagonome.

Temps de récupération

Veuillez tenir compte du fait que chez environ 15 % des participants à l’étude pivot, le glucose a été récupéré après un délai supérieur ou égal à 20 minutes.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Insuline

L’insuline réagit de façon antagoniste avec le glucagon.

Indométhacine

En cas d’utilisation concomitante d’indométhacine, le glucagon peut perdre sa capacité à augmenter la glycémie voire, paradoxalement, entraîner une hypoglycémie.

Warfarine

Le glucagon peut augmenter l’effet anticoagulant de la warfarine.

Bêta-bloquants

Il est possible que les patients sous bêta-bloquants présentent une augmentation plus importante aussi bien du pouls que de la pression artérielle, augmentation qui sera temporaire compte tenu de la demi-vie courte du glucagon. L’augmentation de la pression artérielle et de la fréquence du pouls pourra nécessiter une prise en charge chez les patients atteints de maladie coronarienne.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le glucagon ne passe pas la barrière placentaire humaine. L’utilisation de glucagon a été rapportée chez des femmes enceintes diabétiques et aucun effet délétère sur le déroulement de la grossesse et la santé de l’enfant à naître ou du nouveau-né n’a été observé. Ogluo peut être utilisé au cours de la grossesse.

Allaitement

Le glucagon est très rapidement éliminé de la circulation sanguine (principalement par le foie) (t_1/2= 3-6 minutes); la quantité de médicament excrétée dans le lait des mères qui allaitent suite au traitement d’une réaction hypoglycémique sévère serait extrêmement faible. Le glucagon étant dégradé dans le tube digestif, il n’est pas absorbable sous sa forme intacte, aucun effet métabolique n’est attendu chez l’enfant. Ogluo peut être utilisé au cours de l’allaitement.

Fertilité

Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été réalisée avec Ogluo. Les études chez le rat n’ont pas mis en évidence de troubles de la fertilité liés au glucagon.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ogluo a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Après une crise d’hypoglycémie sévère, la capacité à se concentrer et à réagir peut être amoindrie; le patient ne doit donc pas conduire de véhicules ni utiliser de machines après un tel événement et avant que son état ne se soit stabilisé.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées (30 %) et les vomissements (16 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables considérés comme liés à Ogluo, observés pendant les essais cliniques, sont présentés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par classes de systèmes d’organes. Les groupes de fréquences sont définis conformément à la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables suite à une injection de glucagon

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées (43 %), les vomissements (13 %) et les maux de tête (5 %). Les effets indésirables sont d’intensité légère à modérée et se sont résolus d’eux-mêmes. Le glucagon n’a entraîné aucun effet indésirable grave.

Les réactions d’hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques, ont été rapportées comme étant «très rares» (< 1/10 000 patients) après l’administration de glucagon injectable. Il s’agit des effets connus de la classe de médicaments dont fait partie le glucagon.

Population pédiatrique

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées (48 %), les vomissements (19 %), l’hyperglycémie (7 %) et les céphalées (7 %). Des cas d’hypoglycémie (42 %) ont été observés dans les essais cliniques, mais n’ont pas été considérés comme liés au glucagon. Les effets indésirables les plus fréquemment observés par groupe d’âge sont présentés ci-dessous.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables les plus fréquents chez les populations pédiatriques

Autres populations particulières

Les données d’efficacité et de sécurité relatives à Ogluo sont très limitées chez les patients âgés de 65 ans. Aucune donnée n’est disponible pour les patients âgés de 75 ans ou plus, les patientes enceintes ou les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Compte tenu des données obtenues grâce aux essais cliniques et à l’expérience post-commercialisation, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients âgés ou atteints d’insuffisance hépatique ou rénale soient similaires à ce qui est observé dans la population générale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient pourra présenter des nausées, des vomissements, une inhibition de la motilité du tractus gastro-intestinal, ainsi qu’une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence de pouls. En cas de surdosage suspecté, le potassium sérique peut diminuer, il convient donc de le surveiller et, si nécessaire, le rectifier. Si le patient présente une augmentation drastique de la pression artérielle, l’administration d’un alpha-bloquant adrénergique non sélectif a montré son efficacité pour diminuer la pression artérielle pendant le court laps de temps nécessaire (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Hormones pancréatiques, hormones glycogénolitiques: H04AA01.

Mécanisme d’action

Le glucagon est un agent hyperglycémiant qui mobilise le glycogène hépatique, libéré dans le sang sous forme de glucose. Le patient doit disposer de réserves hépatiques de glycogène pour permettre au glucagon de produire son effet anti-hypoglycémiant.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients adultes atteints de diabète, l’administration d’Ogluo 1 mg a été suivie d’une augmentation de la concentration plasmatique maximale moyenne de glucose de 176 mg/dl par rapport à la valeur de référence. Le glucose plasmatique commence à augmenter dès 5 minutes après l’administration. Le délai moyen pour une augmentation > 70 mg/dl ou ≥ 20 mg/dl du glucose plasmatique était de 14,8 (± 5,3) minutes.

Efficacité et sécurité cliniques

Ogluo a été évalué chez 132 patients adultes âgés de 18 à 74 ans atteints de diabète de type 1 dans le cadre d’une étude croisée à 2 voies, multicentrique, randomisée, contrôlée contre principe actif, en simple aveugle. L’étude a impliqué deux visites en clinique espacées de 7 à 28 jours. Les patients ont été randomisés pour recevoir du glucagon 1 mg en solution injectable lors d’une séance, et du glucagon 1 mg poudre et solvant pour solution injectable à reconstituer lors de l’autre séance. Au total, 127 patients ont reçu une injection d’Ogluo et 123 patients ont reçu du glucagon sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable.

L’efficacité du glucagon 1 mg solution injectable a été comparée à l’efficacité du glucagon 1 mg sous forme de poudre et solvant pour solution injectable à reconstituer, chez des patients en état d’hypoglycémie induite par insuline, avec un glucose plasmatique cible inférieur à 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl). La «réussite» du traitement a été définie comme une augmentation du glucose plasmatique à une valeur absolue supérieure à 3,89 mmol/l (> 70 mg/dl) ou une augmentation relative supérieure ou égale à 1,11 mmol/l (≥ 20 mg/dl), dans les 30 minutes suivant l’administration de glucagon. La proportion de patients ayant obtenu une «réussite» du traitement était de 99,2 % dans le groupe glucagon 1 mg solution injectable, et 100 % dans le groupe glucagon 1 mg sous forme de poudre et solvant pour solution injectable à reconstituer. La comparaison entre les groupes répondait à la marge de non-infériorité définie au préalable.

À partir du moment de l’administration, qui ne comprend pas le temps de préparation du chaque médicament avant administration, le délai moyen avant «réussite» du traitement était de 14,8 (± 5,3) minutes dans le groupe glucagon 1 mg solution injectable et de 10,4 (± 1,8) minutes dans le groupe glucagon 1 mg sous forme de poudre et solvant pour solution injectable à reconstituer.

À partir du moment de la décision d’administrer, qui comprend le temps de préparation du chaque médicament avant administration, le délai moyen avant «réussite» du traitement était de 15,6 (± 5,2) minutes dans le groupe glucagon 1 mg solution injectable et de 12,2 (± 2,0) minutes dans le groupe glucagon 1 mg sous forme de poudre et solvant pour solution injectable à reconstituer.

Population pédiatrique

Ogluo a été évalué chez 31 patients pédiatriques atteints de diabète de type 1, âgés de 2 à 18 ans (7 patients dans la tranche 2 à < 6 ans, 13 dans la tranche 6 à < 12 ans et 11 dans la tranche 12 à < 18 ans), dans une étude clinique en ouvert, séquentielle, non contrôlée. L’efficacité a été évaluée sur le critère de l’augmentation de la concentration plasmatique maximale moyenne de glucose par rapport à la valeur de référence dans les 30 minutes après administration. Des changements statistiquement significatifs par rapport à la valeur de référence ont été observés: 81,4 mg/dl [écart-type = 18,3], 84,2 mg/dl [écart-type = 25,3] et 54,0 mg/dl [écart-type = 27,3], respectivement pour les tranches d’âge 2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans. Pour l’ensemble des 31 patients, le délai moyen pour une augmentation ≥ 25 mg/dl du glucose plasmatique par rapport à la valeur de référence était de 18,9 minutes.

Chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 (âgés de 2 à < 18 ans), l’augmentation de la concentration plasmatique maximale moyenne de glucose par rapport à la valeur de référence était de 134 mg/dl (2 à < 6 ans), 145 mg/dl (6 à < 12 ans) et 123 mg/dl (12 à < 18 ans).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’injection sous-cutanée d’Ogluo 1 mg chez les patients adultes atteints de diabète de type 1 a résulté en une C_max de glucagon de 2481,3 pg/ml, un t_max de 50 minutes et une ASC_0-240min de 3454,6 pg*h/ml.

Distribution

Le volume de distribution apparent se situait dans la plage de 137-2425 litres.

Biotransformation

Le glucagon est entièrement dégradé par le foie, les reins et le plasma.

Élimination

Il a été déterminé que la demi-vie moyenne d’Ogluo est de 31,9 ± 9,13 minutes.

Population pédiatrique

L’injection sous-cutanée d’Ogluo 0,5 mg chez les patients atteints de diabète de type 1 âgés de 2 à moins de 6 ans a résulté en une C_max de glucagon de 2 300 pg/ml, un t_max de 41 minutes et une ASC_0-

_180min de 138 900 pg/ml*min. L’injection sous-cutanée d’Ogluo 0,5 mg chez les patients atteints de diabète de type 1 âgés de 6 à moins de 12 ans a résulté en une C_max de glucagon de 1 600 pg/ml, un t_max médian de 34 minutes et une ASC_0-180min de 104 700 pg/ml*min. L’injection sous-cutanée d’Ogluo 1 mg chez les patients atteints de diabète de type 1 âgés de 12 à moins de 18 ans a résulté en une C_max de glucagon de 1 900 pg/ml, un t_max de 51 minutes et une ASC_0-180min de 134 300 pg/ml*min.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Dihydrate de tréhalose

Diméthylsulfoxyde (DMSO)

Acide sulfurique

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en stylo prérempli.

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en seringue préremplie.

2 ans.

Ogluo 1 mg, solution injectable en stylo prérempli.

Ogluo 1 mg, solution injectable en seringue préremplie.

30 Mois

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver à une température supérieure à 15 °C.

Conserver dans l’emballage plastique original scellé jusqu’au moment de l’utilisation afin de protéger le produit de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en stylo prérempli

Stylo prérempli à dose unique, contenant une seringue de 1 ml en polymère d’oléfine cyclique, avec un piston en caoutchouc chlorobutyle à revêtement en ETFE, une aiguille en acier inoxydable gauge 27, un capuchon d’aiguille en caoutchouc bromobutyle souple et un bouchon rouge. Chaque stylo prérempli contient 0,1 ml de solution injectable et est emballé individuellement dans un sachet plastique de couleur majoritairement rouge, dans un emballage carton rouge à fond blanc avec l’image d’un stylo prérempli.

Boîte de: un ou deux stylos unidose préremplis.

Ogluo 1 mg, solution injectable en stylo prérempli

Stylo prérempli à dose unique, contenant une seringue de 1 ml en polymère d’oléfine cyclique, avec un piston en caoutchouc chlorobutyle à revêtement en ETFE, une aiguille en acier inoxydable gauge 27, un capuchon d’aiguille en caoutchouc bromobutyle souple et un bouchon rouge. Chaque stylo prérempli contient 0,2 ml de solution injectable et est emballé individuellement dans un sachet plastique de couleur majoritairement bleu, dans un emballage carton bleu à fond blanc avec l’image d’un stylo prérempli.

Boîte de: un ou deux stylos unidose préremplis.

Ogluo 0,5 mg, solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie de 1 ml en polymère d’oléfine cyclique, avec un piston en caoutchouc chlorobutyle à revêtement en ETFE, une aiguille en acier inoxydable gauge 27 et un capuchon d’aiguille en caoutchouc bromobutyle rigide.

Chaque seringue contient 0,1 ml de solution injectable et est emballée individuellement dans un sachet plastique de couleur majoritairement rouge, dans un emballage carton rouge à fond blanc avec l’image d’une seringue préremplie.

Boîte de: une ou deux seringues unidose préremplies.

Ogluo 1 mg, solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie de 1 ml en polymère d’oléfine cyclique, avec un piston en caoutchouc chlorobutyle à revêtement en ETFE, une aiguille en acier inoxydable gauge 27 et un capuchon d’aiguille en caoutchouc bromobutyle rigide.

Chaque seringue contient 0,2 ml de solution injectable et est emballée individuellement dans un sachet plastique de couleur majoritairement bleue, dans un emballage carton bleu à fond blanc avec l’image d’une seringue préremplie.

Boîte de: une ou deux seringues unidose préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Il s’agit d’un médicament prêt à l’emploi, exclusivement à usage unique.

Le dispositif unidose contient une seule dose.

Il convient de suivre scrupuleusement les instructions d’utilisation de ce médicament indiquées dans la notice.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Strongbridge Dublin Ltd.

25 North Wall Quay

Dublin 1

DUBLIN

Irlande D01 H104

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1523/001

EU/1/20/1523/002

EU/1/20/1523/003

EU/1/20/1523/004

EU/1/20/1523/005

EU/1/20/1523/006

EU/1/20/1523/007

EU/1/20/1523/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 11 Février 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet del’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu