OSELTAMIVIR ZENTIVA 75 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OSELTAMIVIR ZENTIVA 75 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oseltamivir..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....75 mg

Sous forme de phosphate d’oseltamivir.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule de gélatine de taille 2, avec un corps opaque gris avec une bandenoire et portant l’inscription « M », ainsi qu’une coiffe opaque jaunepâle portant l’inscription « 75 mg ». La gélule mesure environ17,66 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’oseltamivir est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris lesnouveau-nés à terme, présentant des symptômes typiques de la grippe enpériode de circulation du virus. L'efficacité a été démontrée quand letraitement est instauré dans les 2 jours suivant le début des symptômes.

· En prophylaxie post-exposition : chez les sujets âgés d’un an ou plusaprès contact avec un cas de grippe cliniquement diagnostiqué, en période decirculation du virus.

· L'utilisation appropriée de l’oseltamivir dans la prophylaxie de lagrippe doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et lapopulation à protéger. Dans des situations exceptionnelles (par exemple, dansle cas d'une inadéquation antigénique entre les souches de virus encirculation et celles contenues dans le vaccin, ou une situation pandémique)une prophylaxie saisonnière pourrait être envisagée chez les sujets âgésd’un an ou plus.

· L’oseltamivir est indiqué en prophylaxie post-exposition de la grippechez les nourrissons âgés de moins d’un an lors d’une pandémie grippale(voir rubrique 5.2).

L’oseltamivir n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.

L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prophylaxie de la grippedoit être déterminée sur la base des recommandations officielles. Lesdécisions relatives à l’utilisation de l’oseltamivir pour le traitement etla prophylaxie doivent prendre en compte les données sur les caractéristiquesdes virus de la grippe circulants, l’information disponible sur le profil desensibilité au médicament antigrippal à chaque saison et l'impact de lamaladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les doses de 75 mg peuvent être administrées soit en prenant

· une gélule de 75 mg ou

· une gélule de 30 mg plus une gélule de 45 mg.

La forme commercialisée d’oseltamivir en poudre pour suspension buvable(6 mg/ml) est la forme privilégiée pour les enfants et les adultes qui ontdes difficultés à avaler les gélules ou lorsque des doses inférieures sontnécessaires.

Adultes, et adolescents de 13 ans et plus

Traitement : La posologie d’oseltamivir recommandée est de 75 mg deuxfois par jour pendant 5 jours par voie orale pour les adolescents (âgés de13 à 17 ans) et les adultes.

* La durée de traitement recommandée chez les adultes et les adolescentsim­munodéprimés est de 10 jours. Voir Populations Particulières, PatientsImmuno­déprimés pour plus d’informations.

Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jourssuivant le début des symptômes grippaux.

Prophylaxie post-exposition : La posologie recommandée pour la prophylaxiede la grippe après un contact étroit avec une personne infectée, est de75 mg d’oseltamivir une fois par jour pendant 10 jours pour les adolescents(âgés de 13 à 17 ans) et les adultes.

Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux jours suivant lecontact avec un sujet infecté.

Prophylaxie en période épidémique : La posologie recommandée pour laprophylaxie de la grippe en période épidémique est de 75 mg d'oseltamivirune fois par jour pour une durée de traitement allant jusqu'à 6 semaines (ouallant jusqu’à 12 semaines chez les patients immunodéprimés, voirrubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique

Enfants d’un à 12 ans

Pour la population pédiatrique, OSELTAMIVIR ZENTIVA 30 mg, 45 mg et 75 mggélules sont disponibles. Par ailleurs, une poudre pour suspension buvable peutêtre disponible, toutefois pas sous ce nom de marque.

Traitement : Les posologies suivantes adaptées en fonction du poids sontrecommandées chez les nourrissons et les enfants âgés d’un an ouplus :

* La durée de traitement recommandée chez les enfants immunodéprimés (≥1 an) est de 10 jours. Voir Populations Particulières, PatientsImmuno­déprimés pour plus d’informations.

Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jourssuivant le début des symptômes grippaux.

Prophylaxie post-exposition : La posologie recommandée d’oseltamivir enprophylaxie post-exposition est :

Prophylaxie en période épidémique : la prophylaxie de la grippe enpériode épidémique n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de12 ans.

Nourrissons de 0 à 12 mois

Traitement : La posologie recommandée chez les nourrissons de 0 à 12 moisest de 3 mg/kg deux fois par jour. Ceci est basé sur des données depharmacocinétique et de sécurité d’emploi montrant que cette posologie chezles nourrissons de 0 à 12 mois, permet d’obtenir des concentration­splasmatiques en pro-drogue et en métabolite actif pour lesquelles on s’attendà une efficacité clinique et un profil de tolérance comparables à ceuxobservés chez les enfants plus âgés et les adultes (voir rubrique 5.2). Lesposologies suivantes sont recommandées pour le traitement des nourrissonsâgés de 0 à 12 mois :

* Ce tableau ne contient pas tous les poids corporels possibles dans cettepopulation. Pour tous les patients âgés de moins d’un an, la posologie de3 mg/kg doit être utilisée pour déterminer la dose quel que soit le poids dupatient.

Le traitement doit débuter dès que possible dans les deux premiers jourssuivant le début des symptômes grippaux.

Cette recommandation posologique n’est pas destinée aux nourrissons nésprématurés, c'est-à-dire aux nourrissons ayant un âge post-conceptionnelin­férieur à 36 semaines. Les données disponibles sont insuffisantes chez cespatients pour lesquels des posologies différentes peuvent être nécessaires enraison d’une immaturité de leurs fonctions physiologiques.

La durée recommandée chez les nourrissons immunodéprimés (0–12 mois)est de 10 jours. Voir Populations Particulières, Patients Immunodépriméspour plus d’informations.

Prophylaxie post-exposition : La posologie recommandée pour la prophylaxiechez les nourrissons âgés de moins d’un an lors d’une pandémie grippaleest la moitié de la posologie journalière pour le traitement. Ceci est basésur des données cliniques chez les nourrissons et les enfants âgés d’un anou plus et les adultes montrant qu’une dose en prophylaxie équivalente à lamoitié de la dose journalière pour le traitement est cliniquement efficacepour la prévention de la grippe. La posologie suivante en fonction de l’âgeest recommandée en prophylaxie chez les nourrissons de 0 à 12 mois (voirrubrique 5.2 pour la simulation de l’exposition) :

Cette recommandation posologique n’est pas destinée aux nourrissons nésprématurés, c'est-à-dire aux nourrissons ayant un âge post-conceptionnelin­férieur à 36 semaines. Les données disponibles sont insuffisantes chez cespatients pour lesquels des posologies différentes peuvent être nécessaires enraison d’une immaturité de leurs fonctions physiologiques.

Prophylaxie en période épidémique : La prophylaxie en périodeépidémique n’a pas été étudiée chez les enfants de 0 à 12 mois.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise pour le traitement ou laprophylaxie des patients présentant des anomalies fonctionnelles hépatiques.Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants ayant des troubleshépatiques.

Insuffisance rénale

Traitement de la grippe : l'adaptation posologique est recommandée pour lesadultes et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints d'uneinsuffisance rénale modérée à sévère. Les doses recommandées sontdécrites dans le tableau ci-dessous.

Données issues des essais menés chez les patients sous dialysepéritonéale continue ambulatoire (DPCA) ; la clairance du carboxylated’o­seltamivir étant généralement plus élevée avec la technique de dialysepéritonéale automatisée (DPA). Le changement de technique de la DPA à laDPCA est laissé à l’appréciation du néphrologue.

Prophylaxie de la grippe : l'adaptation posologique est recommandée pour lesadultes et les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints d'insuffisance­rénale modérée à sévère comme décrit dans le tableau ci-dessous.

* Données issues des essais menés chez les patients sous dialysepéritonéale continue ambulatoire (DPCA) ; la clairance du carboxylated’o­seltamivir étant généralement plus élevée avec la technique de dialysepéritonéale automatisée (DPA). Le changement de technique de la DPA à laDPCA est laissé à l’appréciation du néphrologue.

Les données cliniques disponibles chez les nourrissons et les enfants(âgés de 12 ans et moins) atteints d’une insuffisance rénale sontinsuffisantes pour faire des recommandations de posologie.

Sujet âgé

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire, sauf en casd’insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients immunodéprimés

Traitement : Dans le traitement de la grippe, la durée recommandée chez lespatients immunodéprimés est de 10 jours chez l’adulte (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Le traitementdoit être initié le plus rapidement possible dans les deux premiers jourssuivant l’apparition des symptômes de la grippe.

Prophylaxie saisonnière : Une plus longue durée de traitement pour laprophylaxie saisonnière allant jusqu’à 12 semaines a été évaluée chezdes patients immunodéprimés (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Voie orale.

Les patients qui ne peuvent pas avaler de gélules peuvent recevoir la dosecorrespondante d’oseltamivir en poudre pour suspension buvable qui peut êtredisponible, toutefois pas sous ce nom de marque.

Pour les instructions concernant la préparation extemporanée, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'oseltamivir n'est efficace que dans les infections dues aux virus de lagrippe. Il n'existe pas de preuve de l'efficacité de l'oseltamivir dansd'autres maladies que celles provoquées par les virus grippaux (voirrubrique 5.1).

L’oseltamivir n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.L'u­tilisation de l’oseltamivir ne doit pas influer sur la décision devaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dureque pendant la période de traitement par oseltamivir. L’oseltamivir doitêtre utilisé en traitement et prophylaxie de la grippe seulement si desdonnées épidémiologiques fiables confirment la circulation du virus. Il aété montré que la sensibilité à l’oseltamivir des souches viralesgrippales en circulation était très variable (voir rubrique 5.1). Parconséquent, les prescripteurs doivent prendre en compte l’information la plusrécente disponible sur le profil de sensibilité à l’oseltamivir des virusen circulation avant de décider de l’utilisation d’oseltamivir.

Aucune information n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacitéde l’oseltamivir chez les patients présentant un état clinique suffisammentsévère ou instable pour nécessiter une hospitalisation.

L'efficacité de l’oseltamivir pour le traitement ou pour la prophylaxie dela grippe n'a pas été clairement établie chez les patients immunodéprimés(voir rubrique 5.1).

L'efficacité de l’oseltamivir chez les patients ayant des pathologieschro­niques cardiaque et/ou respiratoire, n'a pas été établie. Dans ce type depopulation, l'incidence des complications observées dans les groupes soustraitement et sous placebo n'est pas différente (voir rubrique 5.1).

Aucune donnée permettant de recommander une posologie chez des nourrissonsnés prématurés (âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines) n’estdisponible.

Une adaptation de la posologie est recommandée en cas de traitement et deprophylaxie chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et les adultesatteints d'une insuffisance rénale sévère. Les données cliniques disponibleschez les nourrissons et les enfants (âgés d’un an ou plus) atteints d’uneinsuffisance rénale sont insuffisantes pour faire des recommandations deposologie (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés durantl’adminis­tration de l’oseltamivir chez des patients atteints de grippe,notamment chez des enfants et des adolescents. Ces événements ont égalementété observés chez des patients atteints de grippe n’ayant pas reçud’oseltamivir. Les patients doivent être étroitement surveillés afin dedétecter des changements de comportement, et les bénéfices et les risques dela poursuite du traitement doivent être évalués attentivement pour chaquepatient (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les propriétés pharmacocinétiques de l’oseltamivir, telle que la faibleliaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et dusystème des glucuronidases (voir rubrique 5.2) suggèrent que des interactionsmé­dicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sontimprobables.

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'administrati­onconcomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénaleest normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de lasécrétion rénale tubulaire anionique entraîne une exposition au métaboliteactif de l'oseltamivir environ deux fois plus élevée.

Il n'y a pas d'interaction cinétique entre l'oseltamivir et l'amoxicilline,qui a la même voie d'élimination, suggérant que le risque d'interaction parce mécanisme est faible.

Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant unecompétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, dufait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, descaractéristiques d’élimination du métabolite actif de l'oseltamivir(fil­tration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacitéd’excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière estnécessaire quand l'oseltamivir est prescrit simultanément avec des produitsayant la même voie d'élimination mais ayant une faible marge thérapeutique(par ex. chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone).

Aucune interaction pharmacocinétique entre l'oseltamivir ou son métaboliteprincipal n'ont été observées lorsque l'oseltamivir est administré avec duparacétamol, de l'acide acétylsalicylique, de la cimétidine, des antiacides(mag­nésium, hydroxydes d'aluminium et carbonates de calcium), de la rimantadineou de la warfarine (chez les sujets stables sous warfarine et non grippés).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La grippe est associée à des complications de la grossesse et dudéveloppement fœtal, avec un risque de malformations congénitales majeuresincluant des anomalies cardiaques congénitales. Un nombre important de donnéessur l’utilisation de l’oseltamivir pendant la grossesse issues de donnéespost-commercialisation et d’études observationnelles (plus de1000 grossesses exposées durant le premier trimestre) n’a pas mis enévidence d’effet malformatif ni d’effet toxique sur le fœtus ou lenouveau-né lié à l’oseltamivir.

Cependant, dans une étude observationnelle, bien qu’il n’y ait pas eud’augmentation du risque global de malformation, les résultats concernant lesanomalies congénitales cardiaques majeures diagnostiquées dans les 12 moisaprès la naissance n’ont pas été concluants. Dans cette étude, le tauxd’anomalies cardiaques congénitales majeures détecté chez les nourrissonsayant été exposés à l’oseltamivir au cours du premier trimestre de lagrossesse était de 1,76 % (7 nourrissons sur 397 grossesses) contre 1,01 %chez les nourrissons n’ayant pas été exposés pendant la grossesse parmi lapopulation générale (Odds Ratio 1,75 avec un intervalle de confiance à 95 %[0,51 à 5,98]). La signification clinique de ces résultats n’est pas clairedans la mesure où l’étude a une puissance statistique limitée. De plus, lataille de cette étude était trop faible pour permettre de réaliser uneévaluation fiable des différents types de malformations majeures ; parailleurs, les femmes exposées à l’oseltamivir et les femmes non exposéesn’étaient pas tout à fait comparables, en particulier en ce qui concerne laprésence ou l’absence d’une infection grippale.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

La prescription d’oseltamivir peut être envisagée pendant la grossesse sinécessaire après prise en considération des informations disponibles sur lasécurité et le bénéfice (voir rubrique 5.1 « Traitement de la grippe chezla femme enceinte » pour les données concernant le bénéfice chez la femmeenceinte) ainsi que la pathogénicité de la souche virale grippalecirculante.

L’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de ratesallaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant lesenfants allaités par des mères recevant de l’oseltamivir et concernantl’ex­crétion de l’oseltamivir dans le lait humain. Des données limitéesont montré que l’oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dansle lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient àune dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considérationcette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante etl’existence d’une affection sous-jacente, l’administration d’oseltamivirpeut être envisagée s’il en résulte des bénéfices potentiels évidentspour les mères allaitantes.

Les études précliniques n’ont pas permis de mettre en évidence detoxicité de l’oseltamivir sur la fécondité de l’homme ou de la femme(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’oseltamivir n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité d’emploi de l’oseltamivir est basé sur desdonnées rapportées lors des études cliniques chez 6 049 patientsa­dultes/adoles­cents et 1 473 enfants traités pour la grippe par oseltamivirou un placebo, et 3 990 patients adultes/adolescents et 253 enfants traitéspar oseltamivir ou un placebo/sans traitement pour la prophylaxie de la grippe.De plus, 245 patients immunodéprimés (dont 7 adolescents et 39 enfants) ontreçu de l’oseltamivir pour le traitement de la grippe et 475 patientsim­munodéprimés (dont 18 enfants, 10 ayant reçu de l’oseltamivir et 8 leplacebo) ont reçu de l’oseltamivir ou un placebo pour la prophylaxie de lagrippe.

Chez les adultes/adoles­cents, les effets indésirables (EIs) les plusfréquemment rapportés étaient les nausées et les vomissements dans lesétudes de traitement, et les nausées dans les études de prophylaxie. Lamajorité de ces effets n'a été rapportée qu'à une seule occasion, lepremier ou le deuxième jour de traitement, et a spontanément régressé en unou deux jours. Chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés étaient les vomissements. Chez la majorité des patients, ces EIsn’ont pas conduit à l’arrêt de l’oseltamivir.

Les effets indésirables graves suivants ont été rarement rapportés depuisla commercialisation de l'oseltamivir : réactions anaphylactiques etanaphylactoïdes, troubles hépatiques (hépatite fulminante, trouble de lafonction hépatique et ictère), œdème angioneurotique, syndrome deStevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, saignementsgastro-intestinaux et troubles neuropsychiatriques (concernant les troublesneurop­sychiatriques, voir rubrique 4.4).

Les EIs listés dans les tableaux ci-dessous sont regroupés dans lescatégories suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), et très rare (< 1/10 000). Dans ces tableaux, les EIs sontclassés dans la catégorie de fréquence appropriée, conformément àl’analyse poolée provenant des études cliniques.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les adultes et lesadolescents :

Dans les études de traitement et de prophylaxie chez lesadultes/ado­lescents, les EIs les plus fréquemment rapportés à la doserecommandée (75 mg deux fois par jour pendant 5 jours en traitement et 75 mgune fois par jour jusqu’à 6 semaines, en prophylaxie) sont présentés dansle Tableau 1.

Le profil de sécurité rapporté chez les sujets ayant reçu del’oseltamivir en prophylaxie à la dose recommandée (75 mg une fois par jourjusqu’à 6 semaines) était qualitativement semblable à celui observé dansles études de traitement malgré une durée d’administration plus longue dansles études de prophylaxie.

Tableau 1 Effets indésirables survenus lors des études évaluantl’osel­tamivir dans le traitement et la prophylaxie de la grippe chez lesadultes et les adolescents ou rapportés depuis la commercialisation.

Traitement et prophylaxie de la grippe chez les enfants :

Un total de 1 473 enfants (dont des enfants, sans facteur de risque âgésde 1 à 12 ans et des enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans) ontparticipé à des études cliniques avec de l’oseltamivir en traitement de lagrippe. Parmi eux, 851 enfants ont reçu le traitement avec la suspensiond’o­seltamivir. Un total de 158 enfants ont reçu la dose recommandéed’o­seltamivir une fois par jour dans une étude clinique de prophylaxiepost-exposition en milieu familial (n = 99), une étude clinique pédiatrique deprophylaxie saisonnière de 6 semaines (n = 49) et une étude cliniquepédiatrique de prophylaxie saisonnière de 12 semaines chez des sujetsimmunodé­primés (n = 10).

Le tableau 2 présente les EIs les plus fréquemment rapportés lors desétudes cliniques pédiatriques.

Tableau 2 Effets indésirables survenus lors des études évaluantl’osel­tamivir dans le traitement et la prophylaxie de la grippe chez lesenfants (la posologie ayant été déterminée par l’âge et le poids [de30 mg à 75 mg une fois par jour])

Affections psychiatriques et affections du système nerveux

La grippe peut être associée à une variété de symptômes neurologiqueset comportementaux qui peuvent inclure des événements tels que deshallucinations, un délire, un comportement anormal, conduisant dans certainscas au décès. Ces événements peuvent survenir dans un contexted’encép­halite ou d’encéphalopathie mais également en dehors de toutepathologie sévère.

Chez les patients atteints de grippe et traités par oseltamivir, des cas deconvulsions et de délire ont été rapportés depuis la commercialisa­tion(incluant des symptômes tels qu’une altération de la conscience, uneconfusion, un comportement anormal, des visions, des hallucinations, uneagitation, une anxiété, des cauchemars), conduisant dans de très rares cas àune blessure volontaire ou au décès. Ces événements ont été principalemen­trapportés chez les enfants et les adolescents et sont souvent de survenuebrutale et de résolution rapide. La contribution de l’oseltamivir à cesévénements est inconnue. Ces événements neuropsychiatriques ont égalementété rapportés chez des patients grippés mais qui n’avaient pas ététraités par oseltamivir.

Affections hépato-biliaires

Des troubles hépato-biliaires, dont des hépatites et une élévation del’activité des enzymes hépatiques chez des patients ayant un syndromegrippal. Ces cas comprennent des hépatites fulminantes fatales/ desinsuffisances hépatiques.

Population pédiatrique (nourrissons âgés de moins d’un an)

Dans deux études cliniques visant à déterminer la pharmacocinétique, lapharmacodynamie et le profil de sécurité d’emploi d’un traitement paroseltamivir chez 135 nourrissons de moins d’un an infectés par le virus dela grippe, le profil de sécurité d’emploi était similaire entre lesdifférentes tranches d’âge. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés étaient vomissements, diarrhées et érythème fessier (voirrubrique 5.2). Les données disponibles sont insuffisantes chez les nourrissonsayant un âge post-conceptionnel inférieur à 36 semaines.

Les informations disponibles sur la sécurité d’emploi de l’oseltamivirad­ministré dans le traitement de la grippe chez les nourrissons âgés de moinsd’un an proviennent d’études observationnelles prospectives etrétrospectives (comprenant dans leur ensemble plus de 2 400 nourrissons decette classe d’âge), de données épidémiologiques, ainsi que des casrapportés depuis la commercialisation. Ces informations suggèrent que leprofil de sécurité d’emploi chez les nourrissons de moins d’un an estsimilaire au profil de sécurité d’emploi établi chez les enfants âgésd’un an et plus.

Sujets âgés et patients présentant une affection chronique cardiaqueet/ou respiratoire

La population incluse dans les études cliniques de traitement de la grippeest composée d’adultes/ado­lescents sans facteur de risque et de patients «à risque » (patients avec un risque plus élevé de développer descomplications associées à la grippe, comme des sujets âgés et des patientsavec une maladie cardiaque ou respiratoire chronique). D’une manièregénérale, le profil de sécurité chez les patients « à risque » étaitqualitati­vement similaire à celui observé chez les adultes/adolescents sansfacteur de risque.

Patients immunodéprimés

Le traitement de la grippe chez les patients immunodéprimés a étéévalué dans deux études où les patients recevaient une dose standard ou desposologies élevées (dose double ou dose triple) d’oseltamivir (voir rubrique5.1). Le profil de tolérance d’oseltamivir observé dans ces étudescorrespondait à celui observé lors des études cliniques précédentes oùl’oseltamivir était administré pour le traitement de la grippe chez despatients non immunodéprimés dans tous les groupes d’âge (patients en bonnesanté ou patients « à risque » [c’est à dire ceux avec une comorbiditéres­piratoire et/ou cardiaque]). L’effet indésirable le plus fréquemmentrapporté chez les enfants immunodéprimés était le vomissement (28%).

Dans une étude de prophylaxie de 12 semaines chez 475 patientsim­munodéprimés, comprenant 18 enfants âgés de 1 à 12 ans, le profil desécurité chez 238 patients ayant reçu de l’oseltamivir était similaire àcelui observé précédemment dans les études cliniques de prophylaxie avecl’oseltamivir.

Enfants ayant un asthme bronchique préexistant

D’une manière générale, le profil des événements indésirables chezles enfants ayant un asthme bronchique préexistant était qualitativemen­tsimilaire à celui chez les enfants sans facteur de risque.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec de l’oseltamivir ont été rapportés au coursd'essais cliniques et lors de son utilisation après commercialisation. Dans lamajorité des cas de surdosage rapportés, aucun effet indésirable n'a étésignalé.

Les événements indésirables liés à un surdosage rapportés étaient denature et de répartition semblables à ceux observés aux doses thérapeutiques­d’oseltamivir, décrits dans la rubrique 4.8 Effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu.

Les cas de surdosage ont été plus fréquemment rapportés chez les enfantsque chez les adultes et les adolescents. Des précautions doivent être priseslors de la préparation de la suspension buvable d’oseltamivir et lors del’administration d’oseltamivir à des enfants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs de la neuraminidase, code ATC : J05AH02.

Le phosphate d’oseltamivir est la pro-drogue du métabolite actif(carboxylate d'oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectifdes enzymes neuraminidases du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéinesde surface du virion. L’activité enzymatique de la neuraminidase virale estimportante pour permettre à la fois au virus de pénétrer dans les cellulesnon infectées et pour libérer les particules virales nouvellement formées descellules infectées et propager le virus dans l'organisme.

In vitro, le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virusgrippaux A et B. Le phosphate d’oseltamivir inhibe l’infection due au virusgrippal et la réplication virale in vitro. In vivo, dans des modèles animauxd'infection grippale, l'oseltamivir administré per os inhibe la réplicationdes virus grippaux A et B et leur pouvoir pathogène, ceci à un niveaud'exposition à l'antiviral comparable au niveau atteint avec 75 mg deux foispar jour chez l'homme.

L'activité antivirale d'oseltamivir sur les virus grippaux A et B estbasée sur des études de grippe expérimentale chez des volontaires sains.

Les valeurs IC50 de l'enzyme neuraminidase d'oseltamivir pour des virus detype A isolés chez des malades, ont varié de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour lesvirus de type B étaient de 2,6 nM. Des valeurs d'IC50 plus élevées allantjusqu'à une médiane de 8,5 nM, ont été observées dans des étudespubliées pour des virus de type B.

Traitement de la grippe

Cette indication est basée sur des études cliniques de la grippecontractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus influenza detype A était prédominante.

L'oseltamivir n'est efficace que sur les maladies provoquées par le virus dela grippe. Par conséquent, les analyses statistiques présentées ne concernentque les sujets infectés par le virus de la grippe. Dans la populationregroupée des études de traitement curatif incluant des sujets ayant unegrippe confirmée ou non (ITT), l'efficacité primaire a été réduitepropor­tionnellement au nombre de sujets non infectés par la grippe.Soixante-sept pour cent (extrêmes : 46 % et 74 %) de l'ensemble des patientsinclus avaient une infection grippale confirmée. 64 % des sujets âgés et62 % des patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ourespiratoire, avaient une grippe confirmée. Dans toutes les études de phaseIII, les patients n'ont été recrutés que pendant la périodeépidémique.

Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus : Les patients étaientinclus s'ils se présentaient dans les 36 heures après le début dessymptômes, avaient une fièvre ≥ 37,8°C accompagnée d'au moins un symptômerespi­ratoire (toux, symptôme nasal ou mal de gorge) et d'au moins un symptômegénéral (myalgies, frissons/sueurs, malaise, fatigue ou céphalées). Dans lesétudes de traitement, une analyse a regroupé tous les adultes et lesadolescents ayant une grippe confirmée (n = 2 413). L'administration de 75 mgd'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médianede la grippe d'environ un jour, de 5,2 jours (IC 95 % : 4,9–5,5 jours) dansle groupe placebo à 4,2 jours (IC 95 % : 4,0–4,4 jours ; p ≤ 0,0001)dans la population traitée par l'oseltamivir.

La proportion de sujets ayant présenté des complications des voiesrespiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques aété réduite de 12,7 % (135/1 063) dans le groupe placebo à 8,6 %(116/1 350) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,0012).

Traitement de la grippe dans les populations à haut risque : Chez lespatients âgés (≥ 65 ans) et les patients atteints de pathologies chroniquescar­diaques et/ou respiratoires, recevant 75 mg d'oseltamivir deux fois par jourpendant 5 jours, la durée médiane de la grippe n'a pas été réduite demanière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d'unjour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez les sujets âgés ayantune grippe confirmée, l'oseltamivir a réduit significativement l'incidence descomplications des voies respiratoires basses (principalement bronchites)traitées par antibiotiques de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 %(29/250) dans la population traitée par l'oseltamivir (p = 0,0156).

Parmi les sujets atteints de maladies chroniques cardiaque et/ou respiratoireayant une grippe confirmée, l'incidence combinée des complications des voiesrespiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiquesétait de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et 14 % (16/118) dans le groupetraité par l'oseltamivir (p = 0,5976).

Traitement de la grippe chez la femme enceinte : Aucune étude cliniquecontrôlée n’a été conduite sur l’utilisation de l’oseltamivir chez lafemme enceinte ; cependant des études post-commercialisation et des étudesobserva­tionnelles rétrospectives ont mis en évidence le bénéfice apportépar le schéma posologique actuel dans cette population de patientes en termesde réduction de la morbidité/mor­talité. Bien que les résultats desanalyses pharmacocinétiques indiquent une exposition plus faible au métaboliteactif, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées chez la femmeenceinte lors d’un traitement ou d’une prophylaxie de la grippe (voirrubrique 5.2, Pharmacocinétique, Populations particulières).

Traitement de la grippe chez l'enfant : Dans une étude menée chez desenfants sains (65 % ayant une grippe confirmée), âgés de 1 à 12 ans (âgemoyen de 5,3 ans), présentant de la fièvre (≥ 37,8°C) associée à unetoux ou un coryza, 67 % des patients ayant une grippe confirmée étaientinfectés par le virus A, et 33 % par le virus B. Le traitement parl'oseltamivir commencé dans les 48 heures suivant le début des symptômes, asignificativement raccourci le délai de sortie de la maladie (défini comme ledélai de retour à un état de santé et d'activité normale tel que rapportépar les parents, et de disparition de la toux, du coryza, de la fièvre) de1,5 jours (IC 95 % : 0,6–2,2 jours ; p < 0,0001) comparé au placebo.L'osel­tamivir a réduit l'incidence d'otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200)dans le groupe placebo à 16 % (29/183) dans le groupe des enfants traités parl'oseltamivir (p = 0,013).

Une seconde étude a été conduite chez 334 enfants asthmatiques âgés de6 à 12 ans dont 53,6 % avaient une grippe confirmée. Dans le groupe traitépar l'oseltamivir, la durée médiane de la maladie n'a pas été réduitesignifi­cativement. A J6 (le dernier jour du traitement) dans cette population,une augmentation de 10,8 % du VEMS a été observée dans le groupe traité parl'oseltamivir, comparativement aux 4,7 % dans le groupe placebo (p =0,0148).

L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettreles résultats d’études réalisées avec l’oseltamivir dans un ou plusieurssous-groupes de la population pédiatrique dans la grippe (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’indication chez les nourrissons de moins d’un an repose surl’extrapolation de données d’efficacité d’enfants plus âgés et laposologie recommandée repose sur la modélisation de donnéespharma­cocinétiques (voir rubrique 5.2).

Traitement de l'infection par le virus B : Au total, 15 % de la populationayant une grippe confirmée avaient un virus de type B, de 1 % à 33 % selonles études. La durée médiane de la maladie n'était pas significative­mentdifférente chez les sujets infectés par le virus B et les autres groupes desdifférentes études. Une analyse des données a été réalisée sur les504 sujets infectés par le virus B regroupés à partir de toutes les étudesde traitement. L'oseltamivir a réduit le délai d’amélioration de l'ensembledes symptômes de 0,7 jours (IC 95 % : 0,1–1,6 jours ; p = 0,022) et dessymptômes fièvre (≥ 37,8°C), toux et coryza d'une journée (IC 95 % :0,4–1,7 jours ; p < 0,001), comparativement au placebo.

Traitement de la grippe chez les patients immunodéprimés : une étuderandomisée en double aveugle évaluant la tolérance et caractérisant leseffets de l’oseltamivir sur le développement de virus grippaux résistants(analyse primaire) chez des patients immunodéprimés infectés par la grippe, ainclus 151 patients adultes, 7 adolescents et 9 enfants pour évaluerl’efficacité de l’oseltamivir (analyse secondaire, pas de puissancesuffi­sante). L’étude comprenait des patients ayant subi une transplantati­ond’organe solide, des patients ayant subi une greffe de cellules soucheshémato­poïétiques, des patients VIH positifs avec un taux de cellules CD4+< 500 cellules/mm3, des patients sous traitement immunosuppres­seursystémique et des patients avec une hémopathie maligne. Ces patients ont étérandomisés pour être traités, dans les 96 heures suivant l’apparition dessymptômespendant une durée de 10 jours. Les schémas posologiques étaient :une dose standard (75 mg ou dose adaptée en fonction du poids pour lesenfants) deux fois par jour (73 patients adultes, 4 patients adolescents et4 enfants) ou une double dose, (150 mg ou dose adaptée en fonction du poidspour les enfants) deux fois par jour (78 patients adultes, 3 patientsado­lescents et 5 enfants) d’oseltamivir.

Le temps moyen de disparition des symptômes (TMDS) pour les adultes etadolescents était similaire entre le groupe avec une dose standard(103,4 he­ures [95% CI 75,4 – 122,7]) et le groupe avec une dose double(107,2 heures [95% CI 63,9–140,0]). Le TMDS pour les enfants était variableet l’interprétation est limitée par la petite taille de l’échantillon. Laproportion de patients adultes avec des infections secondaires dans le groupedose standard et le groupe double dose était comparable (8,2% vs 5,1%). Chezles adolescents et les enfants, 1 seul patient (1 adolescent) dans le groupedose standard a présenté une infection secondaire (sinusite bactérienne).

Une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique a été menée chez lesenfants gravement immunodéprimés (≤ 12 ans, n=30) recevant une dosestandard (75 mg ou dose adaptée en fonction du poids deux fois par jour)versus une dose triple (225 mg ou dose adaptée en fonction du poids deux foispar jour) d’oseltamivir pour une période d’administration variable de 5 à20 jours en fonction de la durée de l’élimination virale (durée moyenne detraitement : 9 jours). Aucun patient dans le groupe dose standard et2 patients dans le groupe dose triple ont rapporté des infectionsbac­tériennes secondaires (bronchites et sinusites).

Prophylaxie de la grippe

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractéenatu­rellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-expositionen milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière. Le critèred'efficacité primaire pour toutes ces études a été l'incidence de la grippeconfirmée par le laboratoire. L'intensité de l'épidémie n'est pasprévisible et varie à l'intérieur d'une zone géographique et d'une saison àl'autre, c'est pourquoi le nombre de patients à traiter (NPT) pour prévenir uncas de grippe est variable.

Prophylaxie post-exposition : Dans une étude chez des sujets (dont 12,6 %vaccinés contre la grippe) en contact (cas contact) avec un sujet présentantune grippe symptomatique (cas index), l'oseltamivir 75 mg une fois par jour, aété débuté dans les deux jours suivant le début des symptômes chez le casindex et poursuivi pendant sept jours. La grippe a été confirmée chez163 des 377 cas index. L'oseltamivir a réduit de manière statistiquemen­tsignificative l'incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contactavec les cas de grippe confirmée, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 6–16; p ≤ 0,0001]). Le nombre de patients à traiter (NPT) pour la population descas contact ayant été en contact avec des cas (index) de grippe confirméeétait de 10 (IC 95 % : 9–12) et de 16 (IC 95 % : 15–19) pour lapopulation totale des cas contact (ITT), sans tenir compte du statut d'infectiondu cas index.

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractéenatu­rellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-expositionen milieu familial incluant des adultes, des adolescents et des enfants âgésde 1 à 12 ans, à la fois comme cas index et comme cas contacts. Le critèred’efficacité primaire de cette étude a été l’incidence de la grippecontractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire. La prophylaxiepar l’oseltamivir a duré 10 jours. Dans la population totale, l’incidencede la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire aété réduite de 20 % (27/136) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxieà 7 % (10/135) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 62,7 %,[IC 95 % : 26,0–81,2 ; p = 0,0042]). Dans la population des foyers danslesquels le cas index a une grippe confirmée, l’incidence de la grippe aété réduite de 26 % (23/89) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à11 % (9/84) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 58,5 %, [IC95 % : 15,6–79,6) ; p = 0,0114]).

Dans une analyse en sous-groupe chez des enfants âgés de 1 à 12 ans,l’incidence de la grippe confirmée par le laboratoire chez ces enfants aété réduite de manière significative de 19 % (21/111) dans le groupe nerecevant pas la prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe traité enprophylaxie (réduction de 64,4 %, [IC 95 % : 15,8–85,0 ; p = 0,0188]). Chezdes enfants qui n’étaient pas initialement porteurs du virus, l’incidencede la grippe confirmée par le laboratoire a été réduite de 21 % (15/70)dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 4 % (2/47) dans le groupetraité en prophylaxie (réduction de 80,1 % ; [IC 95 % : 22,0–94,9 ; p =0,0206]). Le NPT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC 95 % :7–24) pour la population totale (ITT) et de 8 (IC 95 % : 6, limitesupérieure non estimable) pour la population pédiatrique en contact avec lescas index infectés (ITTII).

Prophylaxie de la grippe post-exposition chez les enfants de moins de 1 anau cours d’une pandémie : La prophylaxie durant une pandémie de grippe n’apas été étudiée dans des études cliniques contrôlées chez les enfantsâgés de 0 à 12 mois. Voir rubrique 5.2 pour les détails concernant lasimulation de l’exposition.

Prophylaxie en période épidémique : Dans une analyse regroupant les deuxautres études réalisées en période épidémique chez des adultes sains nonvaccinés, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines, a réduitde manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatiquede 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupeoseltamivir (réduction de 76 %, [IC 95 % : 1,6–5,7 ; p = 0,0006]). Le NPTdans cette étude était de 28 (IC 95 % : 24–50). Dans une autre étude chezdes personnes âgées en institution, où 80 % des participants avaient étévaccinés au cours de la saison de l'essai, l'oseltamivir 75 mg une fois parjour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significativel'in­cidence de la grippe symptomatique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placeboà 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % :1,5–6,6 ; p = 0,0015]). Le NPT dans cette étude était de 25 (IC 95 % :23–62).

Prophylaxie de la grippe chez les patients immunodéprimés : une étuderandomisée, contrôlée, en double aveugle a été menée pour la prophylaxiesa­isonnière de la grippe chez 475 patients immunodéprimés (388 patientsavec transplantation d’organe solide [195 sous placebo ; 193 sousoselta­mivir], 87 patients avec transplantation de cellules soucheshémato­poïétiques [43 sous placebo ; 44 sous oseltamivir], aucun patient avecd’autres pathologies immunosuppres­sives), dont 18 enfants âgés de 1 à12 ans. Le critère primaire dans cette étude était l’incidence de grippeconfirmée par le laboratoire par culture virale et/ou augmentation du tauxd’anticorps HAI d’un facteur 4. L’incidence de grippe confirmée par lelaboratoire a été de 2,9 % (7/238) dans le groupe placebo et de 2,1 %(5/237) dans le groupe oseltamivir (IC à 95 % – 2,3 % – 4,1 % ; p =0,772).

Des études spécifiques sur la réduction des risques de complications n'ontpas été conduites.

Résistance à l’oseltamivir

Etudes cliniques : Le risque d’émergence de virus de la grippe ayant unesensibilité réduite ou une résistance vraie à l’oseltamivir a faitl’objet d’une évaluation lors des études cliniques dont Roche a étépromoteur. Le développement de virus résistants à l’oseltamivir au cours dutraitement était plus fréquent chez les enfants que chez les adultes, variantde moins de 1 % chez les adultes à 18 % chez les nourrissons de moins de1 an. En général, les enfants trouvés porteurs de virus résistants àl’oseltamivir éliminent le virus sur une plus longue période par rapport auxsujets ayant le virus sensible. Cependant, l’émergence de la résistance autraitement par oseltamivir n’a pas affecté la réponse au traitement et n’apas entrainé de prolongation des symptômes grippaux.

Une incidence globalement plus élevée de résistance à l’oseltamivir aété observée chez les patients adultes immunodéprimés traités avec unedose standard ou une dose double d’oseltamivir pendant une durée de 10 jours[14,9 % (10/67) dans le groupe dose standard et 2,8 % (2/71) dans le groupedose double], par rapport aux données provenant d’études chez des patientsadultes en bonne santé traités par oseltamivir. La majorité des patients quiont développé une résistance étaient des greffés (8/10 patients dans legroupe dose standard et 2/2 patients dans le groupe avec une dose double). Laplupart des patients porteurs d’un virus résistant à l’oseltamivir ontété infectés par le virus grippal A et ont eu une élimination viraleprolongée.

L’incidence de résistance à l’oseltamivir observée chez les enfantsimmuno­déprimés (≤12 ans) traités par oseltamivir dans les deux études etdont la résistance a été évaluée était de 20,7% (6/29). Sur les sixenfants immunodéprimés présentant une résistance émergente au traitement del’oseltamivir, 3 patients ont reçu une dose standard et 3 patients ontreçu une dose élevée (dose double ou dose triple). La majorité avait uneleucémie lymphoïde aigue et avait ≤ 5 ans.

Incidence de la résistance à l'oseltamivir dans les études cliniques

* Un génotypage complet n’a pas été réalisé dans toutes lesétudes.

Prophylaxie de la grippe

L’émergence de résistance associée à l’utilisation d’oseltamivirn’a pas été mise en évidence au cours des études cliniques conduites à cejour en prophylaxie post-exposition (7 jours), en prophylaxie post-expositionen milieu familial (10 jours) et en prophylaxie saisonnière de la grippe(42 jours) chez les patients immunocompétents. Aucune résistance n’a étéobservée durant une étude en prophylaxie de 12 semaines chez des patientsimmuno­déprimés.

Données cliniques et de surveillance : Des mutations naturelles associéesà une sensibilité réduite à l’oseltamivir in vitro ont été détectéesdans des virus grippaux A et B isolés chez des patients non exposés àl’oseltamivir. La sélection de souches résistantes durant le traitement parl’oseltamivir a été observée chez des patients immunodéprimés ainsi quechez des patients immunocompétents. Les patients immunodéprimés et les jeunesenfants présentent un risque plus élevé de développer un virus résistant àl’oseltamivir durant le traitement.

Les virus résistants à l’oseltamivir isolés chez les patients traitéspar l’oseltamivir et les souches de virus grippaux de laboratoire résistantesà l’oseltamivir, ont montré des mutations au niveau des neuraminidases N1 etN2. Ces mutations tendent à être spécifiques d’un sous type viral. Depuis2007, une résistance présente à l’état naturel associée à la mutationH275Y des souches H1N1 saisonnières a été détectée de manière sporadique.La sensibilité à l’oseltamivir et la prévalence de ces virus semblentvarier de manière saisonnière et géographique. En 2008, la mutation H275Y aété trouvée chez > 99 % des virus grippaux H1N1 en circulation isolés enEurope. La grippe H1N1 de 2009 (“grippe porcine”) était dans la majoritédes cas uniformément sensible à l’oseltamivir, avec seulement des casisolés de résistance dans le cadre à la fois du traitement et de laprophylaxie de la grippe.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale de phosphate d’oseltamivir (pro-drogue),l’osel­tamivir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et estlargement transformé en métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir),es­sentiellement par les estérases hépatiques. Au moins 75 % de la dose oraleatteint la circulation sanguine sous forme de métabolite actif. L’expositionà la pro-drogue est de moins de 5 % par rapport à celle du métabolite actif.Les concentrations plasmatiques de la pro-drogue et du métabolite actif sontproportion­nelles à la dose et ne sont pas affectées par une prise concomitantede nourriture.

Distribution

Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre du carboxylated'o­seltamivir est d’environ 23 litres chez l’homme, volume équivalent àcelui du liquide extracellulaire. Du fait de l'activité extracellulaire de laneuraminidase, le carboxylate d'oseltamivir est distribué dans tous les sitesde prolifération du virus.

La liaison du carboxylate d'oseltamivir aux protéines plasmatiques humainesest négligeable (environ 3 %).

Biotransformation

L’oseltamivir est largement transformé en carboxylate d'oseltamivir parles estérases principalement localisées dans le foie. Les études in vitro ontmontré que ni l’oseltamivir, ni le métabolite actif ne sont des substrats oudes inhibiteurs des principales isoenzymes du cytochrome P450. Aucun conjuguéde « phase 2 » n'a été identifié in vivo.

Élimination

L’oseltamivir absorbé est principalement éliminé par conversion (>90 %) en carboxylate d'oseltamivir. Il est éliminé dans les urines sans autremétaboli­sation. La demi-vie d'élimination plasmatique du carboxylated'o­seltamivir est de 6 à 10 heures chez la plupart des sujets. Le métaboliteactif est éliminé entièrement par excrétion rénale. La clairance rénale(18,8 l/h) dépasse le taux de filtration glomérulaire (7,5 l/h), indiquantque la sécrétion tubulaire s’ajoute à la filtration glomérulaire. Moins de20 % d’une dose orale radio-marquée sont éliminés dans les fèces.

Population pédiatrique

Nourrissons âgés de moins d’un an : La pharmacocinétique, lapharmacodynamie et la tolérance de l’oseltamivir ont été évaluées dansdeux études cliniques non-contrôlées, en ouvert, incluant des nourrissons demoins d’un an infectés par le virus de la grippe (n=135). Le taux declairance du métabolite actif, ajusté selon le poids corporel, décroit avecl’âge chez les nourrissons de moins d’un an. Les expositions au métabolitesont également plus variables chez les plus jeunes nourrissons. Les donnéesdisponibles indiquent que l’exposition à une dose de 3 mg/kg chez lesnourrissons de 0 à 12 mois, conduit à des expositions à la pro-drogue et aumétabolite attendues comme efficaces avec un profil de tolérance comparable àcelui observé chez les enfants plus âgés et les adultes utilisant laposologie recommandée (voir rubriques 4.1 et 4.2). Les effets indésirablesrap­portés étaient conformes au profil de tolérance établi chez les enfantsplus âgés.

Il n’y a pas de données disponibles chez les nourrissons de moins d’unan concernant la prévention de la grippe après exposition. La prophylaxie enpériode épidémique n’a pas été étudiée chez l’enfant de moins de12 ans.

Prophylaxie de la grippe post-exposition chez les enfants de moins de 1 anau cours d’une pandémie : La simulation d’une dose quotidienne de 3 mg/kgchez les enfants de moins de 1 an montre une exposition du même ordre degrandeur ou supérieure à celle d’une dose quotidienne de 75 mg chez lesadultes. L’exposition en prophylaxie n’excède pas l’exposition autraitement des enfants de moins de 1 an (3 mg/kg deux fois par jour) etdevrait correspondre à un profil de tolérance comparable (voir rubrique 4.8).Aucune étude clinique de prophylaxie chez les enfants âgés de moins de 1 ann’a été réalisée.

Nourrissons et enfants âgés d’un an ou plus : La pharmacocinétique del'oseltamivir a été évaluée chez des nourrissons, des enfants et desadolescents âgés de 1 à 16 ans, lors d'études de pharmacocinétique àdose unique. La pharmacocinétique à doses répétées a été étudiée chezun petit nombre d'enfants inclus dans une étude clinique d'efficacité. Lapro-drogue et son métabolite actif sont éliminés plus rapidement par lesjeunes enfants que par les adultes, entraînant une exposition inférieure pourune même dose en mg/kg. Une dose de 2 mg/kg entraîne une exposition aucarboxylate d'oseltamivir comparable à celle obtenue chez l'adulte recevant uneseule dose de 75 mg (environ 1 mg/kg). Les paramètres pharmacocinétiques del'oseltamivir de l'enfant, de l’adolescent de 12 ans ou plus et de l'adultesont similaires.

Sujet âgé

A l’état d’équilibre, l’exposition au métabolite actif était 25 %à 35 % plus élevée chez le sujet âgé (de 65 à 78 ans) par rapport àl’adulte de moins de 65 ans ayant reçu des doses comparables d'oseltamivir.Les demi-vies observées chez le sujet âgé étaient similaires à cellesobservées chez l’adulte jeune. Etant donné le niveau d'exposition au produitet son degré de tolérance, aucune adaptation posologique n'est nécessairechez le sujet âgé, sauf en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère(clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min) (voirrubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’administration de 100 mg de phosphate d'oseltamivir deux fois par jourpendant 5 jours, à des patients dont l'insuffisance rénale est d'importanceva­riable, a montré que l’exposition au carboxylate d'oseltamivir estinversement proportionnelle à l'altération de la fonction rénale. Pour ledosage, voir rubrique 4.2.

Insuffisance hépatique

Les études in vitro ont montré qu’il ne devrait pas y avoird’augmentation significative de l’exposition à l’oseltamivir, ni dediminution significative de l’exposition à son métabolite actif chez lespatients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Femme enceinte

Une analyse poolée de pharmacocinétique de population a montré que leschéma posologique de l’oseltamivir décrit à la rubrique 4.2 Posologie etmode d’administration entraîne une exposition plus faible (30 % en moyennesur l’ensemble des trois trimestres) au métabolite actif chez la femmeenceinte comparativement à la femme non-enceinte. L’exposition plus faibleattendue reste cependant supérieure aux concentrations inhibitrices (valeursIC95) et à un niveau thérapeutique pour une série de souches viralesgrippales. De plus, des études observationnelles ont permis de mettre enévidence le bénéfice du schéma posologique actuel chez cette population depatientes.

Par conséquent, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées chezla femme enceinte pour le traitement ou la prophylaxie de la grippe (voirrubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

Patients immunodéprimés

Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que letraitement par l’oseltamivir des patients adultes et pédiatriques (<18ans) immunodéprimés (tel que décrit à la rubrique 4.2 Posologie et moded'adminis­tration) entraine une exposition attendue augmentée (d’environ 5% etjusqu'à 50 %) au métabolite actif comparativement aux patients adultes nonimmunodéprimés avec une clairance de la créatinine comparable. En raison dela large marge de sécurité du métabolite actif, aucune adaptation posologiquen'est requise chez les patients immunodéprimés. Cependant, chez les adultesimmuno­déprimés avec une insuffisance rénale, les doses doivent êtreajustées comme précisé à la rubrique 4.2 Posologie et moded’adminis­tration.

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques issues de deux étudeschez des patients immunodéprimés ont montré qu’il n’y avait pas debénéfices supplémentaires significatifs à des expositions plus élevées queceux obtenus après l’administration d’une dose standard.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et degénotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Desrésultats d'études conventionnelles de carcinogenèse chez le rongeur ont misen évidence une tendance à l'augmentation, dose-dépendante, de certainestumeurs types de la race du rongeur étudiée. Toutefois, au regard del'amplitude de l'exposition chez ces rongeurs par rapport à l'expositionat­tendue en usage clinique, ces données ne modifient pas le rapportbénéfi­ce/risque de l’oseltamivir dans les indications approuvées.

Des études de tératogenèse ont été conduites chez le rat et le lapin àdes doses allant respectivement jusqu'à 1 500 mg/kg/j et 500 mg/kg/j. Aucuneffet sur le développement fœtal n'a été observé. Une étude de fertilitéchez le rat à une dose allant jusqu'à 1 500 mg/kg/j n'a montré d'effetssecondaires sur aucun des sexes. Dans les études de pré- et post-natalité unemise bas prolongée a été notée à la dose de 1 500 mg/kg/j : la marge desécurité thérapeutique entre l'exposition humaine et la dose la plus élevéesans effet chez le rat (500 mg/kg/jour) est respectivement d'un facteur480 pour l'oseltamivir et d'un facteur 44 pour son métabolite actif.L'exposition fœtale chez le rat et le lapin était d'environ 15 à 20 % cellede la mère.

L’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de ratesallaitantes. Des données limitées indiquent que l’oseltamivir et lemétabolite actif sont excrétés dans le lait humain. Une extrapolation àpartir des données chez l’animal donne des estimations de 0,01 mg/jour et0,3 mg/jour, respectivement pour chaque composé.

Une sensibilisation potentielle de la peau à l’oseltamivir a étéobservée dans un test d’hypersensibi­lisation chez le cobaye. Environ 50 %des animaux traités avec le principe actif ont montré un érythème, après untest de challenge chez les animaux ayant subi une induction. Une irritationréver­sible de l’œil de lapin a été observée.

Alors que des doses orales uniques très élevées de sel de phosphated’osel­tamivir, jusqu’à la dose testée la plus élevée (1 310 mg/kg),n’ont entraîné aucun effet indésirable sur des rats adultes, ces mêmesdoses se sont révélées toxiques chez de jeunes rats âgés de 7 jours,allant jusqu’au décès. Ces effets ont été observés à des doses de657 mg/kg et plus. A la dose de 500 mg/kg, aucun effet indésirable n’aété observé, y compris lors d’un traitement prolongé (500 mg/kg/jou­radministrés entre le 7ème et le 21ème jour du post partum).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Amidon prégélatinisé (provenant de l'amidon de maïs), povidone K30,croscarmellose sodique, talc, fumarate de stéaryle sodique.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de ferrouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Encre d’impression :

Encre noire TEK SW 9008 : gommes laques, propylèneglycol, solutionconcentrée d’ammoniaque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde depotassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Conservation de la suspension préparée par la pharmacie :

Durée de conservation de 10 jours, conservée à une température nedépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation de la suspension préparée par lapharmacie, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Boîte de 10 gélules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

Lorsque l’oseltamivir en poudre pour suspension buvable n’est pasdisponible

La forme commercialisée d’oseltamivir en poudre pour suspension buvable(6 mg/ml) est la forme privilégiée pour les enfants et les adultes qui ontdes difficultés à avaler les gélules ou lorsque des doses inférieures sontnécessaires. Dans le cas où la poudre pour suspension buvable d’oseltamivir­commercialisée n’est pas disponible, le pharmacien peut préparer unesuspension (6 mg/ml) à partir de gélules d’oseltamivir ou les patientspeuvent préparer la suspension au domicile à partir des gélules.

La préparation par la pharmacie doit être préférée à la préparation audomicile. Une information détaillée sur la préparation au domicile estdisponible sur la notice d’oseltamivir gélules à la rubrique « Commentpréparer une suspension buvable d’oseltamivir au domicile ».

Des seringues de volume et graduations appropriés doivent être fourniespour l’administration de la préparation de la pharmacie, ainsi que pourl’adminis­tration de la préparation au domicile. Dans les deux cas, lesvolumes requis doivent être de préférence indiqués sur les seringues.

Suspension buvable de 6 mg/ml préparée par la pharmacie à partir desgélules

Adultes, adolescents, nourrissons et enfants âgés d’un an ou plus nepouvant pas avaler de gélules

Ce protocole décrit la préparation d’une suspension de 6 mg/ml quipermettra d’obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitementd’une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d’une durée de 10 jours.Pour les patients immunodéprimés, un traitement d’une durée de 10 joursest nécessaire.

Le pharmacien peut préparer une suspension de 6 mg/ml à partird’oseltamivir 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l’eaucontenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentrationde 0,05 % m/v.

Premièrement, calculez le volume total nécessaire à préparer et àdélivrer pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de10 jours en prophylaxie pour le patient. Le volume total requis est déterminépar le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableauci-dessous. Pour permettre un prélèvement précis d’un volume allantjusqu’à 10 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalierpendant 5 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise enconsidération pour la préparation.

Pour les patients immunodéprimés, calculez le volume total nécessaire àpréparer et à délivrer pour un traitement d’une durée de 10 jours pour lepatient. Le volume total nécessaire est indiqué dans le tableau ci-dessouspour les patients immunodéprimés et il est déterminé selon le poids dupatient. Pour permettre un prélèvement précis d’un volume allant jusqu’à20 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalier pendant10 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise enconsidération pour la préparation.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction dupoids du patient pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une duréede 10 jours en prophylaxie

En fonction du dosage de la gélule utilisée.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction dupoids du patient pour un traitement d’une durée de 10 jours chez lespatients immunodéprimés

Deuxièmement, déterminez le nombre de gélules et la quantité de véhicule(eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à laconcentration de 0,05 % m/v) nécessaires à la pharmacie pour préparer levolume total (calculé à partir du tableau ci-dessus) de suspension de 6 mg/mlcomme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmaciepour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitementd’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie)

* Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pourobtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser unegélule d’un autre dosage.

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmaciepour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitementd’une durée de 10 jours chez les patients immunodéprimés)

* Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pourobtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser unegélule d’un autre dosage.

Troisièmement, suivre le protocole ci-dessous pour préparer la suspensionde 6 mg/ml à partir des gélules d’oseltamivir :

1. Dans un bécher en verre de taille adaptée, ajoutez la quantité d’eauindiquée contenant du benzoate de sodium utilisé comme conservateur à laconcentration de 0,05 % m/v.

2. Ouvrez le nombre de gélules d’oseltamivir indiqué et transférez lecontenu de chaque gélule directement dans l’eau conservée dans le bécheren verre.

3. Avec un outil adapté, mélangez pendant 2 minutes.

(Remarque : La substance active, le phosphate d’oseltamivir, est rapidementdissoute dans l’eau. La suspension est due à certains des excipients desgélules d’oseltamivir, qui sont insolubles.)

4. Transférez la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon enpolyéthylène téréphtalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pouréviter tout débordement.

5. Fermez le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.

6. Collez une étiquette sur le flacon indiquant “Agiter légèrementavant utilisation”.

(Remarque : Cette suspension doit être agitée doucement avantadministration afin de limiter la formation de bulles d’air.)

7. Informez les parents ou le personnel soignant que tout matériel restantaprès la fin du traitement doit être jeté. Il est recommandé que cetteinformation figure soit en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutantune information à l’étiquetage réalisé par la pharmacie.

8. Collez une étiquette avec la date de péremption appropriée selon lesconditions de conservation (voir rubrique 6.3).

Collez sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, lesinstructions posologiques, la date limite d’utilisation, le nom du médicamentet toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementation­spharmaceutiqu­es locales. Se référer au tableau ci-dessous pour lesinstructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension de 6 mg/ml préparée par lapharmacie à partir des gélules d’oseltamivir pour les patients âgés d’unan ou plus

* La durée recommandée chez les patients immunodéprimés (≥1 an) est de10 jours. Voir Populations Particulières, Patients Immunodéprimés pour plusd’informations.

Délivrez la suspension préparée par la pharmacie avec une seringue pouradministration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension.Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à ladose appropriée (selon le tableau de posologie ci-dessus) sur la seringue pouradministration orale pour chaque patient.

La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec unequantité égale d’un aliment liquide sucré, comme de l’eau sucrée, duchocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une saucecaramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Nourrissons âgés de moins d’un an

Ce protocole décrit la préparation d’une suspension de 6 mg/ml quipermettra d’obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitementd’une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d’une durée de 10 jours.Pour les patients immunodéprimés, un traitement d’une durée de 10 jourspour le patient est nécessaire.

Le pharmacien peut préparer une suspension de 6 mg/ml à partird’oseltamivir 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l’eaucontenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentrationde 0,05 % m/v.

Premièrement, calculez le volume total nécessaire à préparer et àdélivrer pour chaque patient. Le volume total requis est déterminé par lepoids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous.Pour permettre un prélèvement précis d’un volume allant jusqu’à10 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalier pendant5 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise enconsidération pour la préparation.

Pour les patients immunodéprimés, calculez le volume total nécessaire àpréparer et à délivrer pour un traitement d’une durée de 10 jours pour lepatient. Le volume total nécessaire est indiqué dans le tableau ci-dessous etdéterminé selon le poids du patient. Pour permettre un prélèvement précisd’un volume allant jusqu’à 20 doses (2 prélèvements par dose detraitement journalier pendant 10 jours), la colonne indiquant la perte devolume doit être prise en considération pour la préparation.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction dupoids du patient

En fonction du dosage de la gélule utilisée.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction dupoids du patient (pour un traitement d’une durée de 10 jours chez lespatients immunodéprimés)

Deuxièmement, déterminez le nombre de gélules et la quantité de véhicule(eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à laconcentration de 0,05 % m/v) nécessaires à la pharmacie pour préparer levolume total (calculé à partir du tableau ci-dessus) de suspension de 6 mg/mlcomme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmaciepour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitementd’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie)

<em>Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut êtreutilisé pour obtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillezutiliser une gélule d’un autre dosage. </em>

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmaciepour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitementd’une durée de 10 jours chez les patients immunodéprimés)

* Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pourobtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser unegélule d’un autre dosage.

Troisièmement, suivre le protocole ci-dessous pour préparer la suspensionde 6 mg/ml à partir des gélules d’oseltamivir :

1. Dans un bécher en verre de taille adaptée, ajoutez la quantité d’eauindiquée contenant du benzoate de sodium utilisé comme conservateur à laconcentration de 0,05 % m/v.

2. Ouvrez le nombre de gélules d’oseltamivir indiqué et transférez lecontenu de chaque gélule directement dans l’eau conservée dans le bécheren verre.

3. Avec un outil adapté, mélangez pendant 2 minutes.

(Remarque : La substance active, le phosphate d’oseltamivir, est rapidementdissoute dans l’eau. La suspension est due à certains des excipients desgélules d’oseltamivir, qui sont insolubles.)

4. Transférez la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon enpolyéthylène téréphtalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pouréviter tout débordement.

5. Fermez le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.

6. Collez une étiquette sur le flacon indiquant “Agiter légèrementavant utilisation”.

(Remarque : Cette suspension doit être agitée doucement avantadministration afin de limiter la formation de bulles d’air.)

7. Informez les parents ou le personnel soignant que tout matériel restantaprès la fin du traitement doit être jeté. Il est recommandé que cetteinformation figure soit en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutantune information à l’étiquetage réalisé par la pharmacie.

8. Collez une étiquette avec la date de péremption appropriée selon lesconditions de conservation (voir rubrique 6.3).

Collez sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, lesinstructions posologiques, la date limite d’utilisation, le nom du médicamentet toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementation­spharmaceutiqu­es locales. Se référer au tableau ci-dessous pour lesinstructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension de 6 mg/ml préparée par lapharmacie à partir des gélules d’oseltamivir pour les nourrissons de moinsd’un an

* La durée recommandée chez les nourrissons immunodéprimés (0–12 mois)est de 10 jours. Voir Population Particulières, Patients Immunodéprimés pourplus d’informations.

Délivrez la suspension préparée par la pharmacie avec une seringue pouradministration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension.Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à ladose appropriée (selon les tableaux de posologie ci-dessus) sur la seringuepour administration orale pour chaque patient.

La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec unequantité égale d’aliment liquide sucré, comme de l’eau sucrée, duchocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une saucecaramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Lorsque la poudre pour suspension buvable d’oseltamivir commercialiséen’est pas disponible, une suspension préparée par la pharmacie à partir degélules d’oseltamivir doit être utilisée (voir les instructionsdé­taillées ci-dessus). Si la forme commercialisée d’oseltamivir en poudrepour suspension buvable et la suspension préparée par la pharmacie ne sont pasdisponibles, la suspension d’oseltamivir peut être préparée audomicile.

Lorsque les dosages appropriés de gélules sont disponibles pour la dosenécessaire, la dose est obtenue en ouvrant la gélule et en mélangeant soncontenu avec au maximum une cuillère à café d’un aliment sucré approprié.Le goût amer peut être masqué par des produits comme par exemple : de l’eausucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (commeune sauce caramel ou chocolat). La préparation doit être mélangée etadministrée au patient dans sa totalité. Le mélange doit être immédiatementavalé après sa préparation.

Lorsque seules des gélules de 75 mg sont disponibles, et que des doses de30 mg ou 45 mg sont nécessaires, la préparation de la suspensiond’o­seltamivir implique des étapes supplémentaires. Des instructionsdé­taillées sont disponibles sur la notice d’oseltamivir gélules à larubrique « Comment préparer une suspension buvable d’oseltamivir audomicile ».

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 053 6 5 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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