OMEPRAZOLE SUN 10 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OMEPRAZOLE SUN 10 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oméprazole...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante

Gélule gastro-résistante mesurant 14,0 à 14,6 mm, avec un corps decouleur rose marqué ‘10’ et une tête de couleur rose marquée « O »,contenant des granulés gastro-résistants.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules d’OMEPRAZOLE SUN 10 mg sont indiquées dans :

Adultes

· Traitement des ulcères duodénaux

· Prévention des récidives d’ulcères duodénaux

· Traitement des ulcères gastriques

· Prévention des récidives d’ulcères gastriques

· En association à des antibiotiques appropriés, éradication deHelicobacter pylori (H. pylori) dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale

· Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

· Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les patientsà risque

· Traitement de l’œsophagite par reflux

· Traitement d’entretien des patients après cicatrisation d’uneœsophagite par reflux

· Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

Population pédiatrique

Enfants à partir d’un an et ≥ à 10 kg

· Traitement de l’œsophagite par reflux

· Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en casde reflux gastro-œsophagien.

Enfants de plus de 4 ans et adolescents

· En association à des antibiotiques, traitement de l’ulcère duodénalconsécutif à une infection par H. pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie chez l’adulte

Traitement des ulcères duodénaux

La dose recommandée chez les patients ayant un ulcère duodénal évolutifest 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN une fois par jour. Chez la plupart des patients,la cicatrisation survient dans les 2 semaines. Chez les patients avec unecicatrisation incomplète après le traitement initial, la cicatrisation seragénéralement obtenue après 2 semaines supplémentaires de traitement. Chezles patients faiblement répondeurs, la dose de 40 mg d’oméprazole une foispar jour est recommandée et la cicatrisation est généralement obtenue en4 semaines.

Prévention des récidives des ulcères duodénaux

Pour la prévention des récidives de l’ulcère duodénal chez les patientsnon infectés par H. pylori ou lorsque l’éradication de H. pylori n’est paspossible, la dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN une fois par jour.Chez certains patients, une dose journalière de 10 mg peut être suffisante.En cas d’échec thérapeutique, la dose peut être augmentée à 40 mg.

Traitement des ulcères gastriques

La dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN une fois par jour. Chez laplupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez lespatients non cicatrisés après le traitement initial, la cicatrisation seraobtenue au cours des 4 semaines supplémentaires de traitement. Chez lespatients faiblement répondeurs, la dose recommandée est 40 mg d’oméprazoleune fois par jour et la cicatrisation est généralement obtenue dans les8 semaines.

Prévention des récidives des ulcères gastriques

Pour la prévention de la récidive chez les patients faiblement répondeurs,la dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN une fois par jour. Sinécessaire, la dose peut être augmentée à 40 mg d’oméprazole une foispar jour.

Eradication de H. pylori dans la maladie ulcéreuse gastroduodénale

Pour l’éradication de H. pylori, le choix des antibiotiques devra prendreen compte la tolérance individuelle du patient et devra tenir compte desprofils de résistance locaux, régionaux et nationaux, ainsi que desrecommandations en vigueur.

· OMEPRAZOLE SUN 20 mg + clarithromycine 500 mg + amoxicilline 1 000 mg,chacun deux fois par jour pendant une semaine, ou

· OMEPRAZOLE SUN 20 mg + clarithromycine 250 mg (ou 500 mg) +métronidazole 400 mg (ou 500 mg ou tinidazole 500 mg), chacun deux fois parjour pendant une semaine, ou

· 40 mg d’oméprazole une fois par jour avec l’amoxicilline 500 mg etle métronidazole 400 mg (ou 500 mg ou tinidazole 500 mg) chacun des deuxtrois fois par jour pendant une semaine.

Si le patient présente encore H.pylori après cette trithérapie, letraitement peut être répété.

Traitement des ulcères gastriques et duodénaux associés à laprise d’AINS

Pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux induits par lesAINS, la dose recommandée est 20 mg d’oméprazole une fois par jour. Chez laplupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez lespatients non cicatrisés après le traitement initial, la cicatrisation seraobtenue au cours des 4 semaines supplémentaires de traitement.

Prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés à la prised’AINS chez les patients à risque

Pour la prévention des ulcères gastriques ou duodénaux associés à laprise d’AINS chez les patients à risque (âge > 60 ans, antécédentsd’ul­cères gastriques et duodénaux, antécédent d’hémorragie digestivehaute) la dose recommandée est 20 mg d’oméprazole une fois par jour.

Traitement de l’œsophagite par reflux

La dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN une fois par jour. Chez laplupart des patients, la cicatrisation survient dans les 4 semaines. Chez lespatients non cicatrisés après le traitement initial de 4 semaines, lacicatrisation sera obtenue au cours de 4 semaines supplémentaires detraitement. Chez les patients ayant une œsophagite sévère, la doserecommandée est 40 mg d’oméprazole une fois par jour, et la cicatrisationest généralement obtenue dans les 8 semaines.

Traitement d’entretien des patients après cicatrisation d’uneœsophagite par reflux

Après cicatrisation des œsophagites par reflux, le traitement d’entretienre­commandé est 10 mg d’oméprazole une fois par jour. Si nécessaire, ladose peut être augmentée à 20 – 40 mg d’oméprazole une foispar jour.

Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique

La dose recommandée est 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN par jour. Certainspatients répondent à la dose de 10 mg par jour et par conséquent, laposologie peut être ajustée individuellement. Si les symptômes ne sont pascontrôlés après 4 semaines de traitement par 20 mg d’OMEPRAZOLE SUN parjour, des investigations supplémentaires sont recommandées.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

Chez les patients ayant un syndrome de Zollinger-Ellison, la posologie doitêtre ajustée individuellement et le traitement poursuivi aussi longtemps quenécessaire. La dose initiale journalière recommandée est 60 mgd’oméprazole. Tous les patients ayant une maladie sévère et une réponseinadaptée aux autres traitements ont été efficacement contrôlés, et plus de90 % d’entre eux ont été maintenus à des doses comprises entre 20 et120 mg d’oméprazole par jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg parjour, la dose journalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Population pédiatrique

Chez l’enfant à partir d’un an et ≥ à 10 kg

Traitement de l’œsophagite par reflux

Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas dereflux gastro-œsophagien.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Œsophagite par reflux : La durée du traitement est de 4 à8 semaines.

Traitement symptomatique du pyrosis et des régurgitations acides en cas dereflux gastro-œsophagien : la durée du traitement est de 2 à 4 semaines. Siles symptômes ne sont pas contrôlés après 2 à 4 semaines de traitement,des investigations supplémentaires sont recommandées.

Adolescents et enfants de plus de 4 ans

Traitement de l’ulcère duodénal consécutif à une infection parH. pylori

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles locales, régionales et nationales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l’utilisationa­déquate de ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une dosejournalière de 10 mg-20 mg peut suffire (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés (>65 ans)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Il est recommandé de prendre les gélules d’oméprazole le matin, depréférence à jeun, et de les avaler en entier avec un demi-verre d’eau. Lesgélules ne doivent être ni mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés de déglutition et chez les enfantscapables de boire ou d’avaler des aliments semi-liquides

Les patients peuvent ouvrir les gélules et avaler le contenu avec undemi-verre d’eau ou après mélange avec un aliment légèrement acide commepar exemple : jus de fruit, compote de pomme ou eau non gazeuse. On doitconseiller aux patients de prendre le mélange immédiatement (ou dans les30 minutes) et de toujours remuer le mélange juste avant de le boire, puis derincer le verre avec un demi-verre d’eau et le boire.

Les patients peuvent également sucer la gélule et avaler les granulés avecun demi-verre d’eau. Les granulés gastro-résistants ne doivent pas êtremâchés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’oméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP),ne doit pas être administré de façon concomitante avec le nelfinavir (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de tout symptôme alarmant (tel que perte de poids importante etinvolontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) eten cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualitéd’une lésion maligne doit être écartée car le traitement peut atténuerles symptômes et retarder le diagnostic.

L’association concomitante d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompeà proton n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association del’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugéeindispensable, une surveillance clinique étroite (ex : surveillance de lacharge virale) est recommandée associée à une augmentation de la dose del’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de20 mg d’oméprazole ne doit pas être dépassée.

L’oméprazole, comme tous les médicaments anti-sécrétoires gastriquesacides, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), enraison de l’hypo– ou achlorhydrie. Ceci devra être pris en compte lorsd’un traitement au long cours chez les patients disposant de réservesréduites ou présentant des facteurs de risques de diminution de l’absorptionde la vitamine B12.

L’oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début et à la fin d’untraitement avec l’oméprazole, le risque d’interactions avec les produitsmétabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre leclopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). Lapertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’oméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

Des cas d'hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des inhibiteurs de la pompe à protons (lPP) tels que l'oméprazolependant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant un an.L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels quefatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses,a­rythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passerinaperçue.

Chez la plupart des patients, l'hypomagnésémie s'est améliorée aprèssupplémen­tation en magnésium et arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l'IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier lorsqu’ils sontutilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuventaugmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet ou desvertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autresfacteurs de risques identifiés. Des études observationnelles suggèrent queles inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10 à 40%. Cette augmentation peut être due en partie àd’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose­doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques en vigueur, etrecevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter OMEPRAZOLE SUN. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférences avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par OMEPRAZOLE SUN 10 mg doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Certains enfants atteints d’affections chroniques peuvent nécessiter untraitement à long terme bien que cela ne soit pas recommandé.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d’infections gastro-intestinales, comme une infection parSalmonella et par Campylobacter et possiblement par Clostridium difficile chezles patients hospitalisés (voir rubrique 5.1).

Comme dans tous les traitements à long terme, en particulier lorsque lapériode de traitement est supérieure à un an, une surveillance régulièredes patients est nécessaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l’oméprazole sur la pharmacocinétique des autres substancesactives

Substances actives dont l’absorption est dépendante du pH

La diminution de l’acidité intragastrique au cours du traitement parl’oméprazole peut diminuer ou augmenter l’absorption des substances activesdont l’absorption est dépendante du pH.

Nelfinavir, atazanavir

Les concentrations plasmatiques de l'atazanavir et du nelfinavir diminuent encas de co-administration avec l'oméprazole.

L'administration concomitante d'oméprazole avec le nelfinavir estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'administration concomitanted'o­méprazole (40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution del’exposition moyenne au nelfinavir de 40 % et une diminution del’exposition moyenne de son métabolite pharmacologiquement actif M8 de75–90 %. L’interaction pourrait également entraîner une inhibition duCYP2C19.

L'administration concomitante d'oméprazole avec l’atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4). L’oméprazole (40 mg en une prise par jour)administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution de 75 % del’exposition à l’atazanavir. L’augmentation de la posologie del’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’impact de l’oméprazole surl’exposition à l’atazanavir. L’association d’oméprazole (20 mg unefois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez desvolontaires sains a diminué approximativement de 30% l’exposition àl’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour.

Digoxine

Un traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chezdes sujets sains augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10%. Latoxicité de la digoxine est rarement rapportée. Cependant, il faut êtreprudent chez les patients âgés lorsque l’oméprazole est administré à defortes doses. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit alors êtrerenforcée.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une intéractionphar­macocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/ dose d’entretien quotidienne de 75 mg) et l’oméprazole(80 mg p.o. par jour), résultant à une diminution de l’exposition dumétabolite actif du clopidogrel en moyenne de 46% et une diminution maximale del’inhibition de l’aggrégation plaquettaire (induite par l’ADP) en moyennede 16%.

Des données inconsistantes sur les implications cliniques de cetteinteraction PK/PD d’oméprazole en termes d’événements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques.Par mesure de précaution, l'utilisation concomitante d'oméprazole et declopidogrel est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Autres substances actives

L’absorption du posaconazole, de l’erlotinib, du kétoconazole et del’itraconazole est significativement diminuée et l’efficacité cliniquepeut donc être affaiblie. L’association concomitante du posaconazole et del’erlotinib avec l’oméprazole doit être évitée.

Substances actives métabolisées par le CYP2C19

L’oméprazole est un inhibiteur modéré du CYP2C19, principal enzyme demétabolisation de l’oméprazole. De ce fait, lors d’une administration­concomitante avec des substances actives métabolisées par le CYP2C19, lamétabolisation peut être diminuée et l’exposition systémique de cessubstances augmentée. Des exemples de tels médicaments sont la R-warfarine etles autres antivitamines K, le cilostazol, le diazépam et la phénytoïne.

Cilostazol

L’oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains dans uneétude en cross-over, a augmenté la Cmax et l’ASC pour le cilostazol de 18%et 26% respectivement, et pour l’un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Phénytoïne

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques dephénytoïne durant les deux premières semaines qui suivent l’initiationd’un traitement par oméprazole. Si un ajustement de dose de phénytoïne estréalisé, une surveillance et des ajustements de doses successifs peuvent êtrenécessaires jusqu’à la fin du traitement par oméprazole.

Mécanisme inconnu

Saquinavir

Il résulte de l'administration concomitante d'oméprazole avec dusaquinavir/ri­tonavir une augmentation des concentrations plasmatiquesd’en­viron 70% pour le saquinavir, ceci associé à une bonne tolérance chezles patients infectés par le VIH.

Tacrolimus

L’administration concomitante d’oméprazole augmente les concentration­ssériques du tacrolimus. Une surveillance renforcée des concentrations dutacrolimus et de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit êtreréalisée ainsi qu’un ajustement du dosage du tacrolimus si nécessaire.

Méthotrexate

L’administration concomitante d’inhibiteur de la pompe à protons et deméthotrexate augmente le taux de méthotrexate chez certains patients.Lorsqu’un traitement par méthotrexate est administré avec une posologieélevée, un arrêt temporaire de l'oméprazole doit être étudié.

Effets des autres substances actives sur la pharmacocinétique del’oméprazole

Inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Comme l’oméprazole est métabolisé par CYP2C19 et CYP3A4, des substancesactives connues pour inhiber CYP2C19 ou CYP3A4 (telles que la clarithromycine etle voriconazole) peuvent conduire à une augmentation des taux sériquesd’omé­prazole par diminution de sa métabolisation. L’administrati­onconcomitante du voriconazole a entraîné plus d’un doublement del’exposition à l’oméprazole. L’oméprazole à forte dose a été bientoléré, l’ajustement des doses d’oméprazole n’est généralement pasnécessaire. Cependant, un ajustement de dose peut être nécessaire chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère et si un traitementà long terme est indiqué.

Inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4

Des substances actives connues pour être inductrices du CYP2C19 ou du CYP3A4ou des deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner unediminution des concentrations plasmatiques d’oméprazole par augmentation desa métabolisation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats de trois études épidémiologiques prospectives (plus de1000 résultats d’expositions) indiquent qu’il n’y a aucun effetindésirable de l’oméprazole lors de la grossesse ou sur la santé dufœtus/nouveau-né. L’oméprazole peut être utilisé lors de lagrossesse.

L’oméprazole est excrété dans le lait maternel, mais n’a probablementpas d’influence sur l’enfant s’il est utilisé à dose thérapeutique.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il est peu probable qu’OMEPRAZOLE SUN affecte l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Des effets indésirables telsqu’étourdis­sements et troubles visuels peuvent se produire (voir rubrique4.8). Si cela est le cas, les patients ne doivent pas conduire de véhiculesauto­mobiles ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (1–10% des patients) sont lescéphalées, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée, lesflatulences et les nausées/vomis­sements.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’oméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classéspar fréquence et par classe de système d’organes. La fréquence est définiepar la convention suivante : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1 000), très rare < 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

La tolérance de l’oméprazole a été évaluée chez 310 enfants âgésde 0 à 16 ans souffrant de maladies liées à l’acidité gastrique. Lesdonnées sur l’usage à long terme sont limitées et proviennent de46 enfants ayant reçu un traitement d’entretien par oméprazole lors d’uneétude clinique dans l’œsophagite érosive sévère pendant une durée allantjusqu’à 749 jours. Le profil des événements indésirables a étégénéralement identique à celui observé chez les adultes, aussi bien dans lestraitements à court et long terme. Il n’existe pas de données à long termeconcernant les effets d’un traitement par oméprazole sur la puberté et lacroissance.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il y a peu d’information disponible relative aux effets d’un surdosaged’omé­prazole chez les humains. Dans la littérature, des doses allantjusqu’à 560 mg ont été décrites, et des administrations de doses uniquesorales d’oméprazole allant jusqu’à 2 400 mg (120 fois la dose cliniqueusuelle recommandée) ont été rapportées de façon occasionnelle. Nausées,vomis­sements, étourdissements, douleurs abdominales, diarrhées et céphaléesont été rapportés. De même des cas d’apathie, de dépression et deconfusion ont été décrits dans des cas isolés.

Les symptômes liés à un surdosage d’oméprazole décrits sonttransitoires, et aucun effet grave n’a été rapporté. Le tauxd’élimination est resté inchangé (cinétique de premier ordre) avecl’augmentation des doses. Le traitement, s’il est nécessaire, estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de la pompe à protons code ATC: A02BC01

L’oméprazole est un mélange racémique de deux énantiomères réduisantla sécrétion acide gastrique par un mécanisme d’action spécifiquemen­tciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons dans la cellulepariétale. Il agit rapidement et entraîne un contrôle de la sécrétion acidegastrique par une inhibition réversible, avec une prise journalière.

L’oméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l’environnement hautement acide des canalicules intracellulairesdes cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons). Cette étape finale du processus de formation de l’aciditégastrique est dépendante de la dose et entraîne une inhibition importante àla fois de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée,quel que soit le stimulus.

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués parl’effet de l’oméprazole sur la sécrétion acide.

Effet sur la sécrétion acide gastrique

Une prise orale d’oméprazole une fois par jour entraîne une inhibitionrapide et efficace de la sécrétion acide gastrique sur 24 heures avec unmaximum d’effet obtenu après 4 jours de traitement. Avec l’oméprazole20 mg, une diminution moyenne d’au moins 80% de l’acidité intragastriquesur 24 heures est alors maintenue chez les patients ayant un ulcère duodénal,avec une diminution moyenne de 70% environ du pic de débit acide aprèsstimulation par la pentagastrine 24 heures après la prise.

Une prise orale d’oméprazole 20 mg maintient un pH intragastrique ≥3 pendant en moyenne 17 heures sur une période de 24 heures chez lespatients ayant un ulcère duodénal.

La réduction de la sécrétion acide et de l’acidité intragastrique apour conséquence la réduction/la normalisation de manière dose dépendante del’exposition acide de l’œsophage chez les patients ayant du refluxgastro-œsophagien. L’inhibition de la sécrétion acide est liée à l’airesous la courbe des concentrations plasmatiques de l’oméprazole (ASC), et nonà la concentration plasmatique réelle à un temps donné.

Il n’a pas été observé de tachyphylaxie lors du traitement paroméprazole.

Effet sur H. pylori

H. pylori est associé à la maladie ulcéreuse gastro-duodénale incluantl’ulcère gastrique et l’ulcère duodénal. H. pylori est un facteurimportant dans le développement de la gastrite. H. pylori et l’acidegastrique sont des facteurs importants dans le développement de la maladieulcéreuse gastroduodénale.

H. pylori est un facteur important dans le développement de la gastriteatrophique, associée à une augmentation du risque de développer un cancergastrique.

L’éradication de H. pylori par l’oméprazole associé à desantimicrobiens est associée à des taux élevés de cicatrisation et derémission à long terme des ulcères gastro-duodénaux.

Les bithérapies ont été testées et se sont révélées moins efficacesque les trithérapies. Les bithérapies peuvent cependant être envisagées lorsd’une hypersensibilité connue empêchant l’utilisation destrithérapies.

Autres effets liés à l’inhibition acide

Lors d’un traitement à long terme, des kystes glandulaires gastriques ontété observés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modificationssont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de lasécrétion acide : elles sont bénignes et réversibles.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu’en soit l’origine ycompris l’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons, favorise ledéveloppement de bactéries intra-gastriques normalement présentes dans letractus gastro-intestinal. Un traitement entraînant la diminution del’acidité peut conduire à un risque légèrement augmenté d’infectionsgastro-intestinales, telles que les infections par Salmonella et parCampylobacter.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL, pouvant être liés àl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine, a été observéechez certains patients (enfants et adultes) au cours d’un traitement à longterme avec l'oméprazole. Ces résultats ne sont pas considérés commecliniquement significatifs.

Dans une étude non contrôlée menée chez des enfants (1 à 16 ans)atteints d’œsophagite sévère par reflux, l’oméprazole à des dosescomprises entre 0,7 et 1,4 mg/kg a amélioré le stade de l’œsophagite dans90 % des cas et a diminué de manière significative les symptômes de reflux.Au cours d’une étude en simple aveugle, des enfants âgés de 0 à 24 moisayant fait l’objet d’un diagnostic clinique de reflux gastro-œsophagien ontété traités avec 0,5 mg, 1 mg ou 1,5 mg d’oméprazole/kg. La fréquencedes épisodes de vomissements/ré­gurgitation a diminué de 50 % après8 semaines de traitement quelle que soit la dose.

Eradication de H. pylori chez l’enfant

Une étude clinique en double aveugle randomisée (étude Héliot) a concluà l’efficacité et à la bonne tolérance de l’oméprazole associé à deuxantibiotiques (amoxicilline et clarithromycine) dans le traitement desinfections à H. pylori chez les enfants âgés de 4 ans et plus souffrant degastrite : taux d’éradication de H. pylori : 74,2% (23/31 patients) avecoméprazole + amoxicilline + clarithromycine versus 9,4 % (3/32 patients) avecamoxicilline + clarithromycine. Néanmoins, aucune preuve n’a été apportéequant au bénéfice clinique sur les symptômes dyspeptiques. Cette étuden’apporte aucune information concernant les enfants de moins de 4 ans.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’oméprazole et le magnésium d’oméprazole sont instables en milieuacide, et de ce fait l’administration orale se fait sous forme de granulésgastro-résistants en gélules ou comprimés. L’absorption de l’oméprazoleest rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après laprise. L'absorption de l’oméprazole se situe au niveau de l'intestin grêleet est habituellement totale en 3 à 6 heures. La prise concomitanted’a­liments n’influence pas la biodisponibilité. La disponibilité­systémique (biodisponibilité) d'une dose orale unique d'oméprazole estd'environ 40 %. Après l’administration répétée de doses quotidiennesu­niques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60 %.

Le volume de distribution apparent chez le sujet sain est d’environ0,3 l/kg de poids corporel. La liaison de l’oméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L’oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme del’enzyme CYP2C19, responsable de la formation de l’hydroxy-oméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d’uneautre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfoned’omépra­zole. Du fait de la forte affinité de l’oméprazole pour leCYP2C19, il existe potentiellement une inhibition compétitive et desinteractions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats duCYP2C19. En revanche, l’oméprazole n’a pas le potentiel d’inhiber lemétabolisme d’autres substrats du CYP3A4 du fait de sa faible affinité pourle CYP3A4. De plus, l’oméprazole n’a pas d’effet inhibiteur sur lesprincipales enzymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15–20% de la populationasiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelésmétabo­liseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’oméprazole estprobablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administration­srépétées de doses journalières de 20 mg d’oméprazole, l’aire sous lacourbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez lesmétaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle(mé­taboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyensétaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n’a pasd’implication sur la posologie quotidienne de l’oméprazole.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole esthabituellement inférieure à 1 heure après une administration quotidienneunique et répétée. L’oméprazole est éliminé complètement du plasmaentre 2 administrations sans tendance à l’accumulation pour uneadministration quotidienne. Près de 80% de l’administration d’une doseorale d’oméprazole est excrété sous forme de métabolites dans les urines,le reste dans les fèces, provenant principalement de la sécrétionbiliaire.

L’aire sous la courbe d’oméprazole (ASC) augmente avec desadministrations répétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulteen une relation non linéaire dose – ASC après administrations répétées.Cet effet temps- et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passagehépatique et de la clairance systémique, probablement lié à une inhibitionde l’enzyme CYP2C19 par l’oméprazole et/ou ses métabolites (ex : sulfone).Il n’a pas été mis en évidence d’effet sur la sécrétion acide gastriquepar les métabolites de l’oméprazole.

Populations spécifiques

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l’oméprazole des patients présentant une insuffisancehé­patique est altéré, entraînant une augmentation de l’aire sous lacourbe. L’oméprazole ne montre pas de tendance à l’accumulation avec uneseule prise par jour.

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique de l’oméprazole, incluant la biodisponibili­tésystémique et le taux d’élimination n’est pas modifiée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale.

Les sujets âgés

Le métabolisme de l’oméprazole est légèrement réduit chez le sujetâgé (75–79 ans).

Population pédiatrique

Au cours du traitement à la posologie recommandée chez l’enfant à partirde 1 an, les concentrations plasmatiques ont été similaires à cellesobservées chez l’adulte. Chez les enfants de moins de 6 mois, la clairancede l’oméprazole est faible en raison de la faible capacité à métaboliserl’o­méprazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez le rat traité à long terme avec de l’oméprazole ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Ces modifications sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée,secon­daire à l’inhibition acide. Des observations similaires ont été faitesaprès traitement avec des antagonistes du récepteur H2, des inhibiteurs de lapompe à protons, et après fundectomie partielle. De ce fait, ces changementsne résultent pas d’un effet direct d’une quelconque substance activeindividuelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, lactose anhydre, cellulose microcristalli­ne,hydroxypro­pylcellulose, phosphate disodique dihydraté, laurylsulfate desodium, hypromellose, copolymère d'acide méthacrylique et d’acrylated’éthyle (1 :1) (dispersion de) à 30 pour cent, macrogol 400, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde detitane (E171), encre d’impression (contenant de la gomme laque, dupropylèneglycol, de l’oxyde de fer noir, de l’hydroxyde de potassium).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon PEHD : 100 jours, après première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

Flacon : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (Polyamide/Alu­minium/PE) avec déshydratant (PEHD).

Ou

Flacon PEHD avec un bouchon à vis et deux sachets de dessicant contenant dugel de silice. Le contenu des sachets ne doit pas être avalé.

Boîtes de 14, 15, 28, 30, 50, 60, 90, ou 100 gélulesgastro-résistantes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 499 8 3 : 14 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 269 502 9 3 : 15 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 269 504 1 5 : 28 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 269 507 0 5 : 30 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 269 513 0 6 : 14 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 269 514 7 4 : 15 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 269 515 3 5 : 28 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 269 520 7 5 : 30 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 584 461 3 9 : 50 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 584 463 6 8 : 60 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 584 465 9 7 : 90 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 584 466 5 8 : 100 gélules sous plaquettes(Po­lyamide/Alumi­nium/PE).

· 34009 584 468 8 7 : 60 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 584 469 4 8 : 90 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 584 470 2 0 : 100 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 585 410 3 2 : 50 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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