Palsonify 20, 30 mg – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Palsonify 20 mg comprimés pelliculés

Palsonify 30 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Palsonify 20 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de paltusotine (sous forme de chlorhydrate de paltusotine).

Palsonify 30 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de paltusotine (sous forme de chlorhydrate de paltusotine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Palsonify 20 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés roses, de forme ovale, biconvexes, mesurant 16 mm de long et 8 mm de large, portant les inscriptions en creux « PAL » sur une face et « 20 » sur l’autre face.

Palsonify 30 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés jaunes, de forme ovale, biconvexes, mesurant 18 mm de long et 9 mm de large, portant les inscriptions en creux « PAL » sur une face et « 30 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Palsonify est indiqué pour le traitement médical des patients adultes atteints d’acromégalie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Chez les patients naïfs de traitement médical, la dose initiale recommandée est 20 mg de Palsonify par voie orale une fois par jour pendant deux semaines et si le traitement est bien toléré, la dose doit être augmentée à 40 mg une fois par jour. Après deux à quatre semaines de traitement par Palsonify à raison de 40 mg une fois par jour, si la dose de 40 mg est bien tolérée, la dose peut être augmentée à 60 mg en fonction du taux de facteur de croissance insulinomimétique de type 1 (IGF-1) ou des signes et symptômes cliniques.

Chez les patients non naïfs de traitement médical, la dose initiale recommandée est de 40 mg de Palsonify par voie orale une fois par jour. Après deux à quatre semaines de traitement par Palsonify à raison de 40 mg une fois par jour, la dose peut être augmentée à 60 mg une fois par jour en fonction du taux de facteur d’IGF-1 ou des signes et symptômes cliniques.

Si le traitement est mal toléré (voir rubrique 4.8), la dose peut être réduite temporairement de 20 mg. Après résolution des effets indésirables, le traitement par la paltusotine peut être repris à la dose précédente.

Le taux d’IGF-1 et les symptômes doivent être contrôlés à intervalles réguliers, à l’appréciation du médecin. La normalisation du taux d’IGF-1 peut être plus longue chez les patients présentant un taux d’IGF-1 initial élevé. Chez les patients présentant des taux élevés d’IGF-1 (par exemple, lorsque les taux d’IGF-1 ≥ 2,5 × la limite supérieure de la normale [LSN]), notamment chez les patients naïfs de traitement médical, une réévaluation plus régulière du rapport bénéfice/risque du traitement en monothérapie doit être envisagée.

Oubli d’une dose

Le patient doit être informé qu’en cas d’oubli d’une dose quotidienne de Palsonify, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit poursuivre le traitement en prenant la dose suivante au moment prévu.

Interactions médicamenteuses

Inducteurs puissants du CYP3A4/5, de l’UGT1A1 et de la P-gp

En cas d’administration concomitante avec un inducteur puissant (carbamazépine, par exemple), la dose de paltusotine doit être augmentée jusqu’à trois fois la dose thérapeutique sans dépasser 120 mg par jour, en fonction des taux d’IGF-I et de la sécurité du patient (voir rubrique 4.5).

Inducteurs modérés ou faibles du CYP3A4/P-gp

En cas d’administration concomitante avec un inducteur modéré (éfavirenz, par exemple) ou faible (prednisone, par exemple), la dose de paltusotine peut être augmentée sans dépasser 120 mg par jour, en fonction des taux d’IGF-I et de la sécurité du patient (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

En cas d’administration concomitante avec un IPP (lansoprazole ou oméprazole, par exemple), la dose de paltusotine peut être augmentée jusqu’à deux fois la dose thérapeutique, en fonction des taux d’IGF-I et de la sécurité du patient (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Palsonify chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Ce médicament doit être avalé entier avec un verre d’eau, à jeun, au moins six heures après le repas qui précède (après une nuit de jeûne, par exemple) et au moins une heure avant le repas suivant.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Augmentation du volume tumoral

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume, en entraînant des complications graves (par exemple une altération du champ visuel) ; il est donc important de surveiller étroitement tous les patients. En cas d’augmentation du volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques devraient être envisagées.

Femmes en âge de procréer

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux d’hormone de croissance (GH) et de la normalisation du taux d’IGF-1 chez les patientes acromégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate si nécessaire pendant le traitement par la paltusotine (voir rubrique 4.6).

Troubles cardiovasculaires

Des troubles de la conduction cardiaque et autres modifications de l’ECG, comme un allongement de l’intervalle PR et une bradycardie, sont survenus pendant le traitement par la paltusotine dans le cadre d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Ces modifications de l’ECG peuvent être observées chez les patients atteints d’acromégalie. Des ajustements de la posologie des médicaments ayant des effets bradycardisants (tels que les bêtabloquants) utilisés de manière concomitante peuvent s’avérer nécessaires (voir rubrique 4.5).

Effets sur la vésicule biliaire

Palsonify peut inhiber la contractilité de la vésicule biliaire et diminuer la sécrétion biliaire, ce qui peut conduire à la formation de calculs biliaires ou de boue biliaire. Des cas de lithiase biliaire avec complications ont été rapportés lors de l’utilisation de la paltusotine (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de complications d’une lithiase biliaire, un bilan doit être réalisé et un traitement approprié instauré. La décision de poursuivre ou non le traitement par la paltusotine doit tenir compte du rapport bénéfice/risque.

Métabolisme du glucose

La paltusotine peut altérer la glycorégulation en raison de son effet sur les taux de GH, de glucagon et d’insuline. Dans les études cliniques, des cas d’hyperglycémie ont été rapportés chez les patients traités par Palsonify (voir rubrique 4.8). La glycémie doit être surveillée à l’instauration du traitement par Palsonify ou lors d’une modification de la dose et le traitement antidiabétique doit être adapté en conséquence (voir rubrique 4.5).

Troubles de la fonction thyroïdienne

Les analogues de la somatostatine peuvent inhiber la sécrétion de la thyréostimuline (TSH), ce qui peut conduire à une hypothyroïdie. Il est recommandé de contrôler la fonction thyroïdienne (TSH et T4 totale et/ou libre) régulièrement pendant le traitement par la paltusotine.

Nutrition

Chez certains patients, les analogues de la somatostatine peuvent altérer l’absorption des lipides alimentaires.

Carence en vitamine B12

Une diminution du taux de vitamine B12 a été observée chez des patients traités par des analogues de la somatostatine. Le taux de vitamine B12 doit être contrôlé pendant le traitement par Palsonify si la situation clinique le justifie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Agents susceptibles de diminuer la concentration plasmatique de la paltusotine

Inducteurs puissants de plusieurs enzymes et transporteurs (CYP3A4/5, UGT1A1, et P-gp) Une étude clinique chez des volontaires sains a montré qu’après administration de paltusotine à la dose de 60 mg, la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, de l’UGT1A1 et de la P-gp, diminue la C_max et l’ASC de la paltusotine d’environ 40 % et 70 %, respectivement. L’administration concomitante de paltusotine et d’inducteurs puissants peut donc diminuer la réponse thérapeutique.

En cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants (carbamazépine, par exemple), la dose de paltusotine doit être augmentée jusqu’à trois fois la dose thérapeutique sans dépasser 120 mg par jour (voir rubrique 4.2).

Inducteurs modérés ou faibles du CYP3A4/P-gp

Sur la base de la diminution de 70 % de l’exposition à la paltusotine observée avec un inducteur puissant (carbamazépine), une diminution plus faible est attendue avec un inducteur modéré ou faible. L’administration concomitante de paltusotine avec un inducteur du CYP3A4/P-gp modéré (éfavirenz, par exemple) ou faible (prednisone, par exemple) peut donc diminuer la réponse thérapeutique et un ajustement de la posologie peut être nécessaire en fonction de la réponse clinique.

En cas d’administration concomitante avec un inducteur modéré (éfavirenz, par exemple) ou faible (prednisone, par exemple), la dose de paltusotine peut être augmentée sans dépasser 120 mg par jour, sur la base du taux d’IGF-I et de la sécurité du patient (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs de la pompe à protons

Une étude clinique chez des volontaires sains a montré que les IPP provoquent des diminutions dose-dépendantes de l’ASC de la paltusotine d’environ 20 % et 40 % après administration de doses de 20 mg et 60 mg de paltusotine, respectivement.

L’administration concomitante de paltusotine et d’IPP a entraîné une diminution dose-dépendante de l’exposition à la paltusotine qui peut donc diminuer la réponse thérapeutique et un ajustement de la posologie peut être nécessaire en fonction de la réponse clinique.

En cas d’administration concomitante avec des IPP (lansoprazole, oméprazole, par exemple), la dose de paltusotine peut être augmentée jusqu’à deux fois la dose thérapeutique en fonction du taux d’IGF-I et de la sécurité du patient (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine

Une étude clinique chez des volontaires sains a montré qu’après administration de ciclosporine à la dose de 200 mg, l’exposition à la paltusotine est diminuée de deux fois maximum. Aucun ajustement de la posologie de paltusotine n’est nécessaire.

Effets de la paltusotine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Ciclosporine

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, une dose de paltusotine de 40 mg de paltusotine a provoqué des diminutions d’environ 50 % et 35 % respectivement de la C_max et de l’ASC de la ciclosporine dans le sang total. L’administration concomitante de paltusotine et de ciclosporine a entraîné une diminution de la biodisponibilité de la ciclosporine.

Un ajustement de la posologie de ciclosporine pour maintenir les niveaux thérapeutiques peut s’avérer nécessaire. Le suivi thérapeutique pharmacologique recommandé pour la ciclosporine doit être respecté.

Substrats du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, une dose de 60 mg de paltusotine a entraîné des augmentations d’environ 30 % de l’ASC du midazolam, un substrat du CYP3A4. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose des substrats du CYP3A4, mais la prudence est de mise lorsque la paltusotine est administrée de manière concomitante avec un substrat du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (tacrolimus, par exemple).

Substrats du CYP2D6

In vitro, la paltusotine est un inhibiteur du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de paltusotine et d’un substrat du CYP2D6 (carvédilol, nébivolol, métoprolol, fluoxétine ou dextrométhorphane, par exemple). Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n’a été menée. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose des substrats du CYP2D6.

Substrats de la P-gp

In vitro, la paltusotine est un inhibiteur de la P-gp (voir rubrique 5.2). La prudence est de mise lors de l’administration concomitante de paltusotine et d’un substrat de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (digoxine, par exemple). Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n’a été menée. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose des substrats de la P-gp.

Metformine

Une étude clinique chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de metformine et de paltusotine entraînait une diminution de l’exposition à la metformine de 22 % et une diminution de la C_max de 39 %. Le résultat clinique est considéré comme pertinent car ce résultat n’est pas attendu sur la base de la découverte in vitro de l’inhibition de MATE par la paltusotine. Néanmoins, la modification de l’exposition à la metformine n’est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments antidiabétiques

Des ajustements de la posologie de l’insuline et des médicaments antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d’administration concomitante de paltusotine (voir rubrique 4.4).

Médicaments cardiovasculaires

Des ajustements de la posologie des médicaments ayant des effets bradycardisants, tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques ou les agents contrôlant l’équilibre hydrique et électrolytique, peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Traitement substitutif par hormones thyroïdiennes

Les analogues de la somatostatine peuvent affecter la fonction thyroïdienne (voir rubrique 4.4). Par conséquent, une surveillance de la fonction thyroïdienne et une surveillance clinique sont recommandées pendant le traitement concomitant par hormones thyroïdiennes, car cela peut entraîner un déséquilibre thyroïdien.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de la paltusotine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d’exposition équivalents à l’exposition humaine (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Palsonify pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la paltusotine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la paltusotine/ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Palsonify.

Fertilité

Aucune donnée sur l’effet de la paltusotine sur la fertilité humaine n’est disponible. Bien qu’aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’ait été mis en évidence dans les études effectuées chez l’animal, des modifications des paramètres de reproduction ont été rapportées chez des rats femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Palsonify n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des symptômes gastro-intestinaux de diarrhée (18 %), douleur abdominale (7 %), nausées (5 %) et gêne abdominale (3 %) ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la paltusotine.

Liste tabulée des effets indésirables

La sécurité de la paltusotine a été évaluée chez 169 adultes acromégales dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo.

Au total, 233 patients ont été exposés à la paltusotine dans les études de phase II et III et d’extension en ouvert (OLE, de l’anglais « open-label extension ») sur l’acromégalie. La durée médiane du traitement par la paltusotine chez les patients acromégales était de 65,4 semaines (de 0,7 à 244,3 semaines).

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes (SOC) et fréquence MedDRA, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables

^a Bradycardie sinusale inclut les termes préférentiels : bradycardie sinusale et bradycardie.

Description de certains effets indésirables

Bradycardie

Des cas de bradycardie sont survenus chez 6 % des patients traités par la paltusotine ; ces bradycardies étaient asymptomatiques et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Ces cas sont survenus au cours des trois premiers mois de traitement chez des patients ayant ou non des antécédents de bradycardie ; aucune association avec la dose n’a été clairement établie. La diminution moyenne de la fréquence cardiaque était de six battements par minute (bpm) (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables sur la vésicule biliaire

Dans les études randomisées, des cas de lithiase biliaire sont survenus dans un délai de 6 à 9 mois après le début du traitement par la paltusotine. Dans le cadre du programme de développement clinique, 4,7 % de l’ensemble des patients exposés à la paltusotine ont présenté une lithiase biliaire et 0,4 % des calculs biliaires. Une lithiase biliaire a été rapportée chez 8,3 % des patients (2/24) qui n’avaient pas été traités par un analogue de la somatostatine précédemment. Aucun patient n’a arrêté son traitement par la paltusotine en raison d’une lithiase biliaire (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Les effets indésirables gastro-intestinaux se sont produits principalement au cours des deux mois suivant l’instauration du traitement par la paltusotine. Tous étaient non graves et leur durée médiane était comprise entre 4 et 12 jours. La majorité des effets indésirables étaient légers, aucun n’était grave et régressaient avec la poursuite du traitement. Il n’y a pas eu d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur les effets associés à un surdosage et aucun incident de surdosage n’a été observé avec la paltusotine. Les études chez l’animal montrent qu’un surdosage pourrait provoquer une bradycardie ou une hypertension. En cas de suspicion de surdosage, un traitement de soutien adapté pour la prise en charge du surdosage par un médicament potentiellement bradycardisant doit être mis en place.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, Code ATC : H01CB06

Mécanisme d’action

Comme la somatostatine (SST), qui est l’hormone naturelle, la paltusotine exerce un effet inhibiteur puissant sur la sécrétion de GH et d’IGF-1. La paltusotine exerce son action pharmacologique grâce à une liaison très sélective (> 4 000 fois) au récepteur de la somatostatine de type 2 (SST2), son affinité pour les autres sous-types de récepteurs de la SST étant faible ou nulle. La paltusotine inhibe l’accumulation d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) par activation du récepteur SST2 humain ; la concentration moyenne du composé (agoniste) entraînant 50 % de l’effet maximal (CE₅₀) est de 0,25 nM.

Effets pharmacodynamiques

La paltusotine induit une diminution significative et, dans de nombreux cas, une normalisation des taux d’IGF-1 et de GH chez les patients atteints d’acromégalie.

Électrophysiologie cardiaque

À une exposition correspondant à 4,6 fois celle de la dose thérapeutique de 60 mg de paltusotine, aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc n’a été observé.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité de la paltusotine pour le traitement médical des adultes atteints d’acromégalie ont été établies dans deux études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées en groupes parallèles (PATHFNDR-2 et PATHFNDR-1).

Étude PATHFNDR-2

Cette étude (PATHFNDR-2) de 24 semaines a inclus 111 patients adultes atteints d’acromégalie qui ne recevaient pas de traitement médical et dont les paramètres biochimiques n’étaient pas contrôlés au moment de la randomisation. Les patients soit n’avaient jamais reçu de traitement médical ou n’avaient pas reçu un tel traitement au cours des quatre mois précédant la sélection (patients non traités médicalement), soit recevaient un traitement par un analogue de la somatostatine en monothérapie, l’octréotide ou le lanréotide, auquel cas ce traitement était interrompu pendant la période de sélection (patients soumis au sevrage). Le taux d’IGF-1 devait être ≥ 1,3 × LSN chez les patients non traités médicalement et ≥ 1,1 × LSN avec une augmentation d’au moins 30 % du taux d’IGF-1 pendant la période de sélection chez les patients soumis au sevrage. Les patients étaient randomisés pour recevoir la paltusotine (N = 54) ou le placebo (N = 57) pendant la période de traitement de 24 semaines. La dose initiale était de 20 mg/j pendant deux semaines et pouvait être augmentée à 40 mg/j lors de la visite de la semaine 2 après confirmation que le traitement était bien toléré. À la semaine 6, la dose pouvait être augmentée à 60 mg une fois par jour, si la dose de 40 mg était tolérée de manière acceptable et en fonction de la réponse biochimique, si le taux d’IGF-1 était > 0,9 × LSN à la semaine 4. Une diminution de la dose était autorisée à tout moment au cours de la partie contrôlée et randomisée de l’étude, si la dose n’était pas tolérée.. Après la semaine 12, la dose était maintenue jusqu’à la fin de la partie contrôlée et randomisée de l’étude (semaine 24).

Cinquante-trois pour cent (53 %) des patients étaient des femmes ; 52 % étaient blancs, 31 % asiatiques, 3 % noirs ou afro-américains, 9 % d’autre origine ethnique et 5 % d’origine ethnique inconnue. L’âge moyen au moment du recrutement était de 47 ans (9 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans). Le temps moyen depuis le diagnostic d’acromégalie était de 87 mois, une chirurgie hypophysaire ayant été réalisée chez 89 % des patients, en moyenne 75 mois avant la participation à l’étude. Le taux d’IGF-1 moyen global à l’inclusion était de 2,3 × LSN chez les patients non traités médicalement et de 1,5 × LSN chez les patients soumis au sevrage.

Le critère principal a été atteint, une réponse biochimique (taux d’IGF-1 ≤ 1,0 × LSN) à la semaine 24 étant obtenue chez 55,6 % des patients traités par la paltusotine contre 5,3 % des patients recevant le placebo (p < 0,0001).

Par ailleurs, la paltusotine a entraîné des diminutions statistiquement significatives (p < 0,0001) des taux d’IGF-1 avec normalisation de ces taux chez les patients non traités médicalement (42,5 %) et ceux soumis au sevrage (92,9 %) comparativement aux patients recevant le placebo, indépendamment de l’historique de traitement (Tableau 2).

Une analyse des variations des taux d’IGF-1 entre l’inclusion et la semaine 24 a montré que, bien que les moyennes des taux d’IGF-1 × LSN à l’inclusion étaient comparables entre les groupes paltusotine et placebo (respectivement 2,0 et 2,2), la paltusotine a entraîné une différence statistiquement significative (p < 0,0001) par rapport au placebo pour l’ensemble des patients, mais aussi pour les patients non traités médicalement et pour ceux soumis au sevrage (Tableau 2).

Tableau 2 : Résultats d’efficacité globaux de l’étude PATHFNDR-2 sur la base du taux d’IGF-1

Le taux d’IGF-1 à la semaine 24 correspond à la moyenne des deux dernières mesures du taux d’IGF-1, effectuées aux semaines 22 et 24. Lorsqu’une des deux dernières mesures du taux d’IGF-1 était manquante, une seule valeur était utilisée. La semaine 24 correspond à la fin de la partie randomisée et contrôlée de l’étude ; si un patient recevait un traitement de secours, la dernière mesure avant ce traitement était utilisée.

ES = erreur standard ; IGF-1 = facteur de croissance insulinomimétique de type 1 ; LSN = limite supérieure de la normale ; MC = moindres carrés.

Après quatre semaines de traitement, la paltusotine a entrainé une diminution d’environ 37 % des taux d’IGF-1, maintenue jusqu’à la fin de la période de traitement (Figure 1).

Figure 11 : Variation des moyennes des MC (±ES) du taux d’IGF-1 (× LSN) entre l’inclusion et chaque visite pour l’ensemble des patients de l’étude PATHFNDR-2

La population inclut tous les patients randomisés ; une méthode d’imputation multiple a été utilisée. ES = erreur standard ; IGF-1 = facteur de croissance insulinomimétique de type 1 ; LSN = limite supérieure de la normale ; MC = moindres carrés.

Une analyse du délai de réponse à partir de la randomisation a montré que 59 % des patients traités par la paltusotine avaient obtenu une normalisation du taux d’IGF-1 au cours de l’étude, contre 9 % des patients recevant le placebo. Dans la majorité des cas, la normalisation du taux d’IGF-1 est survenue au cours des quatre premières semaines de traitement. Ces résultats sont cohérents avec l’analyse du critère de jugement principal, qui a montré un maintien de la réponse chez la majorité des patients traités par la paltusotine jusqu’à la fin de la semaine 24.

Tableau 3 : Pourcentage de patients ayant un taux d’IGF-1 < 1,3 × LSN dans l’étude PATHFNDR-2

Le taux d’IGF-1 à la semaine 24 correspond à la moyenne des deux dernières mesures du taux d’IGF-1, effectuées aux semaines 22 et 24. Lorsqu’une des deux dernières mesures du taux d’IGF-1 était manquante, une seule valeur était utilisée. La semaine 24 correspond à la fin de la partie randomisée et contrôlée de l’étude ; si un patient recevait un traitement de secours, la dernière mesure avant ce traitement était utilisée.

IGF-1 = facteur de croissance insulinomimétique de type 1 ; LSN = limite supérieure de la normale.

-1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4

Palsonify Placebo

En conformité avec le mécanisme d’action de la paltusotine, le taux de GH cible < 1,0 ng/mL a été atteint chez 57,4 % des patients traités par la paltusotine comparé à 17,5 % des patients recevant le placebo (p < 0,0001) à la semaine 24 (Tableau 4).

Tableau 4 : Pourcentage de patients ayant un taux de GH < 1,0 × LSN dans l’étude PATHFNDR-2

GH = hormone de croissance ; LSN = limite supérieure de la normale.

Dans l’étude PATHFNDR-2, la sévérité des symptômes cliniques a été mesurée pour sept items associés à l’acromégalie (céphalées, douleurs articulaires, sueur, fatigue, faiblesse dans les jambes, œdème et engourdissement ou picotements) à l’aide du questionnaire de suivi journalier des symptômes d’acromégalie (ASD, acromegaly symptoms diary), avec un score compris entre 0 (absence de symptômes) et 10 (symptômes de sévérité maximale) pour chaque item. Un intervalle seuil préliminaire d’une variation de–4 à –6 points sur un score total de 70 indiquant une amélioration ou une aggravation, était défini comme une variation intra-patient significative du score ASD total. i. À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes légers à modérés. La variation du score ASD total entre l’inclusion et la semaine 24 montre une amélioration statistiquement significative de –2,669 chez les patients traités par la paltusotine comparé à une aggravation de 2,754 chez les patients recevant le placebo (p = 0,0039). Chez les patients non traités médicalement ou précédemment traités ayant reçu la paltusotine, le score ASD a été amélioré de –4,187, alors qu’il s’est aggravé de 0,163 chez les patients qui recevaient le placebo. Chez les patients soumis au sevrage, le score ASD a été amélioré de –1,610 chez les patients qui recevaient la paltusotine et aggravé de 5,777 chez les patients qui recevaient le placebo (Tableau 5).

Tableau 5 : Variation du score ASD total entre l’inclusion et la semaine 24 dans l’étude PATHFNDR-2

La semaine 24 correspond à la fin de la partie randomisée et contrôlée de l’étude ; si un patient recevait un traitement de secours, la dernière mesure avant ce traitement était utilisée. Le score ASD total à l’inclusion est la somme des scores hebdomadaires moyens au jour 1 ou avant le jour 1 et le score ASD total post-inclusion est la somme des scores hebdomadaires moyens à la date de la visite planifiée ou avant cette date, incluant la date de la visite, pour les sept items (céphalées, douleurs articulaires, sueur, fatigue, faiblesse dans les jambes, œdème et engourdissement ou picotements). À l’inclusion, le score ASD total moyen était de 17,48 dans le groupe paltusotine et de 15,54 dans le groupe placebo.

ASD = Acromegaly symptoms diary (questionnaire de suivi journalier des symptômes d’acromégalie) ; ES = erreur standard ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés.

La variation du score de chaque item de l’ASD entre l’inclusion et la semaine 24 pour tous les patients montrait une tendance en faveur de la paltusotine pour les sept items, avec une différence statistiquement significative pour 5 d’entre eux (céphalées, sueur, fatigue, faiblesse dans les jambes, œdème ; p < 0,05).

Les variations des moyennes des MC (± ES) entre l’inclusion et la fin du traitement pour la plupart des symptômes gênants étaient de –0,553 (± 0,4219) dans le groupe paltusotine et de 0,357 (± 0,3770) dans le groupe placebo, avec une différence entre traitements de –0,910 (IC à 95 % : –1,976 ; 0,157) en faveur de la paltusotine (p nominal = 0,0935).

Chez les patients traités, le profil de sécurité observé et la tolérance des patients sont restés inchangés (voir rubrique 4.8) et les bénéfices cliniques du traitement ont été maintenus chez les patients traités pendant 120 semaines dans l’étude OLE PATHFNDR-2 en cours.

Étude PATHFNDR-1

Cette étude (PATHFNDR-1) de 36 semaines a inclus 58 patients dont les paramètres biochimiques étaient contrôlés au moyen d’un traitement par un analogue de la somatostatine, le lanréotide ou l’octréotide injectable à libération prolongée. Tous les patients devaient être biochimiquement contrôlés (c’est-à-dire avoir un taux d’IGF-1 ≤ 1,0 × LSN) pendant la sélection et lors de la randomisation. Les patients ont été randomisés pour recevoir la paltusotine (N = 30) ou un placebo (N = 28) pendant la période de traitement de 36 semaines. La dose pouvait être augmentée de 40 mg à une dose maximale de 60 mg en fonction du taux d’IGF-1, ou diminuée si la dose était mal tolérée. Après la semaine 24, la dose de paltusotine a été maintenue jusqu’à la fin de la partie contrôlée et randomisée de l’étude (semaine 36).

Cinquante-cinq pour cent (55 %) des patients étaient des femmes ; 72 % étaient blancs, 3 % asiatiques, 5 % noirs ou afro-américains, 12 % d’autre origine ethnique et 7 % d’origine ethnique inconnue. L’âge moyen à l’inclusion était de 55 ans (28 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans). Le temps moyen depuis le diagnostic d’acromégalie était de 155 mois, une chirurgie hypophysaire ayant été réalisée chez 86 % des patients, en moyenne 138 mois avant la participation à l’étude. À l’inclusion, le taux d’IGF-1 moyen était de 0,83 × LSN et le taux de GH moyen de 0,90 ng/mL. Parmi les patients recrutés, 59 % avaient précédemment été traités par l’octréotide et 41 % par le lanréotide. Avant la sélection, la majorité des patients recrutés étaient traités par un analogue de la somatostatine autorisé à doses moyennes ou élevées.

Le critère principal a été atteint, le contrôle biochimique (taux d’IGF-1 ≤ 1,0 × LSN) ayant été maintenu jusqu’à la semaine 36 chez 83,3 % des patients traités par la paltusotine, comparé à 3,6 % des patients recevant le placebo (Tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d’efficacité globaux de l’étude PATHFNDR-1 sur la base du taux d’IGF-1

La semaine 36 correspondait à la fin de la partie randomisée et contrôlée de l’étude ; si un patient recevait un traitement de secours, la dernière mesure avant ce traitement était utilisée. ES = erreur standard ; IGF-1 = facteur de croissance insulinomimétique de type 1 ; LSN = limite supérieure de la normale ; MC = moindres carrés.

Le taux d’IGF-1 est resté stable après le passage du traitement antérieur par un analogue de la somatostatine à la paltusotine et la réponse a été maintenue jusqu’à la fin de la période de traitement de 36 semaines (taux d’IGF-1 × LSN : 0,04 ± 0,093). Par contre, chez les patients randomisés dans le groupe placebo, les taux d’IGF-1 avaient augmenté (taux d’IGF-1 × LSN : 0,83 ± 0,096) à la semaine 36 ; la différence entre les groupes à la fin de la période de traitement était statistiquement significative (p < 0,0001) (Figure 2).

Figure 2 : Variation des moyennes des MC (± ES) du taux d’IGF-1 (× LSN) par rapport à l’inclusion pour l’ensemble des patients à chaque visite de l’étude PATHFNDR-1

La population inclut tous les patients randomisés ; une méthode d’imputation multiple a été utilisée. ES = erreur standard ; IGF-1 = facteur de croissance insulinomimétique de type 1 ; LSN = limite supérieure de la normale ; MC = moindres carrés.

À la semaine 34, le taux cible de GH < 1,0 ng/mL a été maintenu chez 87 % des patients contrôlés à l’inclusion traités par la paltusotine comparé à 28 % des patients recevant le placebo (p < 0,0003).

-0.4

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Palsonify Placebo

).

Dans l’étude PATHFNDR-1, la sévérité des symptômes cliniques a été mesurée pour sept items associés à l’acromégalie (céphalées, douleurs articulaires, sueur, fatigue, faiblesse dans les jambes, œdème et engourdissement ou picotements) à l’aide du score ASD. Un intervalle seuil préliminaire de variation de –4 à –6 points sur un score total de 70 indiquant une amélioration ou une aggravation, était défini comme une variation intra-patient significative du score ASD total. ,. À l’inclusion, les patients présentaient des symptômes légers à modérés. La variation du score ASD total entre l’inclusion et la semaine 36 a montré une amélioration de –0,606 chez les patients traités par la paltusotine, comparé à une aggravation de 4,558 chez les patients recevant le placebo (p = 0,0216) (Tableau 7).

Tableau 7 : Variation du score ASD total entre l’inclusion et la semaine 36 dans l’étude PATHFNDR-1

La semaine 36 correspondait à la fin de la partie randomisée et contrôlée de l’étude ; si un patient recevait un traitement de secours, la dernière mesure avant ce traitement était utilisée. Le score ASD total à l’inclusion est la somme des scores hebdomadaires moyens au jour 1 ou avant le jour 1 et le score ASD total post-inclusion est la somme des scores hebdomadaires moyens à la date de la visite planifiée ou avant cette date, incluant la date de la visite, pour les sept items (céphalées, douleurs articulaires, sueur, fatigue, faiblesse dans les jambes, œdème et engourdissement ou picotements). À l’inclusion, le score ASD total moyen était de 13,21 dans le groupe paltusotine et de 10,86 dans le groupe placebo.

ASD = Acromegaly symptoms diary (questionnaire de suivi journalier des symptômes d’acromégalie) ; ES = erreur standard ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés.

La variation du score de chaque item de l’ASD entre l’inclusion et la semaine 36 montrait une tendance en faveur de la paltusotine pour les sept items, avec une différence statistiquement significative pour deux d’entre eux (douleurs articulaires et engourdissement ou picotements; p < 0,05). Aucun item du score ASD n’a eu un effet prédominant sur le score ASD total global, ce qui indique une amélioration et une stabilisation de l’ensemble des symptômes d’acromégalie évalués chez les patients traités par la paltusotine comparativement aux patients recevant le placebo.

Les variations des moyennes des MC (± ES) entre l’inclusion et la fin du traitement pour la plupart des symptômes gênants étaient de –0,530 (± 0,360) dans le groupe paltusotine et de 0,617 (± 0,381) dans le groupe placebo, avec une différence entre traitements de –1,147 (IC à 95 % : –2,199 ; –0,094) en faveur de la paltusotine (p nominal = 0,0335).

Chez les patients traités, le profil de sécurité observé et la tolérance des patients sont restés inchangés (voir rubrique 4.8) et les bénéfices cliniques du traitement ont été maintenus chez les patients traités pendant 120 semaines dans l’étude OLE PATHFNDR-1 en cours.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Palsonify dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’acromégalie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez des volontaires sains, après une dose orale unique, le T_max médian était compris entre 1,4 et 2,0 h (Tableau 8). À l’état d’équilibre, après une dose de 60 mg, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV] géométrique en %) de la C_max de paltusotine était de 290 (67,5) ng/mL et la moyenne géométrique (CV géométrique en %) de l’ASC_0-24 était de 2 890 (63,5) ng*h/mL. Dans l’analyse pharmacocinétique (PK) de population, les ratios d’accumulation étaient de 1,31 pour la C_max et de 1,55 pour l’ASC_0-24. L’état d’équilibre est atteint en une semaine. La PK chez les volontaires sains est comparable à celle des patients atteints d’acromégalie.

Tableau 8 : Paramètres d’exposition à une dose unique de paltusotine administrée avec un jeûne d’une heure post-dose

Les données présentées sont des moyennes géométriques (CV géométrique en %), à l’exception du T_max, qui est présenté sous forme de médiane (plage).

ASC_0-24 = aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre les temps 0 et 24 heures ; C_max = concentration plasmatique maximale (pic) du médicament ; T_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (pic) après administration du médicament.

La biodisponibilité absolue de la paltusotine administrée sous forme de comprimés pelliculés est de 51 %.

Effets des aliments sur l’absorption orale

Comparativement à l’administration à jeun, l’administration de paltusotine au cours d’un repas riche en lipides a diminué l’ASC de 85 % et la C_max de 81 %. L’administration de paltusotine au cours d’un repas pauvre en lipides a diminué l’ASC de 72 % et la C_max de 68 % (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vz/F) de la paltusotine administrée sous forme de comprimés pelliculés est de 406 L. La paltusotine est fortement liée aux protéines plasmatiques, aussi bien à l’albumine (> 99 %) qu’à l’α-1-glycoprotéine acide (> 98 %). Le ratio sang/plasma est proche de 1.

Biotransformation

La paltusotine est principalement métabolisée dans le foie par glucuroconjugaison et oxydation. In vitro, la glucuroconjugaison constituait la principale voie de métabolisme et est essentiellement médiée par l’UGT1A1 et l’UGT1A9. L’oxydation constituait une voie secondaire et était principalement catalysée par le CYP3A4/5, avec une contribution minoritaire du CYP2D6. La paltusotine est un substrat de la P-gp. Les études in vitro semblent indiquer que l’inhibition de l’UGT1A1 ne devrait pas entraîner d’augmentation cliniquement significative de l’exposition à la paltusotine.

Élimination

Une fois la concentration maximale atteinte, la concentration de la paltusotine a diminué avec une demi-vie (t_½) terminale apparente de 25,5 heures, ce qui justifie l’administration en une prise par jour. La clairance apparente de la paltusotine administrée sous forme de comprimés pelliculés est de 11,0 L/h.

Après administration orale de paltusotine radiomarquée, l’excrétion fécale s’est avérée être la voie d’élimination prédominante, avec une récupération moyenne observée de la radioactivité totale administrée de 90 % et 3,9 % respectivement dans les fèces et dans les urines. La paltusotine inchangée était un composant majeur dans les excreta.

Linéarité

Des augmentations de l’exposition à la paltusotine proportionnelles à la dose ont été observées pour des doses comprises entre 20 mg et 120 mg chez des volontaires sains. Des augmentations apparentes des concentrations moyennes à l’état d’équilibre proportionnelles à la dose ont été observées pour des concentrations correspondant à des doses allant jusqu’à 60 mg une fois par jour chez les patients atteints d’acromégalie.

Populations particulières

Âge, poids, sexe, origine ethnique et polymorphisme de l’UGT1A1

Le sexe et le polymorphisme de l’UGT1A1 n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la paltusotine. Aucun ajustement de la posologie de paltusotine en fonction de ces facteurs n’est nécessaire.

Sur la base de l’analyse PK de population, l’âge (290 participants [92 %] âgés de 18 à 65 ans et 25 participants [8 %] âgés de plus de 65 ans, dont 20 âgés de 65 à 74 ans, 5 âgés de 75 à 84 ans et aucun âgé de 85 ans ou plus) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la paltusotine.

Sur la base de l’analyse PK de population, le poids (moyenne : 76 kg ; médiane : 73 kg ; écart interquartile : 65-85 kg ; min. : 45 kg ; max. : 138 kg) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la paltusotine.

Sur la base de l’analyse PK de population (196 Blancs, 12 Noirs ou Afro-Américains, 17 Chinois, 35 Japonais, 48 d’autre origine ethnique et 7 d’origine ethnique inconnue), l’origine ethnique n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à la paltusotine.

Insuffisance hépatique

Une étude comparant des participants présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à des participants dont la fonction hépatique était normale n’a pas mis en évidence de modification de l’exposition à la paltusotine. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Dans la mesure où la clairance rénale est une voie d’élimination mineure de la paltusotine chez l’homme, aucune étude de PK spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Selon une analyse PK de population portant sur 279 participants ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min), 32 une insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et < 90 mL/min) et 4 une insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et < 60 mL/min), la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur les expositions à la paltusotine. Aucune donnée n’est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale (DFGe < 30 mL/min).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie aiguë et en administration répétée, pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Des études sur la fertilité et les premiers stades de développement embryonnaire chez le rat à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/j (18 fois la dose clinique de 60 mg sur la base de l’ASC) n’ont pas mis en évidence d’effet de la paltusotine sur l’accouplement ou la fertilité. Cependant, à ces doses, les femelles présentaient un nombre diminué de corps jaunes et de sites d’implantation ainsi qu’un nombre augmenté de pertes préimplantatoires ayant comme conséquence une diminution du nombre d’embryons vivants ; ces résultats n’ont pas été observés à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/j (5 fois la dose clinique de 60 mg sur la base de l’ASC).

Des études sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/j (rat) et 75 mg/kg/j (lapin) n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes (jusqu’à 11 fois et 5,2 fois la dose clinique de 60 mg chez le rat et le lapin, respectivement, sur la base de l’ASC). Chez le lapin, la dose la plus élevée a entraîné une incidence accrue des avortements associés à une toxicité maternelle (diminution de la prise alimentaire et perte de poids) et à une diminution du poids moyen des fœtus. Cela n’a pas été observé à la dose de 25 mg/kg/j (2,9 fois la dose clinique de 60 mg sur la base de l’ASC).

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, une diminution du poids a été observée pendant les périodes de développement précédant et suivant le sevrage à la dose de 500 mg/kg/j, la dose testée la plus élevée. Il n’y a pas eu d’effets liés au traitement sur la maturation sexuelle, le neurocomportement ou la fonction de reproduction des ratons de première génération (F1), quelle que soit la dose. Une excrétion de la paltusotine dans le lait maternel a été mise en évidence ; au 20^e jour de lactation, des ratios lait/plasma compris entre 2,4 et 3,8 ont été observés 4 heures après l’administration.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Copovidone

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Mannitol (E 421)

Pelliculage

Palsonify 20 mg comprimés pelliculés

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Triacétine (E 1518)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Palsonify 30 mg comprimés pelliculés

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Triacétine (E 1518)

Oxyde de fer jaune (E 172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) doté d’un bouchon blanc en polypropylène (PP) avec sécurité enfant, scellé par induction à la chaleur.

Chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un dessiccant (gel de silice). Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Crinetics Pharmaceuticals Europe GmbH

Barbara Strozzilaan 201

1083HN Amsterdam

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/26/2021/001

EU/1/26/2021/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 Avril 2026

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.