OMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oméprazole...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipient à effet notoire : saccharose (environ 43 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule renfermant des microgranules gastro-résistants.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes du reflux gastro-œsophagien (par exemple pyrosis,régur­gitations acides) chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 gélule à 20 mg par jour. La durée dutraitement est de 14 jours.

La prise des gélules pendant 2 ou 3 jours consécutifs peut êtrenécessaire pour l'obtention d'une amélioration des symptômes.

La majorité des patients obtiennent un soulagement complet des brûluresd'estomac en 7 jours. Une fois les symptômes disparus, le traitement doitêtre arrêté.

Populations particulières :

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé oul'insuffisant rénal (voir rubrique 5.2). Les patients atteints d'insuffisance­hépatique doivent consulter un médecin avant de prendre OMEPRAZOLE MYLANCONSEIL (voir rubrique 5.2).

Il est recommandé de prendre ce médicament avant le repas :

· du matin en cas de symptômes prédominants durant la journée,

· du soir en cas de symptômes prédominants durant la nuit.

Les gélules doivent être avalées entières avec un demi verre d’eau.Elles ne doivent pas être mâchées ou croquées.

Chez les patients ayant des difficultés de déglutition :

Les gélules peuvent être ouvertes et les microgranules mélangés dans unecuillère avec de l'eau non gazeuse, de jus de fruit ou de la compote de pommepour faciliter l'administration. Après préparation du mélange, le médicamentdoit être pris immédiatement (ou dans les 30 minutes). Toujours remuer lemélange juste avant de le boire. Puis rincer le verre avec un demi-verre d'eauet le boire. NE PAS UTILISER du lait, ni de l'eau gazeuse. Les granulésgastro­résistants ne doivent pas être croqués.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec le nelfinavir (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Il est conseillé au patient de prendre un avis médical en cas de :

· perte non intentionnelle de poids , vomissements persistants, dysphagie,héma­témèse, méléna) car la prise d’oméprazole peut masquer lessymptômes et retarder le diagnostic d'une affection sévère. Dans ces cas, uneaffection maligne doit être écartée.

· antécédents d'ulcère gastrique ou de chirurgie digestive.

· traitement symptomatique continu contre l'indigestion ou les bruluresd'estomac depuis 4 semaines ou plus.

· jaunisse ou de maladie hépatique grave.

· apparition de nouveaux symptômes ou modification récente de symptômeschez des patients âgés de plus de 55 ans.

Les patients souffrant de troubles persistants et récidivants de typedigestion difficile (dyspepsie) ou brûlures d'estomac (pyrosis) doiventrégulière­ment consulter leur médecin. Plus particulièrement, les patientsâgés de plus de 55 ans prenant quotidiennement un médicament enautomédication en raison d'une digestion difficile ou de brûlures d'estomacdoivent en informer leur pharmacien ou leur médecin.

L'oméprazole ne doit pas être pris à titre préventif.

L’administration concomitante d'atazanavir avec les inhibiteurs de la pompeà protons n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la coadministration del'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable,une surveillance clinique (par exemple : charge virale) est recommandée enassociation avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec100 mg de ritonavir. La dose de 20 mg d'oméprazole ne doit pas êtredépassée.

L'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Lors de l’initialisation ou dela fin d'un traitement avec de l'oméprazole, le potentiel d'interactions avecles médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être pris en compte.

Précautions d'emploi

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à unelégère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales telles queSalmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter l’oméprazole. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuro-endocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par oméprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Excipients :

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'oméprazole sur la pharmacocinétique d’autresprinci­pes actifs

Principes actifs à absorption pH dépendante

+ Nelfinavir, atazanavir

Les taux plasmatiques de nelfinavir et d’atazanavir sont considérablemen­tdiminuées en cas de co-administration avec l'oméprazole.

L’administration concomitante de l'oméprazole avec le nelfinavir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La coadministration d'oméprazole (40 mg par jour) a réduit l'expositionmoyenne de nelfinavir de 40 % et celle de son métabolite actif de 75–90 %.L'interaction pourrait aussi impliquer l’inhibition du CYP2C19.

L'administration concomitante de l’oméprazole avec l'atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg par jour) etd'atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a entraînéune diminution de l'exposition de l'atazanavir de 75 %. L'augmentation de ladose d'atazanavir à 400 mg n'a pas été suffisante pour compenser l'impact del'oméprazole sur l'exposition de l'atazanavir. La co-administration del'oméprazole (20 mg par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chezdes volontaires sains, a entraîné une diminution d’environ 30 % del'exposition de l'atazanavir comparé à l'atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mgune fois par jour.

+ Digoxine

Le traitement concomitant d’oméprazole (20 mg par jour) avec la digoxinechez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 %.La toxicité de la digoxine a rarement été rapportée.

Toutefois, une attention particulière doit être portée lorsquel'oméprazole est donné à doses fortes chez des sujets âgés. La surveillancet­hérapeutique de la digoxine doit alors être renforcée.

+ Clopidogrel

Dans une étude clinique en crossover, le clopidogrel (dose de charge de300 mg suivie de 75 mg/jour) a été administré pendant 5 jours seul ouassocié à l'oméprazole (80 mg en même temps que le clopidogrel).L'ex­position du métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % (jour 1) etde 42 % (jour 5) quand le clopidogrel et l'oméprazole ont été administrésen­semble. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP) a étédiminuée de 47 % (24 heures) et de 30 % (jour 5) quand le clopidogrel etl'oméprazole ont été administrés ensemble. Dans une autre étude, il a étémontré qu'administrer du clopidogrel et de l'oméprazole à des momentsdifférents n'empêche pas leur interaction qui est vraisemblablement induitepar l'effet inhibiteur de l'oméprazole sur le CYP2C19.

Des données contradictoires sur les implications cliniques de cetteinteraction PK/PD en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont étérapportées dans des études observationnelles et cliniques.

Autres principes actifs

L'absorption de posaconazole, erlotinib, kétoconazole et itraconazole estsignificati­vement diminuée et ainsi l'efficacité clinique peut êtrediminuée. Pour le posaconazole et l'erlotinib, l’utilisation concomitantedoit être évitée.

Il existe un risque de diminution de l’effet de l’ulipristal pardiminution de son absorption. L’association concomitante de l’ulipristalavec l’oméprazole doit être prise en compte.

Principes actifs métabolisées par le CYP2C19

L'oméprazole est un inhibiteur modéré du CYP2C19, principale métabolisantl'o­méprazole. Ainsi, le métabolisme de principes actifs concomitants,é­galement métabolisés par le CYP2C19, peut être diminué et l'expositionsys­témique à ces principes actifs augmentée. C'est le cas par exemple pour laR-warfarine et d'autres antagonistes de la vitamine K, le cilostazol, lediazépam et la phénytoïne.

+ Cilostazol

L'oméprazole donné à des doses de 40 mg chez des sujets sains dans uneétude croisée, a augmenté la Cmax et la surface sous la courbe de 18 % et26 % respectivement, et un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

+ Phénytoïne

La surveillance de la concentration plasmatique de phénytoïne estrecommandée pendant les deux premières semaines après l’initiation dutraitement par l’oméprazole et si un ajustement de la dose de phénytoïneest effectué, une surveillance et un autre ajustement de la dose doivent êtreréalisés jusqu'à la fin du traitement par l’oméprazole.

Mécanisme inconnu

+ Saquinavir

L'administration concomitante d'oméprazole avec le saquinavir/ri­tonavir aentraîné une augmentation des taux plasmatiques jusqu’à 70 % pour lesaquinavir, associé à une bonne tolérance chez les patients VIH positif.

+ Tacrolimus

Il a été rapporté que l'administration concomitante d'oméprazoleau­gmentait les concentrations sériques du tacrolimus. Une surveillanceren­forcée des concentrations sanguines du tacrolimus et de la fonction rénale(clairance de la créatinine) doit être effectuée et la posologie dutacrolimus doit être adaptée si besoin.

+ Méthotrexate

Lorsque le méthotrexate est administré en association avec des inhibiteursde la pompe à protons, une augmentation des taux de méthotrexate a étérapportée chez certains patients. Lors de l'administration de méthotrexate àfortes doses, un arrêt temporaire de l'oméprazole peut être envisagé.

Effets d’autres principes actifs sur la pharmacocinétique del'oméprazole

+ Inhibiteurs du CYP2C19 et/ou CYP3A4

L’oméprazole étant métabolisé par le CYP2C19 et par le CYP3A4, lesprincipes actifs connus pour inhiber le CYP2C19 et le CYP3A4 (tels que laclarithromycine et le voriconazole) peuvent entraîner une augmentation desconcentrations sériques d'oméprazole en diminuant le taux de métabolisationde l’oméprazole.

Le traitement concomitant de voriconazole a plus que doublé l'exposition del'oméprazole. Comme de fortes doses d'oméprazole ont été bien tolérées,l'ajus­tement de dose de l’oméprazole n'est pas nécessaire. Toutefois, unajustement de dose doit être considéré chez des patients avec uneinsuffisance hépatique grave et si un traitement long terme est envisagé.

+ Inducteurs du CYP2C19 et/ou CYP3A4

Les principes actifs connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(tels que la rifampicine ou le millepertuis) peuvent entraîner une diminutiondes taux sériques d'oméprazole en augmentant le taux de métabolisation del’oméprazole.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats de trois études épidémiologiques prospectives (plus de1000 résultats d'expositions) indiquent qu'il n'y a aucun effet indésirablede l'oméprazole lors de la grossesse ou sur la santé du fœtus/nouveau-né.L'oméprazole peut être utilisé lors de la grossesse.

L'oméprazole est excrété dans le lait maternel, mais n'a probablement pasd'influence sur l'enfant s'il est utilisé à dose thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OMEPRAZOLE MYLAN CONSEIL 20 mg, gélule gastro-résistante n'affecteproba­blement pas l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. Les effets indésirables comme des vertiges et des troubles de lavision peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce typed'effets indésirables ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (1 à 10 % des patients) sontcéphalées, douleur abdominale, constipation, diarrhée, flatulences, nauséeset vomissement.

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été identifiés oususpectés dans des études cliniques et après commercialisation. Aucun n'aété dose-dépendant. Ils sont classés selon l’ordre de fréquencesuivant :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rare(< 1/10 000 incluant des cas isolés), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Fréquents :

· céphalées,

· diarrhée, constipation, flatulences, douleur abdominale, nausées etvomissements.

· polypes des glandes fundiques (bénins)

Peu fréquents :

· insomnies,

· étourdissement, paresthésie, somnolence,

· vertiges,

· augmentation des taux d'enzymes hépatiques,

· éruption cutanée, dermatite, rash, urticaire,

· malaise, œdème périphérique.

Rares :

· leucopénie, thrombopénie,

· réactions d'hypersensibilité, réaction/choc anaphylactique,

· hyponatrémie,

· agitation, confusion, dépression,

· dysgueusie,

· vision trouble,

· bronchospasme,

· sécheresse buccale, stomatite, candidose gastro-intestinale,

· hépatite, ictère,

· alopécie, photosensibilité,

· arthralgie, myalgie,

· néphrite interstitielle,

· sudation augmentée.

Très rares :

· pancytopénie, agranulocytose,

· hypomagnésémie,

· agressivité, hallucinations,

· insuffisance hépatique, encéphalopathie (chez les patients ayant unemaladie hépatique préexistante),

· érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyseto­xique aigüe,

· faiblesse musculaire,

· gynécomastie.

Fréquence indéterminée :

· colite microscopique,

· affections de la peau et du tissu sous-cutané : lupus érythémateuxcutané subaigu (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il y a peu de données concernant les effets d’un surdosage avecl'oméprazole chez l’humain. Dans la littérature, des doses allant jusqu'à560 mg ont été décrites et des doses orales uniques de 2400 mgd'oméprazole ont été rapportées (120 fois la dose usuelle recommandée).Nau­sées, vomissements, étourdissements, douleurs abdominales, diarrhées etcéphalées ont été rapportés. Des cas isolés d’apathie, dépression etconfusion ont été décrits.

Les symptômes décrits en rapport avec un surdosage d'oméprazole ont ététransitoires et aucune issue sévère n'a été rapportée. Le tauxd'élimination était inchangé avec des doses augmentées. En cas de surdosage,le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC01.

(A : appareil digestif et métabolisme)

L'oméprazole, un mélange racémique de 2 énantiomères, réduit lasécrétion d’acide gastrique par un mécanisme d'action hautement sélectif.C'est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons dans la cellulepariétale gastrique. Il agit rapidement et permet un contrôle de lasécrétion acide gastrique par une inhibition irréversible à raison d'unefois par jour.

L'oméprazole est une base faible concentrée et convertie sous sa formeactive dans l'environnement hautement acide des canalicules intracellulaires descellules pariétales. Là, elle inhibe l'enzyme H+/K+ ATPase, la pompe àprotons. L’effet sur l’étape finale du processus de formation de l’acidegastrique est dose-dépendant et permet une inhibition hautement efficace de lasécrétion acide basale et stimulée indépendamment du stimulus.

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués parl'action de l'oméprazole sur la sécrétion acide.

Effets sur la sécrétion d’acide gastrique

La prise orale d'oméprazole 1 fois par jour permet une inhibition rapide etefficace de la sécrétion acide gastrique durant la journée et la nuit, avecune efficacité maximale obtenue au bout de 4 jours de traitement. Avecl’oméprazole 20 mg, une diminution moyenne d'au moins 80 % en 24 heures del'acidité intra-gastrique est alors obtenue chez les patients atteintsd’ulcère duodénal avec une diminution moyenne du pic d’aciditéd’environ 70 % après 24 heures, après stimulation à la pentagastrine.

Une dose orale unique sur 24 heures d'oméprazole 20 mg maintient un pHintragastrique supérieur ou égal à 3 pour une période moyenne de 17 heureschez les patients atteints d'ulcère duodénal.

En conséquence de la réduction de la sécrétion acide et de l'aciditéintra­gastrique, l'oméprazole réduit et normalise de manière dose-dépendantel'ex­position de l'œsophage à l’acidité gastrique chez les patients atteintsde reflux gastro-œsophagien. L'inhibition de la sécrétion acide est liée àl'aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique en oméprazole etnon à la concentration plasmatique réelle à un temps donné.

Aucun échappement thérapeutique n'a été observé durant le traitement àl’oméprazole.

Autres effets liés à l'inhibition de l’acidité

Durant des traitements à long terme, des kystes glandulaires gastriques ontété rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces changementssont une conséquence physiologique de la très forte inhibition de lasécrétion acide, sont bénins et semblent être réversibles.

Toute diminution de l'acidité gastrique y compris celle due aux inhibiteursde la pompe à protons, augmente le nombre de bactéries normalement présentesdans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par des médicaments réduisantl’acidité gastrique peut conduire à une légère augmentation du risqued'infections gastro-intestinales, telles que Salmonella et Campylobacter.

L'oméprazole, comme tous les médicaments bloquant l’acidité gastrique,peut réduire l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ouachlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant desréserves réduites en vitamine B12 ou des facteurs de risque d’absorptionréduite lors d’un traitement au long cours.

Deux études multicentriques comparatives (Allgood 2005) menées chez plus de3000 patients atteints de pyrosis fréquent, traités en automédication parl'oméprazole magnésium 20 mg à raison de 1 gélule par jour pendant14 jours a montré l'absence de pyrosis pendant 24 heures après chaque prise.Ces études étaient en double aveugle, randomisées, en groupes parallèlesversus placebo et de méthodologie identique.

Les patients sélectionnés devaient avoir au moins 2 épisodes de pyrosispar semaine.

L'efficacité était évaluée après 24 heures, à 14 jours de traitementet sur la période complète des 14 jours de traitement.

Dans le groupe oméprazole magnésium 20 mg, après le premier jour detraitement, la disparition totale du pyrosis pendant 24 heures a étéobservée chez 49,7 % des patients dans la première étude et 46,8 % dans laseconde étude et plus de 80 % des patients avaient une amélioration de leursymptomatologie en n'ayant plus qu'un pyrosis modéré.

Après 14 jours de traitement, la disparition totale du pyrosis pendant24 heures a été observée chez 69,7 % des patients dans la première étudeet 73,0 % dans la seconde étude.

Sur la période complète des 14 jours de traitement, la disparition totaledu pyrosis pendant 24 heures a été observée chez 64,4 % des patients dansla première étude et 67,8 % dans la seconde étude.

L'oméprazole magnésium 20 mg était significativement plus efficace que leplacebo pour les pyrosis nocturnes durant les 14 jours de l'étude (p <0,001).

La supériorité de l'oméprazole versus placebo et anti-H2 a étédémontrée de manière constante, de même qu'une non-infériorité versus lesautres inhibiteurs de la pompe à protons. Les taux de soulagement dessymptômes de reflux acide ont été largement indépendants du stade initial dureflux gastro-œsophagien.

Dans une étude (Venables 1997) comparant oméprazole 20 mg, oméprazole10 mg (1 fois par jour) et ranitidine (anti-H2) 150 mg (2 fois par jour), letraitement par l'oméprazole montrait une diminution des symptômessigni­ficativement plus importante que la ranitidine et ceci indépendamment dudosage, et le dosage à 20 mg par jour était plus efficace que celui à 10 mgaprès 4 semaines de traitement.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'oméprazole et l’oméprazole magnésium étant détruits en milieu acide,ils s’administrent par voie orale sous forme de microgranulesgastro-résistants en gélules ou en comprimés gastro-résistants.

L'absorption de l'oméprazole est rapide avec un pic plasmatique obtenuapproxi­mativement en 1 à 2 heures. L'absorption se situe au niveau del'intestin grêle et est habituellement totale en 3 à 6 heures. La priseconcomitante de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité.

La biodisponibilité absolue d'une dose orale d'oméprazole est d'environ40%. Après administration répétée de doses quotidiennes uniques, labiodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60%.

Le volume de distribution de l’oméprazole chez les sujets sains estd'environ 0,3 l/kg de poids corporel.

Le taux de fixation de l'oméprazole aux protéines plasmatiques est de97 %.

L'oméprazole est entièrement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lapartie majoritaire de son métabolisme dépend du CYP2C19, responsable de laformation de l'hydroxyomépra­zole, principal métabolite plasmatique. Lapartie restante dépend du CYP3A4, responsable de la formation de l'oméprazolesul­fone. En raison de la haute affinité de l'oméprazole pour le CYP2C19, il ya un potentiel d'inhibition compétitive et d'interactions médicamenteuses­métaboliques avec d'autres substrats du CYP2C19.

Toutefois, en raison de la faible affinité pour le CYP3A4, l'oméprazole n'apas le potentiel d'inhiber le métabolisme des autres substrats du CYP3A4. Deplus, l'oméprazole n'a pas d'effet inhibiteur sur les principalesen­zymes CYP.

Environ 3 % de la population caucasienne et 15 à 20 % de la populationasiatique sont des métaboliseurs lents du CYP2C19. Chez ces individus, lemétabolisme de l'oméprazole est probablement principalement catalysé par leCYP3A4. Après des doses répétées quotidiennes d'oméprazole 20 mg, lasurface sous la courbe moyenne était 5 à 10 fois plus élevée chez lesmétaboliseurs lents que chez les sujets métaboliseurs rapides du CYP2C19. Lepic des concentrations plasmatiques moyennes était aussi 3 à 5 fois plusélevé. Toutefois, il n'a pas été mis en évidence que les métaboliseurslents ont un risque plus élevé d'effets indésirables dû à une plus grandeexposition à l’oméprazole ; aucun ajustement posologique n'estnécessaire.

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'oméprazole est habituellemen­tinférieure à une heure après une dose orale unique ou répétée 1 fois parjour. L'oméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sanstendance à l'accumulation en cas d'administration quotidienne 1 foispar jour.

Environ 80 % d'une dose orale d'oméprazole sont excrétés dans les urinessous forme de métabolites, les 20 % sont excrétés dans les fèces provenantde la sécrétion biliaire.

La surface sous la courbe augmente avec l’administration répétée. Cetteaugmentation est dose-dépendante et résulte d’une relation non linéaireaprès administration répétée. Cette dépendance au moment et à la dose estdue à une diminution du premier passage métabolique et à la clairancesystémique probablement causée par l’inhibition du CYP2C19 par l'oméprazoleet/ou ses métabolites (sulfone par exemple).

Il n'a été trouvé aucun métabolite ayant un effet sur la sécrétionacide gastrique.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'oméprazole chez les patients présentant unedysfonction hépatique est défaillant, entraînant une augmentation de lasurface sous la courbe. L'oméprazole n'a pas montré de tendance àl'accumulation avec une prise par jour.

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de l'oméprazole, la biodisponibilité systémique etle taux d'élimination sont inchangés chez ces patients.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'oméprazole est quelque peu réduit chez les sujetsâgés (de 75 à 79 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des hyperplasies et des cellules carcinoïdes gastriques ECL ont étéobservées lors des études à long terme chez le rat traité par l'oméprazole.Ces changements sont le résultat d'une hypergastrinémie secondaire àl'inhibition acide. Des résultats similaires ont été trouvés aprèstraitement par anti-H2, inhibiteurs de la pompe à protons et après fundectomiepar­tielle. Ainsi, ces changements ne sont pas dus à un effet direct d'unesubstance active.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (saccharose + amidon de maïs), copolymére d'acideméthacry­lique et d'acrylate d'éthyle (1 :1), hypromellose (E464), talc,citrate de triéthyle, dioxyde de titane (E171), phosphate disodiquedihydraté.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), encre d'impression TEK SW –9008.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacons : 3 ans

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) : 2 ans.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons : Pas de précautions particulières de conservation.

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) : A conserver à une température nedépassant pas 25°C.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : A conserver à une température nedépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7 ou 14 gélules en flacon (PEHD) fermé par un bouchon (Polypropylène)muni d'une fermeture de type Vistop.

7 ou 14 gélules en flacon (PEHD) fermé par un bouchon (PEHD) contenant undessicant (Silicagel).

7 ou 14 gélules sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

7 ou 14 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 810 9 1 : 7 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 364 811 5 2 : 14 gélules en flacon (PEHD) avecbouchon (PP).

· 34009 368 784 2 6 : 7 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon(PEHD).

· 34009 368 785 9 4 : 14 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon(PEHD).

· 34009 273 178 8 0 : 7 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 273 179 4 1 : 14 gélules sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 300 601 5 5 : 7 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 601 6 2 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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