PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pamidronate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........6 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).

Solution incolore, limpide, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypercalcémie d'origine maligne.

· Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques,com­pressions médullaires, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie)chez des patients atteints de cancer du sein avec métastases osseuses oumyélomes multiples avec lésions osseuses, en complément du traitementspé­cifique de la tumeur.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les patients traités par PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA doivent recevoir lanotice et la carte patient.

Pour perfusion intraveineuse uniquement

Le pamidronate de sodium ne doit jamais être administré en bolus (voirrubrique 4.4). La solution doit être diluée avant utilisation (voirci-dessous) et doit être perfusée lentement.

Pour les informations concernant la compatibilité avec les solutions pourperfusion (voir rubrique 6.4).

La vitesse de perfusion ne doit pas excéder 60 mg/heure (1mg/min) et laconcentration de pamidronate de sodium dans la solution pour perfusion ne doitpas excéder 90 mg/250 ml.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale établieou suspectée (par exemple ceux ayant une hypercalcémie d'origine maligne ou unmyélome multiple), il est recommandé que la vitesse de perfusion n'excède pas22 mg/heure (voir aussi „Insuffisance rénale“).

La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin deminimiser les réactions locales au point de perfusion.

Une dose de 90 mg doit normalement être diluée dans 250 ml d'une solutionpour perfusion et perfusée pendant 2 heures. Cependant chez les patientsatteints de myélome multiple et chez ceux atteints d'hypercalcémie d'originemaligne, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg dans 500 mlsur une durée de 4 heures.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de ce produit chezl'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

Hypercalcémie d'origine maligne

Il est recommandé d'hydrater le patient avec une solution de chlorure desodium 0,9% p/v avant et pendant le traitement.

La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique estfonction du chiffre de calcémie initiale.

Les indications suivantes découlent de données cliniques utilisant lacalcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont égalementappli­cables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction del'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.

La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en uneperfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 joursconsécutifs.

La dose maximale par cure est de 90 mg que ce soit pour les cures initialesou ultérieures.

Une diminution importante de la calcémie est généralement observée 24 à48 heures après l'administration de pamidronate de sodium et la normalisationest obtenue normalement dans les 3 à 7 jours. Si la normalisation de lacalcémie n'est pas obtenue dans ce délai, une autre dose peut êtreadministrée. La durée de la réponse peut varier d'un patient à l'autre et letraitement peut être renouvelé lorsque l'hypercalcémie récidive.

L'expérience clinique actuelle suggère une diminution de l'efficacitét­hérapeutique en cas d'administration réitérée du produit.

Myélomes multiples de stade III

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques avec métastases osseuses associées au cancerdu sein

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peutêtre administrée aussi à des intervalles de 3 semaines pour coïncider avecla chimiothérapie si nécessaire.

Insuffisance rénale

Les études de pharmacocinétique indiquent qu'aucun ajustementthé­rapeutique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisancerénale faible (clairance de la créatinine de 61 à 90 ml/min) à modérée(clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) (voir rubrique 5.2. «Propriétés pharmacocinétiques »). Pour ces patients, le débit de perfusionne doit pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 22 mg/h).

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageantle pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel (voirrubrique 4.4).

Comme tous les autres bisphosphonates I.V., le contrôle de la fonctionrénale est recommandé avec mesure de la créatininémie avant chaque dose depamidronate de sodium. Chez les patients recevant du pamidronate de sodium pourdes métastases osseuses ou un myélome multiple qui présentent une altérationde la fonction rénale, le traitement par pamidronate de sodium doit êtresuspendu jusqu’à ce que la fonction rénale revienne à un niveau nedifférant pas de plus de 10% de la valeur de base. Cette recommandation estbasée sur une étude clinique, dans laquelle l’altération de la fonctionrénale était définie comme suit :

· Chez les patients avec un taux initial de créatinine normal, augmenter de0,5 mg/dL.

· Chez les patients avec un taux initial de créatinine anormal, augmenterde 1,0 mg/dL.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique montre qu’aucun ajustement de dose n’estnécessaire chez les patients ayant une fonction hépatique anormale légère àmodérée. Le pamidronate de sodium n’a pas été étudié chez les patientsavec une détérioration sévère de la fonction hépatique, c’est pourquoiaucune recommandation ne peut être donnée pour ces patients (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate de sodium, aux autresbisphos­phonates ou à l'un excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pamidronate de sodium doit être administré sous le contrôle d'unmédecin disposant de l'équipement adapté à la surveillance des paramètrescliniques et biochimiques.

Le pamidronate de sodium peut induire une irritation des yeux.

Le pamidronate de sodium ne doit jamais être perfusé en bolus car cela peutcauser des réactions locales sévères, notamment des thrombophlébites. Lepamidronate de sodium doit toujours être dilué et administré en perfusionintra­veineuse lente (voir rubrique 4.2).

Il est essentiel que le traitement initial d'une hypercalcémie d'originetumorale comporte une réhydratation intraveineuse pour maintenir le débiturinaire. Les patients doivent être hydratés correctement pendant letraitement mais il faut éviter une surhydratation ; ceci est particulièremen­timportant chez les patients recevant un traitement par des diurétiques. Chezles patients présentant une maladie cardiaque, en particulier chez lespersonnes âgées, une surcharge en solution saline peut accélérer ledéveloppement d'une insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gaucheou insuffisance cardiaque congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peutaussi contribuer à cette aggravation.

La surveillance de l’hypercalcémie standard liée aux paramètresméta­boliques incluant la calcémie et la phosphorémie doit être réaliséeaprès l’initiation du traitement par pamidronate de sodium.

Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne sont particulièremen­tsusceptibles de développer une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdis­merelatif.

Les patients avec une anémie, une leucopénie ou une thrombocytopé­niedoivent avoir un contrôle hématologique régulier.

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré avec d'autresbisphos­phonates. Si d'autres agents hypocalcémiants sont utilisés avec lepamidronate de sodium, il peut se produire une hypocalcémie importante.

Les bisphosphonates, incluant le pamidronate de sodium ont été associés àdes manifestations rénales toxiques comme une altération de la fonctionrénale et potentiellement une insuffisance rénale. Une altération rénaleprogressive jusqu’à l’insuffisance rénale et une dialyse ont étérapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique depamidronate de sodium. En cas d'altération de la fonction rénale pendant letraitement, la perfusion devra être arrêtée. L'altération de la fonctionrénale (y compris une insuffisance rénale) a été rapportée après untraitement à long terme de pamidronate de sodium chez des patients ayant unmyélome multiple. Cependant, compte tenu de la progression d'une maladiesous-jacente et/ou des complications concomitantes, aucune relation cause-effetn'a été établie avec le pamidronate de sodium. A cause du risque d’uneatteinte rénale cliniquement significative qui peut progresser en insuffisancerénale, les doses de pamidronate de sodium ne doivent pas excéder 90 mg et letemps de perfusion recommandé doit être observé (voir rubrique 4.2).

Le pamidronate de sodium est excrété sous forme inchangée par les reins(voir rubrique 5.2), le risque d’effets indésirables rénaux peut donc êtreplus élevé chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Le pamidronate de sodium ne doit pas être administré aux patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) sauf dans le cas d'une hypercalcémie d'origine tumorale engageantle pronostic vital où le bénéfice surpasse le risque potentiel.

Dans de tels cas, le pamidronate doit être administré avec précaution etla fonction rénale doit être soigneusement surveillée.

Les examens normaux de laboratoire (créatininémie et azote uréique dusang) et les paramètres cliniques de la fonction rénale doivent êtreévalués avant chaque injection de pamidronate de sodium, en particulier chezles patients recevant fréquemment les perfusions de pamidronate de sodium surune période prolongée et chez ceux ayant une altération préalable de lafonction rénale ou une prédisposition à des troubles rénaux (par exemple lespatients ayant un myélome multiple et / ou une hypercalcémie d'originemaligne).

L'équilibre des liquides physiologiques (production d'urine, peséesquotidiennes) doit également être suivi attentivement.

L’utilisation de pamidronate de sodium n’a pas été étudiée chez lespatients ayant des problèmes hépatiques sévères, par conséquent aucunerecomman­dation ne peut être donnée pour cette population (voirrubrique 4.2).

En l’absence d’hypercalcémie, les patients présentant des métastasesosseuses à prédominance lytique ou un myélome multiple avec un risque decarence en calcium ou en vitamine D doivent être supplémentés en calcium eten vitamine D par voie orale afin de minimiser le risque d’hypocalcémie

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été signalée de manière peufréquente au cours des essais cliniques et après la commercialisation chez despatients traités par pamidronate.

Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit êtreretardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous noncicatrisées dans la bouche, sauf en cas de situations d’urgencemédicale.

Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluationindi­viduelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier untraitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs derisque concomitants.

Lors de l’évaluation du risque de développement d’une ONM chez lespatients, les facteurs de risque suivants doivent être pris enconsidération :

· Puissance d’action du bisphosphonate (le risque est plus élevé pourles molécules très puissantes), voie d’administration (risque plus élevéen cas d’administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate

· Cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies,in­fection), tabagisme

· Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête,corticoïdes

· Antécédents d’affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,affection parodontale, interventions dentaires invasives telles que desextractions dentaires et dentiers mal fixés.

Tous les patients doivent être encouragés à avoir une bonne hygiènebucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signalerimmédi­atement tout symptôme tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou ungonflement, la non cicatrisation des plaies ou un écoulement au cours dutraitement par Pamidronate de sodium Hospira. Pendant la durée du traitement,des interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence,qu’après un examen approfondi et à distance des injections depamidronate.

Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire aucours d’un traitement par bisphosphonate, les interventions de chirurgiedentaire peuvent exacerber cette ONM.

Pour les patients qui doivent subir une intervention dentaire, il n’existeaucune donnée disponible qui indique que l’interruption du traitement parbisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise enplace en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ouchirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ONM.

Une interruption temporaire du traitement par pamidronate doit êtreconsidérée jusqu’à résolution complete de l’ONM et si possiblejusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

L’expérience post-marketing de douleurs osseuses, articulaires et/oumusculaires sévères et occasionnellement incapacitantes ont été rapportéeschez les patients sous bisphosphonates. Cependant, de tels rapports ne sont pasfréquents. Cette catégorie de médicament inclut le pamidronate de sodium pourperfusion. Le temps jusqu’à apparition des symptômes varie d’un jour àplusieurs mois après le début de la prise du médicament. Les symptômesdispa­raissent chez la plupart des patients après arrêt du traitement. Certainsd’entre eux ont eu une recrudescence des symptômes après avoir ététraités avec le même produit ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Le pamidronate n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation du pamidronate chezl'enfant et l'adolescent (moins de 18 ans).

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose maximale(90 mg), soit essentiellement «sans sodium».

Cependant, si une solution de sel ordinaire (solution de chlorure de sodiumà 0,9% p/v) est utilisée pour la dilution du PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRAavant l’administration, la dose de sodium reçue sera plus élevée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agentsantihyper­calcémiques et de la calcitonine peut conduire à une hypocalcémieavec symptômes cliniques (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate a étéutilisé en association avec la calcitonine et la mithramycine pour accéléreret potentialiser l'abaissement de la calcémie.

Le pamidronate de sodium, du fait de son affinité pour l'os, peut enthéorie interférer avec la scintigraphie osseuse.

Le pamidronate de sodium a été administré avec d'autres produitsantiné­oplasiques sans qu'il y ait d'interactions significatives.

Le pamidronate de sodium doit être utilisé avec précaution s’il estprescrit avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Il faut être prudent lors de l’administration de pamidronate avec desmédicaments anti-angiogéniques, car une incidence accrue de l’ONM a étéobservée chez des patients traités simultanément par ces médicaments.

Chez les patients ayant un myélome multiple, le risque de dysfonctionne­mentrénal peut être augmenté lorsque le pamidronate de sodium est utilisé enassociation avec le thalidomide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données appropriées sur l'administration de pamidronatede sodium chez les femmes enceintes. Il n’y a pas de preuve claire d’unetératogénicité chez l'animal. Le pamidronate de sodium peut conduire à unrisque chez le fœtus ou le nouveau-né par son action pharmacologique surl’hémostasie calcique.

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation chez l’animal,pami­dronate est à l'origine de défauts de minéralisation osseuse, touchantprinci­palement les os longs et se traduisant par des déformationsan­gulaires.

Le risque potentiel chez l'homme est inconnu ; c’est pourquoi lepamidronate de sodium ne doit pas être administré chez la femme enceinte saufdans les cas d’hypercalcémie engageant le pronostic vital.

Des données très limitées montrent des taux de pamidronate de sodium dansle lait maternel sous le seuil de détection. De plus, la biodisponibili­téorale étant faible, il est peu probable que le pamidronate de sodium soitabsorbé totalement par le nourrisson allaité. Cependant, du fait de donnéesinsuffi­santes et l’impact important du pamidronate de sodium sur laminéralisation osseuse, l’allaitement durant le traitement n’est pasrecommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis qu'une somnolence et/ou des vertigespeuvent, survenir après une perfusion de pamidronate de sodium et que, dans cecas, ils ne doivent pas conduire de véhicules, utiliser des machinespoten­tiellement dangereuses ou effectuer des activités pouvant êtredangereuses à cause d’une diminution de l’attention.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.

Les effets les plus courants sont des hypocalcémies asymptomatiques, avec lesyndrome pseudo-grippal et une fièvre (une augmentation de la températurecor­porelle de 1°C à 2°C qui peut durer jusqu'à 48 heures). La fièvredisparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement. Des réactionspseudo-grippales aiguës apparaissent le plus souvent à la première perfusionde pamidronate de sodium. L'hypocalcémie symptomatique est courante. Uneinflammation locale des tissus mous au site d'injection peut survenir, enparticulier à la plus forte dose. Occasionnellement des cas d'ostéonécrose­touchant essentiellement la mâchoire ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Estimation de la fréquence: Très fréquente (≥ 1/10); fréquente (≥1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (nepouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets secondaires suivants ont été rapportés par les étudescliniques et l’expérience post-marketing avec le pamidronate de sodium.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée àla maladie sous-jacente.

Lors d’un essai clinique comparant les effets de l’acide zolédronique(4 mg) et du pamidronate de sodium (90 mg), le nombre de fibrillationsau­riculaires observées à titre d’effets indésirables a été plus élevédans le groupe pamidronate de sodium (12/556 ; 2,2%) que dans le groupe acidezolédronique (3/563 ; 0,5%). Précédemment, il avait été observé, dans unessai clinique conduit chez des patientes ménopausées atteintesd’os­téoporose, une augmentation du taux de fibrillations auriculairesclas­sées comme effets indésirables graves chez les patientes traitées parl’acide zolédronique par rapport au groupe placebo (1,3% versus 0,6%). Lemécanisme à l’origine de l’augmentation des fibrillations auriculaires enassociation avec le traitement par l’acide zolédronique et le pamidronaten’est pas connu.

Au cours de l’expérience post-marketing, les réactions suivantes ontété rapportées (peu fréquemment) : des cas d'ostéonécrose (touchantessen­tiellement la mâchoire) principalement chez des patients atteints decancer traités par les bisphosphonates. Beaucoup présentaient des signesd'infection locale dont une ostéomyélite. La majorité des cas concernait despatients cancéreux, à la suite d'extractions ou d'autres chirurgies dentaires.L'os­téonécrose de la mâchoire a de multiples facteurs de risques biendocumentés comprenant le cancer, les thérapeutiques associées (par exemplechimiot­hérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et les co-morbidités (parexemple anémie, troubles de la coagulation, infections, maladies de la bouchepréexis­tantes). Malgré l'absence de lien de causalité démontré, il estprudent d'éviter toute chirurgie dentaire tant que la guérison n'est pasétablie de façon prolongée (voir rubrique 4.4). Les données montrent unefréquence plus élevée d’ostéonécrose de la mâchoire selon le type detumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple).

Au cours de l’expérience post-marketing, les réactions suivantes ontété rapportées (fréquence rare): fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate desodium.

Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandéessont à surveiller attentivement. En cas d'hypocalcémie importante entraînantune paresthésie, une tétanie et une hypotension, celle-ci peut être traitéepar des perfusions de gluconate de calcium. Une hypocalcémie aiguë est peuprobable sous pamidronate de sodium puisque la calcémie diminue progressivemen­tpendant plusieurs jours après le traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments agissant sur laminéralisation – Bisphosphonate, code ATC : M05BA03

Le pamidronate de sodium est un inhibiteur puissant de la résorption osseuseostéoclas­tique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe invitro la formation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition dela résorption osseuse ostéoclastique pourrait être due à la liaison dumédicament au minéral de l'os.

Le pamidronate de sodium empêche l'accession des précurseurs del'ostéoclaste à l'os.

L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semblecependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate de sodiuminhibe l'ostéolyse induite par la tumeur lorsqu'il est administré avant ou aumoment de l'inoculation ou de la transplantation des cellules tumorales. Lesmodifications biochimiques reflétant l'effet d'inhibition du pamidronate desodium sur l'hypercalcémie d'origine maligne sont caractérisées par unediminution de la calcémie et de la phosphatémie puis par une diminution de lacalciurie, phosphaturie et hydroxyprolinurie.

L'hypercalcémie peut provoquer une déplétion du volume de liquidephysio­logique extracellulaire et une réduction du taux de filtrationglo­mérulaire (TFG). En contrôlant l'hypercalcémie, le pamidronate de sodiumaméliore le TFG et diminue les taux élevés de créatininémie chez la plupartdes patients.

Les essais cliniques chez des patients atteints d'un cancer du sein traitépar chimiothérapie et principalement de métastases osseuses lytiques ou demyélome multiple de stade III avec lésions ostéolytiques associées ontmontré que le pamidronate de sodium prévient ou retarde les complicationsos­seuses (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse,compression médullaire) et diminue la douleur osseuse.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Pardéfinition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Les concentrations plasmatiques de pamidronate de sodium augmententrapi­dement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'onarrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution estd'environ 0,8 heures. Aussi, les niveaux d'équilibre apparents sont atteintslorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiquesd'en­viron 10 nmol/ml de pamidronate de sodium sont obtenus après perfusion de60 mg sur 1 heure et la clairance plasmatique apparente est d'environ180 ml/min.

Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration dechaque dose de pamidronate de sodium est similaire chez l'animal et chezl'homme. L'accumulation de pamidronate de sodium dans l'os n'est donc paslimitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dosetotale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate de sodium circulant lié aux protéinesplas­matiques est relativement faible (environ 54 %) et augmente lorsque lesconcentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Le pamidronate de sodium ne semble pas être éliminé par biotransforma­tion.Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose seretrouvent sous forme de pamidronate de sodium inchangé dans les urines au boutde 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Lepourcentage de pamidronate de sodium restant ne dépend pas de la dose (de15 à 180 mg) et de la vitesse de perfusion (de 1,25 à 60 mg/h). A partirde l'élimination urinaire de pamidronate de sodium, on a pu observer deuxphases de décomposition avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min et ilpourrait y avoir une corrélation entre la clairance rénale et la clairance dela créatinine.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucuneaccumulation plasmatique de pamidronate de sodium susceptible d'avoir uneconséquence clinique n'a été observée. Aucun ajustement thérapeutique n'estnécessaire chez ces patients, quel que soit le degré de l'insuffisance rénale(cependant l'expérience chez les insuffisants rénaux sévères est limitée(voir rubrique 4.4 et 4.2).

Une étude pharmacocinétique conduite chez des patients cancéreux n'a pasmontré de différence dans l'AUC plasmatique de pamidronate de sodium entre lespatients à fonction rénale normale et les patients insuffisants rénauxlégers à modérés. Chez les patients insuffisants rénaux sévères(clairance à la créatinine < 30 ml/min), l'AUC du pamidronate de sodium aété approximativement 3 fois plus importante que chez les patients àfonction rénale normale (clairance à la créatinine > 90 ml/min).

Les études pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement thérapeutiquen'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale mêmesévère. Cependant, en l'absence de données supplémentaires, le débit deperfusion ne doit pas dépasser 22 mg/heure chez les insuffisants rénaux.

Les clairances hépatiques et métaboliques du pamidronate de sodium sont nonsignificatives.

Les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas influencer lapharmacocinétique du pamidronate de sodium.

De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues aumétabolisme ou à la liaison protéique (voir « Distribution »).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rates gestantes, le pamidronate de sodium traverse le placenta ets’accumule dans les os du fœtus, de la même façon qu’il a été observéchez l’animal adulte.

Il a été montré que le pamidornate de sodium augmentait le durée de lagestation et de la parturition chez les rates, entrainant une augmentation de lamortalité chez les nouveau-nés.

Les hautes doses administrées en intraveineuse chez les rates ont étéassociées à une intoxication maternelle et à des anomalies du développementfœtal (œdème fœtal, os plus courts) et à une réduction del’ossification.

Ces effets sont probablement dus à la diminution de la calcémiematernelle.

Chez les lapines gestantes, une augmentation du taux de résorption, uneréduction de l’ossification ont été observées mais sans effet tératogèneà des doses intraveineuses provoquant une intoxication maternelle.

Dans les études chez l’animal en administration par voie intraveineuse,des lésions tubulaires rénales sont les principaux effets nocifs conséquentsdu traitement.

Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence au cours d'études àlong terme chez le rat et la souris.

Aucune activité génotoxique n'a été observée au cours des études demutagenèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acide phosphorique, hydroxyde de sodium et eau pour préparationsin­jectables.

6.2. Incompati­bilités

Le pamidronate de sodium forme des complexes avec les cations divalents et nedoit pas être mélangé aux solutions intraveineuses contenant du calcium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a étédémontrée dans du chlorure de sodium à 0,9% et dans du glucose à 5% pendant24 heures à une température comprise entre +2°C et + 8°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et lesconditions de conservation après dilution et avant utilisation relevant de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Après dilution : voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en verre incolore de 60 mg/10 ml; boîte de 1 ou 4×1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A diluer avant l'administration.

Pour des informations sur la compatibilité avec des solutions de perfusion,voir rubrique 6.4: « Précautions particulières de conservation ».

La concentration de pamidronate de sodium dans la solution injectable ne doitpas excéder 90 mg/250 ml.

Seules des solutions réellement exemptes de particules peuvent êtreutilisées.

A usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 381 698 9 8 : 10 ml en flacon (verre): Boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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