Zegalogue 0,6 mg solution injectable en seringue préremplie – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zegalogue 0,6 mg solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue préremplie contient 0,6 mg de dasiglucagon (sous forme de chlorhydrate) pour 0,6 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection)

Solution limpide et incolore, pH 6,5 et osmolalité de 330 à 490 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Zegalogue est indiqué dans le traitement de l’hypoglycémie sévère chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés d’au moins 6 ans atteints de diabète sucré.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes, adolescents et enfants âgés d’au moins 6 ans

La dose recommandée est de 0,6 mg administrée par injection sous-cutanée.

En l’absence de réponse après 15 minutes, une dose supplémentaire de Zegalogue peut être administrée à partir d’une seringue préremplie.

Populations particulières

Patients âgés

Zegalogue peut être utilisé chez les patients âgés. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Les données d’efficacité et de sécurité sont très limitées chez les patients âgés de 65 ans. Aucune donnée n’est disponible pour les patients âgés de 75 ans ou plus.

Insuffisance rénale

Zegalogue peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Zegalogue peut être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire.

Population pédiatrique (< 6 ans)

La sécurité et l’efficacité de Zegalogue chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie sous-cutanée.

Zegalogue doit être injecté dans le bas de l’abdomen, les fesses, les cuisses ou dans la partie externe du haut du bras.

Les patients et leurs aidants doivent être formés aux signes et symptômes de l’hypoglycémie sévère. Une aide extérieure étant nécessaire pour récupérer d’une hypoglycémie sévère, il convient d’informer le patient quant à la nécessité de parler de Zegalogue et de sa notice à son entourage. Lorsqu’une hypoglycémie sévère est décelée, Zegalogue doit être administré aussi rapidement que possible.

Les patients et les soignants doivent recevoir des instructions sur la manière d’utiliser correctement Zegalogue et seront invités à lire la notice. Il convient d’attirer l’attention sur les instructions suivantes:

Instructions d’utilisation, stylo prérempli:

1. 1. Lors de l’administration de Zegalogue par seringue préremplie, insérer l’aiguille dans la peau et appuyez à fond sur le piston jusqu’à ce que la seringue soit vide.
2. 2. Après l’injection, si la personne est inconsciente, la faire pivoter sur le flanc pour lui éviter de s’étouffer.
3. 3. Après l’administration de la dose, l’aidant doit immédiatement faire appel à une aide médicale.
4. 4.

   En l’absence de réponse du patient dans les 15 minutes, une dose supplémentaire de

   Zegalogue peut lui être administrée au moyen d’une nouvelle seringue préremplie en attendant l’arrivée des secours.

5. 5. Une fois que le patient aura répondu au traitement, il conviendra d’administrer un glucide par voie orale afin de restaurer le glycogène hépatique et de prévenir une récidive de l’hypoglycémie.

Chaque seringue préremplie contient une dose unique de dasiglucagon et ne peut être réutilisé.

Pour de plus amples informations avant l’administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Phéocromocytome (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réserves de glycogène et hypoglycémie

Dasiglucagon n’est efficace dans le traitement de l’hypoglycémie que si un nombre suffisant de glycogène hépatique est présent. Afin de prévenir une récidive de l’hypoglycémie, des glucides oraux doivent être administrés pour restaurer le glycogène hépatique une fois que le patient a répondu au traitement. Les patients en état de famine, présentant une insuffisance surrénale, un alcoolisme chronique ou une hypoglycémie chronique sont susceptibles de ne pas présenter les niveaux adéquats de glycogène hépatique pour que l’administration de dasiglucagon soit efficace. Les patients atteints de ces affections doivent être traités par du glucose.

Phéochromocytome

Le glucagon stimule la libération de catécholamines. En présence d’un phéochromocytome, les produits contenant du glucagon peuvent provoquer la libération de grandes quantités de catécholamines par la tumeur, ce qui entraînera une réaction hypertensive aiguë. Zegalogue est contre-indiqué chez les patients atteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

Insulinome

Chez les patients atteints d’insulinome, l’administration de médicaments contenant du glucagon peut entraîner une augmentation initiale de la glycémie. Toutefois, l’administration de dasiglucagon peut directement ou indirectement (par le biais d’une augmentation initiale de la glycémie) stimuler une libération en excès d’insuline par l’insulinome et entraînera une hypoglycémie. Il convient d’administrer du glucose par voie orale ou intraveineuse aux patients qui développent des symptômes d’hypoglycémie après l’administration d’une dose de dasiglucagon.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (0,6 mL), c’est-à-dire qu’il est essentiellement «exempt de sodium».

Latex

Chez les personnes sensibles au latex, le médicament peut provoquer des réactions allergiques sévères.

4.5 Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions

Dasiglucagon n’inhibe pas les enzymes CYP et les transporteurs de médicaments in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes.

Insuline

Réagit de façon antagoniste avec le dasiglucagon.

Indométacine

En cas d’utilisation concomitante d’indométacine, le dasiglucagon peut perdre sa capacité à augmenter la glycémie, voire entraîner une hypoglycémie.

Warfarine

Le dasiglucagon peut augmenter l’effet anticoagulant de la warfarine.

Bêta-bloquants

Il est possible que les patients sous bêta-bloquants présentent une augmentation plus importante aussi bien du pouls que de la pression artérielle lorsqu’ils prennent du dasiglucagon, augmentation qui sera transitoire compte tenu de la demi-vie courte du dasiglucagon. L’augmentation de la pression artérielle et de la fréquence du pouls pourra nécessiter une prise en charge chez les patients atteints de maladie coronarienne.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du dasiglucagon, un analogue du glucagon, chez les femmes enceintes. L’utilisation de glucagon a été rapportée chez des femmes enceintes diabétiques et aucun effet délétère sur le déroulement de la grossesse et la santé de l’enfant à naître ou du nouveau-né n’a été observé.

Des études menées sur des animaux sous dasiglucagon ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Une hypoglycémie non traitée pendant la grossesse peut provoquer des complications et être mortelle.

L’utilisation de Zegalogue pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le dasiglucagon est très rapidement éliminé de la circulation sanguine et la quantité de médicament excrétée dans le lait de mères allaitantes suite au traitement d’une réaction hypoglycémique sévère serait extrêmement faible. Le dasiglucagon étant dégradé dans le tube digestif, il n’est pas absorbable sous sa forme intacte, aucun effet métabolique n’est attendu chez l’enfant. Zegalogue peut être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

D’après des données obtenues sur des animaux, le dasiglucagon n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zegalogue n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les capacités de concentration et de réaction du patient peuvent être diminuées à la suite d’une hypoglycémie, qui peut persister pendant une courte période après l’administration du traitement. Cela peut présenter un risque dans les situations où ces capacités sont particulièrement importantes, telles que la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées (62,2 %), les vomissements (31,6 %) et les céphalées (9,6 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables associés au dasiglucagon, obtenus à partir d’études cliniques, sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables associés au dasiglucagon sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Liste récapitulative des effets indésirables associés au dasiglucagon

Description de certains effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité, notamment des réactions anaphylactiques, ont été observées avec le glucagon injectable et signalées comme étant «très rares» (moins d’un cas sur 10 000 patients); ce sont des effets connus de la classe médicamenteuse du glucagon.

Population pédiatrique

Les résultats en matière de sécurité au sein d’une population pédiatrique limitée à 20 patients âgés de 7 à 17 ans, dans le cadre d’un essai contrôlé par placebo, concordaient avec le profil de sécurité chez les adultes, à l’exception des nausées (65 %) et des vomissements (50 %), qui étaient moins fréquents chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration, voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient pourra présenter des nausées, des vomissements, une inhibition de la motilité du tractus gastro-intestinal, ainsi qu’une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence de pouls. En cas de surdosage suspecté, le potassium sérique peut diminuer, il convient donc de le surveiller et, si nécessaire, de le rectifier. Si le patient présente une augmentation drastique de la pression artérielle, l’administration d’un alpha-bloquant adrénergique non sélectif a montré son efficacité pour diminuer la pression artérielle pendant le court laps de temps nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: hormones pancréatiques, hormones glycogénolitiques, code ATC: H04AA02.

Mécanisme d’action

Le dasiglucagon est un analogue agoniste du récepteur du glucagon, qui augmente la concentration de glucose dans le sang en activant les récepteurs hépatiques du glucagon, stimulant ainsi la dégradation du glycogène et la libération de glucose par le foie. Le patient doit disposer de réserves hépatiques de glycogène pour permettre au dasiglucagon de produire un effet anti-hypoglycémiant (voir rubrique 4.4).

Effets pharmacodynamiques

Le genre et le site d’injection n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacodynamique du dasiglucagon.

Après l’administration de dasiglucagon chez des patients adultes atteints de diabète de type 1 (essai 16137), l’évolution dans le temps du glucose est démontrée, à raison d’une augmentation moyenne, en partant de la concentration initiale, de 9,3 mmol/l (168 mg/dl) en 90 minutes (figure 1).

Figure 1 Glycémie moyenne au fil du temps chez des adultes atteints de diabète de type 1 recevant 0,6 mg de dasiglucagon dans le cadre de l’essai 16137

Chez les patients pédiatriques (âgés de 7 à 17 ans) atteints de diabète de type 1 (essai 17086), l’évolution dans le temps du glucose est démontrée chez les enfants et les adolescents, à raison d’une augmentation moyenne de 9,0 mmol/L (162 mg/dl), 60 minutes après l’administration de dasiglucagon (figure 2).

Après

l’administration (min)

Figure 2 Glycémie moyenne au fil du temps chez les patients pédiatriques atteints de diabète de type 1 recevant 0,6 mg de dasiglucagon dans le cadre de l’essai 17086

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicaments (ADA) ont, dans de rares cas, été détectés. Aucune preuve de l’incidence des ADA sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité n’a été observée, mais les données restent limitées.

Efficacité et sécurité cliniques

Trois essais multicentriques, contrôlés contre placebo, en double aveugle et randomisés, ont été menés chez des patients atteints de diabète de type 1. Deux essais (essai 16137 et essai 17145) ont été menés chez des patients adultes, et un essai (essai 17086) a été mené chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans. Dans les 3 essais, les patients ont été randomisés pour recevoir du dasiglucagon 0,6 mg, un placebo, ou (dans les essais 16137 et 17086) du glucagon pour injection 1,0 mg. Le dasiglucagon et les comparateurs ont été administrés en injections sous-cutanées uniques après une induction contrôlée de l’hypoglycémie par administration intraveineuse d’insuline. Au cours de cette procédure, un taux de glucose dans le sang < 60 mg/dl a été ciblé dans les essais 16137 et 17145, tandis que l’objectif était < 80 mg/dl dans l’essai 17086. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité pour l’ensemble des 3 essais était le délai de récupération de la glycémie (traitement concluant), défini comme une augmentation de la glycémie ≥ 20 mg/dL à partir du moment de l’administration, sans autre intervention dans les 45 minutes. Le test de l’hypothèse principale était la supériorité du dasiglucagon par rapport au placebo. Il n’y a pas eu de test d’hypothèse formel entre le dasiglucagon et le glucagon pour injection.

Dans l’essai 16137, 170 patients au total ont été randomisés 2:1:1 pour recevoir du dasiglucagon, du placebo et du glucagon pour injection. L’âge moyen des patients était de 39,1 ans (96 % avaient < 65 ans), et la durée moyenne du diabète était de 20,0 ans; 63 % étaient des hommes; 92 % étaient

Après

6-11 ans 12-17 ans

blancs. Le taux initial moyen de glucose dans le sang était de 58,8 mg/dL. Le temps médian de récupération de la glycémie était statistiquement significativement plus court pour le dasiglucagon (10 minutes) que pour le placebo (40 minutes) (Tableau 2). Le temps médian de récupération de la glycémie était similaire sur le plan numérique entre le dasiglucagon (10 minutes) et le glucagon pour injection (12 minutes).

Dans l’essai 17145, 45 patients au total ont été randomisés 3:1 pour recevoir du dasiglucagon et du placebo. L’âge moyen des patients était de 41,0 ans (95 % avaient < 65 ans), et la durée moyenne du diabète était de 22,5 ans; 57 % étaient des hommes; 93 % étaient blancs. Le taux initial moyen de glucose dans le sang était de 55,0 mg/dL. Le temps médian de récupération de la glycémie était statistiquement significativement plus court pour le dasiglucagon (10 minutes) que pour le placebo (35 minutes) (Tableau 2).

Tableau 2 Récupération de la glycémie chez les patients adultes

Population pédiatrique

Dans l’essai 17086, 42 patients au total ont été randomisés 2:1:1 pour recevoir du dasiglucagon, du placebo et du glucagon pour injection. Les patients ont été stratifiés par âge (6-11 ans et 12-17 ans). L’âge moyen des patients était de 12,5 ans (allant de 7 à 17 ans), et la durée moyenne du diabète était de 5,9 ans; 56 % étaient de sexe masculin; 95 % étaient blancs. Le taux initial moyen de glucose dans le sang était de 72,0 mg/dL. Le temps médian de récupération de la glycémie était statistiquement significativement plus court pour le dasiglucagon (10 minutes) que pour le placebo (30 minutes) (Tableau 3). Le temps médian de récupération de la glycémie était similaire sur le plan numérique entre le dasiglucagon (10 minutes) et le glucagon pour injection (10 minutes).

Tableau 3 Récupération de la glycémie chez les patients pédiatriques

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Zegalogue dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’hypoglycémie sévère (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de Dasiglucagon après une injection sous-cutanée de 0,6 mg chez l’adulte a conduit à un pic glycémique moyen de 1510 pmol/L en près de 35 minutes.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution était de 47 L à 57 L à la suite d’une administration sous-cutanée.

Biotransformation

Les données relatives au métabolisme indiquent que le dasiglucagon est éliminé comme le glucagon natif par des voies de dégradation protéolytique dans le sang, le foie et les reins.

Élimination

La demi-vie du dasiglucagon était d’environ 30 minutes.

Insuffisance hépatique

Aucune étude officielle n’a été réalisée pour évaluer l’insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Les données d’un essai (essai 17086) mené chez des patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un diabète de type 1 ont montré qu’après administration du dasiglucagon, un pic glycémique moyen de 1 160 pmol/L est survenu après environ 21 minutes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Chez le rat, après administration quotidienne de dasiglucagon par voie sous-cutanée pendant 12 jours, une toxicité maternelle, en ce qui concerne la diminution de la prise de poids corporel, la diminution du poids corporel du fœtus et le retard d’ossification osseuse, a été observée à une dose ≥ 10 mg/kg/jour [≥ 475 fois la dose humaine basée sur la surface sous la courbe (ASC)].

Chez le lapin, après administration quotidienne de dasiglucagon par voie sous-cutanée pendant 14 jours, une diminution du poids corporel fœtal et un retard d’ossification osseuse ont été observés à 1 mg/kg/jour (100 fois la dose humaine basée sur l’ASC), une dose qui a également induit une toxicité maternelle en ce qui concerne la diminution de la prise de poids corporel. À ≥ 0,3 mg/kg/jour (≥ 20 fois la dose humaine basée sur l’ASC), le dasiglucagon a provoqué des malformations fœtales squelettiques et viscérales, sans toxicité maternelle observée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Trométamol

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Trois ans lorsqu’il est conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pendant la durée de conservation, le médicament peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique n’excédant pas un an et n’excédant pas la date de péremption initiale (EXP). Une fois que le produit a été conservé à l’extérieur du réfrigérateur, il ne doit pas être remis au réfrigérateur. Lors du retrait du médicament du réfrigérateur, la nouvelle date de péremption doit être indiquée sur l’étiquette du boîtier de protection et le médicament doit être utilisé ou jeté avant la nouvelle date de péremption. La date d’expiration initiale doit être rayée.

Pour les précautions particulières de conservation, voir rubrique 6.4.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans le boîtier de protection d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation supplémentaires à une température ne dépassant pas 25 °C, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Zegalogue 0,6 mg solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie en verre (type I) munie d’une aiguille fixe en acier inoxydable, d’un capuchon d’aiguille rigide (bromobutyle) et d’une tige de piston rouge (polypropylène). Chaque seringue préremplie contient 0,6 mL de solution injectable et se présente dans un boîtier de protection individuel.

Boîtes d’une ou de deux seringues unidose préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions d’utilisation

Il s’agit d’un médicament prêt à l’emploi, à usage unique exclusivement.

La seringue unidose préremplie contient une seule dose.

Il convient de suivre scrupuleusement les instructions d’utilisation de ce médicament indiquées dans la notice.

Si la solution est décolorée ou contient des particules, le médicament ne doit pas être utilisé.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zealand Pharma A/S

Sydmarken 11

2860 Søborg

Danemark

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/24/1829/003

EU/1/24/1829/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 24 juillet 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.