OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient 42.5 mg d'omeprazole sodique équivalent à40 mg d'oméprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, poudre pour solution pour perfusion par voieintraveineuse est indiqué en alternative au traitement par voie orale dans lesindications suivantes:

Adultes:

· Traitement des ulcères duodénaux.

· Prévention des récidives d'ulcères duodénaux.

· Traitement des ulcères gastriques.

· Prévention des récidives d'ulcères gastriques.

· En association à des antibiotiques appropriés, éradication deHelicobacter pylori (H. pylori) dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale.

· Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

· Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patients à risque.

· Traitement de l'œsophagite par reflux.

· Traitement d'entretien des patients après cicatrisation d'une œsophagitepar reflux.

· Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

4.2. Posologie et mode d'administration

En alternative au traitement par voie orale

Chez les patients pour lesquels la voie orale n'est pas appropriée,OMEP­RAZOLE MYLAN 40 mg, poudre pour solution pour perfusion, est recommandéune fois par jour. Chez les patients souffrant d'un syndrome deZollinger-EIIison, la dose initiale recommandée de OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg,poudre pour solution pour perfusion par voie intraveineuse est de 60 mg parjour. Des doses journalières plus importantes peuvent être nécessaires et unajustement individuel de posologie doit être fait. Si les doses sontsupérieures à 60 mg par jour, la dose doit être divisée en deux prisesquotidiennes.

Population particulière

Patients présentant une insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale(voir rubrique 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique :

Une dose journalière de 10 mg-20 mg peut être suffisante chez lespatients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés (> 65 ans) :

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation de OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, poudre poursolution pour perfusion administré par voie intraveineuse est limitée chezl'enfant.

Omeprazole Mylan est administré en perfusion intraveineuse sur une duréecomprise entre 20 et 30 minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'oméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· L'oméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, nedoit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de tout symptôme alarmant (tel que perte de poids importante etinvolontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) eten cas de suspicion ou de présence d'un ulcère gastrique, l'éventualitéd'une lésion maligne doit être écartée car le traitement peut atténuer lessymptômes et retarder le diagnostic.

L'association concomitante de l'atazanavir avec des inhibiteurs de la pompeà proton n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l'association del'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable,une surveillance clinique étroite (ex : surveillance de la charge virale) estrecommandée associée avec une augmentation de la dose de l'atazanavir à400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d'oméprazole nedoit pas être dépassée.

L'oméprazole, comme tous les médicaments anti-sécrétoires gastriquesacides, peut réduire l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), enraison de l'hypo – ou achlorhydrie. Ceci devra être pris en compte lors d'untraitement au long cours chez les patients disposant de réserves réduites ouprésentant des facteurs de risques de diminution de l'absorption de lavitamine B12.

L'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début et à la fin d'untraitement avec l'oméprazole, le risque d'interactions avec les produitsmétabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre leclopidogrel et l'oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). Lapertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l'u­tilisation concomitante d'oméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

Un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d'infections gastrointestinales, comme une infection parSalmonella et par Campylobacter et possiblement par Clostridium difficile chezles patients hospitalisés (voir rubrique 5.1).

Des cas d'hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'oméprazolependant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant un an.L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels quefatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses,a­rythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passerinaperçue. Chez la plupart des patients, l'hypomagnésémie s'est amélioréeaprès supplémentation en magnésium et arrêt de I'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par I'IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s'ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs derisque.

Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter l’oméprazole. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférences avec les tests de laboratoires

L’augmentation du taux de Chromogranine (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines. Afin d'évitercette interférence, le traitement par l'oméprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Comme dans tous les traitements à long terme, en particulier lorsque lapériode de traitement est supérieure à un an, une surveillance régulièredes patients est nécessaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'oméprazole sur la pharmacocinétique des autres substancesactives

Substances actives dont l'absorption est dépendante du pH

La diminution de l'acidité intragastrique au cours du traitement avecl'oméprazole peut diminuer ou augmenter l'absorption des substances activesdont l'absorption est dépendante du pH.

+ Nelfinavir, atazanavir :

Les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et du nelfinavir diminuent encas de co-administration avec l'oméprazole.

L'administration concomitante d'oméprazole avec le nelfinavir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante d'oméprazole (40 mg une fois par jour) aentraîné une diminution de l'exposition moyenne au nelfinavir de 40% et unediminution de l'exposition moyenne de son métabolite pharmacologiquement actifM8 de 75 90%. L'interaction pourrait également entraîner une inhibition duCYP2C19.

L'administration concomitante d'oméprazole avec l'atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avecl'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains,a entraîné une diminution de 75% de l'exposition à l'atazanavir.L'au­gmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensél'impact de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. L'association­d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30%l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avecl'atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul.

+ Digoxine:

Un traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chezdes sujets sains augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10%. Latoxicité de la digoxine est rarement rapportée. Cependant, il faut êtreprudent chez les patients âgés lorsque l'oméprazole est administré à defortes doses. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit alors êtrerenforcée.

+ Clopidogrel :

Dans une étude clinique en cross-over, ont été administrés pendant5 jours le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour) seulou associé à l'oméprazole (80 mg en même temps que le clopidogrel).L'ex­position du métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46% (jour 1) etde 42% (jour 5) quand le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrésen­semble.

L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) a été diminuée de47% (24 heures) et de 30% (jour 5) quand le clopidogrel et l'oméprazole ontété administrés ensemble. Dans une autre étude, il a été montréqu'admi­nistrer du clopidogrel et de l'oméprazole à des moments différentsn'empêche pas leur interaction qui est vraisemblablement induite par l'effetinhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19.

Des données inconsistantes sur les implications cliniques de cetteinteraction PK/PD en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont étérapportées dans des études observationnelles et cliniques.

Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’oméprazole et declopidogrel doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

+ Autres substances actives :

L'absorption du posaconazole, de l'erlotinib, du kétoconazole et del'itraconazole est significativement diminuée et l'efficacité clinique peutdonc être affaiblie. L'association concomitante du posaconazole et del'erlotinib avec l'oméprazole doit être évitée.

Substances actives métabolisées par le CYP2C19 :

L'oméprazole est un inhibiteur modéré du CYP2C19, principal enzyme demétabolisation de l'oméprazole. De ce fait, lors d'une administration­concomitante avec des substances actives métabolisées par le CYP2C19, lamétabolisation peut être diminuée et l'exposition systémique de cessubstances augmentée. Des exemples de tels médicaments sont la R-warfarine etles autres antivitamines K, le cilostazol, le diazépam et la phénytoïne.

+ Cilostazol :

L'oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains dans uneétude en cross-over, a augmenté la Cmax et I'ASC pour le cilostazol de 18% et26% respectivement, et pour l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

+ Phénytoïne :

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques dephénytoïne durant les deux premières semaines qui suivent l'initiation d'untraitement par oméprazole. Si un ajustement de dose de phénytoïne estréalisé, une surveillance et des ajustements de doses successifs peuvent êtrenécessaires jusqu'à la fin du traitement par oméprazole.

Mécanisme inconnu

+ Saquinavir :

Il résulte de l'administration concomitante d'oméprazole avec dusaquinavir/ri­tonavir une augmentation des concentrations plasmatiquesd'en­viron 70% pour le saquinavir, ceci associé à une bonne tolérance chez lespatients infectés par le VIH.

+ Tacrolimus :

L'administration concomitante d'oméprazole augmente les concentration­ssériques de tacrolimus. Une surveillance renforcée des concentrations dutacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit êtreréalisée ainsi qu'un ajustement du dosage du tacrolimus si nécessaire.

+ Méthotrexate :

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d'administration concomitante de méthotrexate avec lesinhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortesdoses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par oméprazole peutêtre nécessaire.

Effets des autres substances actives sur la pharmacocinétique del'oméprazole

Inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4:

Comme l'oméprazole est métabolisé par CYP2C19 et CYP3A4, des substancesactives connues pour inhiber CYP2C19 ou CYP3A4 (telles que la clarithromycine etle voriconazole) peuvent conduire à une augmentation des taux sériquesd'omé­prazole par diminution de sa métabolisation.

L'administration concomitante du voriconazole a entraîné plus d'undoublement de l'exposition à l'oméprazole. L'oméprazole à forte dose a étébien toléré, l'ajustement des doses d'oméprazole n'est généralement pasnécessaire. Cependant, un ajustement de dose peut être nécessaire chez lespatients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère et si un traitement àlong terme est indiqué.

Inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 :

Des substances actives connues pour être inductrices du CYP2C19 ou du CYP3A4ou des deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner unediminution des concentrations plasmatiques d'oméprazole par augmentation de samétabolisation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats de trois études épidémiologiques prospectives (plus de1000 résultats d'expositions) indiquent qu'il n'y a aucun effet indésirablede l'oméprazole lors de la grossesse ou sur la santé dufœtus/nouveau-né.

L'oméprazole peut être utilisé lors de la grossesse.

L'oméprazole est excrété dans le lait maternel, mais n'a probablement pasd'influence sur l'enfant s'il est utilisé à dose thérapeutique.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole n’indiquent pas d’effets sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est peu probable que OMEPRAZOLE MYLAN 40 mg, poudre pour solution pourperfusion affecte l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines.

Des effets indésirables tels qu'étourdissements et troubles visuels peuventse produire (voir rubrique 4.8). Si cela est le cas, les patients ne doivent pasconduire de véhicules automobiles ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (1–10% des patients) sont lescéphalées, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée, lesflatulences et les nausées/vomis­sements.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'oméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence et par classe de système d'organes. La fréquence est définie parla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimé sur la base des données disponibles).

Des cas d'atteintes visuelles irréversibles ont été décrits chez unnombre isolé de patients présentant une altération sévère de l'étatgénéral et ayant reçu de l'oméprazole par voie intraveineuse,es­sentiellement à fortes doses, sans qu'un lien de causalité n'ait étéétabli.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il y a peu d'information disponible relative aux effets d'un surdosaged'omé­prazole chez les humains.

Dans la littérature, des doses allant jusqu'à 560 mg ont été décrites,et des administrations de doses uniques orales d'oméprazole allant jusqu'à2 400 mg (120 fois la dose clinique usuelle recommandée) ont étérapportées de façon occasionnelle. Nausées, vomissements, étourdissemen­ts,douleurs abdominales, diarrhées et céphalées ont été rapportés. De mêmedes cas d'apathie, de dépression et de confusion ont été décrits danscertains cas.

Les symptômes liés à un surdosage d'oméprazole décrits sonttransitoires, et aucun effet grave n'a été rapporté. Le taux d'éliminationest resté inchangé (cinétique de premier ordre) avec l'augmentation­des doses.

Le traitement, s'il est nécessaire, est symptomatique.

Dans des études cliniques, des doses intraveineuses allant jusqu'à 270 mgsur une même journée et jusqu'à 650 mg sur une période de trois jours n'ontpas entraîné d'événements indésirables liés à la dose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC01.

L'oméprazole est un mélange racémique de deux énantiomères réduisant lasécrétion acide gastrique par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé.C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons dans la cellulepariétale. Il agit rapidement et entraîne un contrôle de la sécrétion acidegastrique par une inhibition réversible, avec une prise journalière.

L'oméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement hautement acide des canalicules intracellulaires descellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+K± ATPase (la pompe à protons).Cette étape finale du processus de formation de l'acidité gastrique estdépendante de la dose et entraîne une inhibition importante à la fois de lasécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée, quel que soit lestimulus.

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués parl'effet de l'oméprazole sur la sécrétion acide.

Effet sur la sécrétion acide gastrique :

L'oméprazole administré par voie intraveineuse produit une inhibition dosedépendante de la sécrétion acide gastrique chez l'homme. Afin d'obtenirimmé­diatement une réduction de l'acidité intragastrique, similaire à celleobservée avec l'administration orale répétée de doses de 20 mg,l'adminis­tration d'une première dose de 40 mg par voie intraveineuse estrecommandée. Il en résulte une diminution immédiate de l'aciditéintra­gastrique, et une diminution moyenne sur 24 heures d'environ 90% à lafois pour la perfusion et l'injection intraveineuse.

L'inhibition de la sécrétion acide est liée à l'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques en fonction de l'oméprazole (ASC) et non à laconcentration plasmatique à un temps donné.

Il n'a pas été observé de tachyphylaxie lors du traitement paroméprazole.

Effet sur H. pylori :

H. pylori est associé à la maladie ulcéreuse gastro-duodénale incluantl'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. H. pylori est un facteur importantdans le développement de la gastrite. H. pylori et l'acide gastrique sont desfacteurs importants dans le développement de la maladie ulcéreusegastro­duodénale. H. pylori est un facteur important dans le développement dela gastrite atrophique, associée à une augmentation du risque de développerun cancer gastrique.

L'éradication de H. pylori par l'oméprazole associé à des antibiotiquesest associée à des taux élevés de cicatrisation et de rémission à longterme des ulcères gastro-duodénaux.

Autres effets liés à l'inhibition acide :

Lors d'un traitement à long terme, des kystes glandulaires gastriques ontété observés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modificationssont une conséquence physiologique d'une inhibition prononcée de lasécrétion acide : elles sont bénignes et réversibles.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit l'origine y comprisl'utili­sation des inhibiteurs de la pompe à protons, favorise le développementde bactéries intra-gastriques normalement présentes dans le tractusgastro-intestinal. Un traitement entraînant la diminution de l'acidité peutconduire à un risque légèrement augmenté d'infections gastro-intestinales,telles que les infections par Salmonella et par Campylobacter et possiblementpar Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez certains patients (à la fois des adultes et des enfants) traités au longcours avec l’oméprazole. Les résultats sont considérés comme étant noncliniquement significatifs.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le volume de distribution apparent chez les sujets sains estapproximati­vement de 0,3 l/kg de poids corporel.

L'oméprazole est lié à 97% aux protéines plasmatiques.

L'oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme de l'enzymeCYP2C19, responsable de la formation de l'hydroxy-oméprazole, principalmétabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d'une autre isoformespécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone d'oméprazole. Dufait de la forte affinité de l'oméprazole pour le CYP2C19, il existepotenti­ellement une inhibition compétitive et des interactions médicamenteuses­métaboliques avec d'autres substrats du CYP2C19. En revanche, l'oméprazole n'apas le potentiel d'inhiber le métabolisme d'autres substrats du CYP3A4 du faitde sa faible affinité pour le CYP3A4.

De plus, l'oméprazole n'a pas d'effet inhibiteur sur les principalesen­zymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15–20% de la populationasiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelésmétabo­liseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l'oméprazole estprobablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administration­srépétées de doses uniques journalières de 20 mg d'oméprazole, l'aire sousla courbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez lesmétaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle(mé­taboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyensétaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n'a pas d'implicationsur la posologie quotidienne de l'oméprazole.

La clairance plasmatique totale est d'environ 30–40 l/h après une doseunique. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'oméprazole esthabituellement inférieure à 1 heure après une administration quotidienneunique et répétée. L'oméprazole est éliminé complètement du plasma entre2 administrations sans tendance à l'accumulation pour une administration­quotidienne. Près de 80% de l'administration d'une dose est excrété sousforme de métabolites dans les urines, le reste dans les fèces, provenantprin­cipalement de la sécrétion biliaire.

L'aire sous la courbe d'oméprazole (ASC) augmente avec des administration­srépétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relationnon linéaire dose – ASC après administrations répétées. Cet effet temps-et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passage hépatique et dela clairance systémique, probablement lié à une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'oméprazole et/ou ses métabolites (ex : sulfone).

Il n'a pas été mis en évidence d'effet sur la sécrétion acide gastriquepar les métabolites de l'oméprazole.

Patients présentant une insuffisance hépatique :

Le métabolisme de l'oméprazole des patients présentant une insuffisancehé­patique est altéré, entraînant une augmentation de l'aire sous la courbe.L'oméprazole ne montre pas de tendance à l'accumulation avec une seule prisepar jour.

Patients présentant une insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'oméprazole, incluant la biodisponibili­tésystémique et le taux d'élimination n'est pas modifiée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale.

Les sujets âgés :

Le métabolisme de l'oméprazole est légèrement réduit chez le sujet âgé(75 79 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez le rat traité à long terme avec de l'oméprazole ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Ces modifications sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée,secon­daire à l'inhibition acide. Des observations similaires ont été faitesaprès traitement avec des antagonistes du récepteur H2, des inhibiteurs de lapompe à protons, et après fundectomie partielle. De ce fait, ces changementsne résultent pas d'un effet direct d'une quelconque substance activeindividuelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, hydroxyde de sodium (pour un ajustement de pH).

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé à d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 18 mois

Après ouverture :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 12 heures à 25°C après reconstitution dans une solutionde chlorure de sodium à 0,9 % et pendant 6 heures à 25°C dans une solutionde glucose à 5 %.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 6 ml muni d'un bouchon(Bromo­butyle) et d'une capsule (Aluminium) type flip-off. Boîte de 5 ou de10 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le contenu de chaque flacon, doit être dissous dans environ 5 ml et êtrealors immédiatement dilué dans 100 ml. Une solution pour perfusion dechlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution pour perfusion de glucose50 mg/ml (5 %) doivent être utilisées. La stabilité de l'oméprazole estinfluencée par le pH de la solution pour perfusion ce qui explique pourquoiaucun autre solvant ou quantité ne doit être utilisé pour la dilution.

Préparation

· Au moyen d'une seringue, aspirer 5 ml de la solution pour perfusion issuedu flacon ou de la poche de 100 ml.

· Introduire ce volume dans le flacon d'oméprazole lyophilisé et mélangerfortement jusqu'à dissolution complète.

· Aspirer la solution d'oméprazole obtenue à l'aide d'une seringue.

· Transférer cette solution dans le flacon ou la poche pour perfusion.

· Répéter les étapes 1 à 4 de façon à s'assurer que tout le produita été transféré du flacon vers le flacon ou la poche de perfusion.

Méthode alternative pour perfusion dans des conditionnements flexibles

· Au moyen d'un set de transfert à double entrée, brancher l'une desentrées sur la membrane d'injection de la poche de perfusion. Connecter l'autreentrée sur le flacon de lyophilisat d'oméprazole.

· Dissoudre l'oméprazole en pompant la solution pour perfusion dans lapoche de perfusion vers le flacon d'oméprazole.

· S'assurer que l'oméprazole est bien dissout.

La solution pour injection est administrée en perfusion intraveineuse sur20 à 30 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 475 5 7 : poudre en flacon (verre). Boîte de 5 flacons.

· 34009 274 199 9 7 : poudre en flacon (verre). Boîte de 10 flacons.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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