PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide pamidronique.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.2,527 mg

Sous forme de pamidronate de sodium.......­.............­.............­.............­.............­.............­.......3,000 mg

Pour 1 ml.

Un flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 15 mg depamidronate de sodium

Un flacon de 10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 30 mg depamidronate de sodium

Un flacon de 20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 60 mg depamidronate de sodium

Un flacon de 30 ml de solution à diluer pour perfusion contient 90 mg depamidronate de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est indiqué pour le traitement desétats liés à l'augmentation de l'activité ostéoclastique :

· Hypercalcémies d'origine maligne,

· Lésions ostéolytiques chez des patients présentant des métastasesosseuses associées à un cancer du sein,

· Myélome multiple de stade III.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercalcémie d'origine maligne :

Les patients doivent être réhydratés de façon appropriée avec unesolution de chlorure de sodium à 0,9 % avant et pendant l’administration depamidronate de sodium (voir rubrique 4.4).

La dose totale de pamidronate de sodium recommandée à utiliser pour unecure thérapeutique est fonction de la valeur initiale de la calcémie. Lesindications suivantes ont été établies à partir de données cliniquesutilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sontégalement applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction dela protidémie ou de l'albuminémie chez des patients réhydratés.

Tableau 1

La dose totale de pamidronate de sodium peut être administrée en uneperfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 joursconsécutifs. La dose maximale par cure thérapeutique est de 90 mg, que cesoit lors d'une cure initiale ou des cures ultérieures.

Des doses plus fortes n'ont pas amélioré la réponse clinique.

Une diminution significative de la calcémie est généralement observée24 à 48 heures après l'administration du pamidronate de sodium et lanormalisation est habituellement atteinte en 3 à 7 jours. Si la calcémien'est pas normalisée dans ce délai, une autre dose peut être administrée. Ladurée de réponse peut varier d'un patient à l'autre et le traitement peutêtre répété si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique actuellelaisse supposer une diminution de l'efficacité thérapeutique du pamidronate desodium en cas d'administration réitérée du produit.

Lésions ostéolytiques dans le myélome multiple :

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Lésions ostéolytiques des métastases osseuses associées à un cancer dusein :

La dose recommandée est de 90 mg toutes les 4 semaines. Cette dose peutêtre administrée aussi à intervalles de 3 semaines, afin de coïncider avecla chimiothérapie, si nécessaire.

Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce qu’une diminution importantede l'état général du patient soit constatée.

Insuffisance rénale :

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion nedoit pas être administré chez les patients présentant une insuffisancerénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sauf en casd'hypercalcémie d'origine maligne mettant en jeu le pronostic vital lorsque lebénéfice l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Comme avec les autres bisphosphonates intraveineux, une surveillance de lafonction rénale est recommandée avec, par exemple, une mesure de lacréatinine sérique avant chaque dose de pamidronate de sodium. Chez lespatients recevant du pamidronate de sodium pour des métastases osseuses ou unmyélome multiple et montrant des signes de détérioration de la fonctionrénale, le traitement par le pamidronate de sodium devra être suspendujusqu'à récupération de la fonction rénale à un niveau ne différant pas deplus de 10 % de son état initial.

Cette recommandation est basée sur une étude clinique, dans laquelle ladétérioration de la fonction rénale est définie comme ci-dessous :

· Pour les patients avec un taux initial de créatinine normal, uneaugmentation de 0,5 mg/dl.

· Pour les patients avec un taux initial de créatinine anormal, uneaugmentation de 1,0 mg/dl.

Une étude pharmacocinétique effectuée chez des patients atteints de cancerayant une fonction rénale normale ou altérée indique que l'ajustement desdoses n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère (clairance dela créatinine entre 61 et 90 ml/min) ou modérée (clairance de lacréatinine entre 30 et 60 ml/min). Chez ces patients, le débit de perfusionne devra pas excéder 90 mg/4 h (approximativement 20 à 22 mg/h).

Insuffisance hépatique :

Une étude pharmacocinétique indique qu’aucun ajustement des doses n’estnécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée àlégère. Il n'existe aucune donnée publiée sur l'utilisation de pamidronatede sodium chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère.Par conséquent, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée chezces patients pour le pamidronate de sodium (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont pas étéétablies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voirrubrique 4.4).

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est une solution à diluer pourperfusion doit donc toujours être dilué avant utilisation dans une solutionpour perfusion exempte de calcium (chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à5 %). La solution obtenue doit être perfusée lentement (voir aussirubrique 4.4).

Pour l'information concernant la compatibilité avec les solutions pourperfusion, voir rubrique 6.6.

Le débit de la perfusion ne doit pas dépasser 60 mg/heure (1 mg/min) etla concentration de pamidronate de sodium dans la solution à perfuser ne doitpas excéder 90 mg/250 ml. Une dose de 90 mg doit être habituellemen­tadministrée dans 250 ml de solution perfusée en 2 heures. Chez les patientsprésentant un myélome multiple et ceux présentant une hypercalcémied'o­rigine maligne, il est recommandé de ne pas administrer plus de 90 mg en4 heures et dans 500 ml. La perfusion doit être posée dans une veine detaille suffisante afin de minimiser les réactions locales au sited'adminis­tration.

Le pamidronate de sodium doit être administré sous la surveillance d'unmédecin et en présence d'installations permettant le contrôle des effetscliniques et biochimiques. Les patients traités par PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN3 mg/ml doivent recevoir la notice et la carte patient.

N'utiliser que des solutions diluées fraîchement préparées etlimpides!

4.3. Contre-indications

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est contre-indiqué dans les casde :

· Hypersensibilité à la substance active, aux autres bisphosphonates ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· L'allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml ne doit jamais être administré parinjection intraveineuse en bolus. Il doit donc toujours être dilué aupréalable et administré en perfusion lente (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être évalués avant l’administration de PAMIDRONATEDE SODIUM MYLAN 3 mg/ml pour s’assurer qu’ils sont correctement hydratés.Ceci est particulièrement important pour les patients suivant un traitementdiu­rétique.

Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie dontla calcémie et la phosphatémie, doivent être contrôlés à la suite del’initiation du traitement avec le PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Lespatients ayant subi une chirurgie de la thyroïde sont susceptibles dedévelopper une hypocalcémie due à un hypoparathyroïdisme relatif.

Des convulsions sont apparues chez quelques patients atteintsd'hyper­calcémie d'origine maligne en raison des modifications électrolytiqu­esassociées à la tumeur et à son traitement.

Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnesâgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'uneinsuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche ou insuffisancecar­diaque congestive). La fièvre (symptômes pseudo-grippaux) peut aussicontribuer à cette aggravation.

Les patients présentant une anémie, une leucopénie ou unethrombocytopénie doivent faire l'objet d'une surveillance hématologique­régulière.

La sécurité et l'efficacité du pamidronate de sodium n'ont pas étéétablies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Ce médicament contient 0,65 mmol de sodium pour la dose maximum (90 mg).En tenir compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire ensodium.

Insuffisance rénale

Les bisphosphonates, y compris PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, ontété associés à une toxicité rénale se traduisant par une détériorationde la fonction rénale et une insuffisance rénale potentielle. Des cas dedétérioration rénale, de progression vers une insuffisance rénale et ladialyse ont été rapportés chez des patients après administration de la doseinitiale ou une dose unique de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Unedétérioration de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale) aégalement été rapportée après un traitement prolongé par le PAMIDRONATE DESODIUM MYLAN 3 mg/ml chez des patients atteints de myélome multiple.

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml est excrété sous forme inchangéeprin­cipalement par voie rénale (voir rubrique 5.2). Ainsi, le risque d'effetsindési­rables rénaux peut donc être majoré chez les patients souffrant d'untrouble de la fonction rénale.

Compte tenu du risque de détérioration cliniquement significative de lafonction rénale, susceptible d'évoluer vers une insuffisance rénale, lesdoses uniques de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml ne doivent pas dépasser90 mg, et le temps de perfusion recommandé doit être respecté (voirrubrique 4.2).

Comme avec d'autres bisphosphonates i.v., une surveillance rénale estrecommandée, par exemple en déterminant la créatininémie avant chaque dosede PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml.

Les patients recevant des perfusions de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/mlfréquentes pendant une durée prolongée, et ceux présentant une pathologierénale préexistante ou une prédisposition à une insuffisance rénale (parexemple les patients atteints d'un myélome malin et/ou d'une hypercalcémied'o­rigine maligne), doivent subir des contrôles biologiques périodiquesstan­dards et une évaluation clinique périodique des paramètres de la fonctionrénale avant chaque dose de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml.

L'administration doit être interrompue en cas de détérioration de lafonction rénale chez les patients recevant PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/mlpour des métastases osseuses ou un myélome multiple (voir rubrique 4.2).

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml ne doit pas être administrécon­jointement à d'autres bisphosphonates, leurs effets combinés n'ayant faitl'objet d'aucune étude.

Insuffisance hépatique

Aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère, car il n'y a aucune donnéeclinique disponible (voir rubrique 4.2).

Administration de suppléments de calcium et de vitamine D

En l'absence d'hypercalcémie, les patients souffrant de métastases osseusesprinci­palement lytiques ou de myélome multiple et exposés au risque de carenceen calcium ou en vitamine D, et les patients souffrant de la maladie osseuse dePaget, doivent recevoir des compléments oraux de calcium et de vitamine D afinde réduire le risque d'hypocalcémie.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été signalée au cours desessais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités parpamidronate.

Le début du traitement ou d’un nouveau cycle de traitement doit êtreretardé chez les patients présentant des lésions des tissus mous noncicatrisées dans la bouche, sauf en cas de situations d’urgencemédicale.

Un examen bucco-dentaire comprenant des soins préventifs et une évaluationindi­viduelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier untraitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs derisque concomitants.

Lors de l’évaluation du risque de développement d’une ONM chez lespatients, les facteurs de risque suivants doivent être pris enconsidération :

· Puissance d’action du bisphosphonate (le risque est plus élevé pourles molécules très puissantes), voie d’administration (risque plus élevéen cas d’administration parentérale) et dose cumulée de bisphosphonate

· Cancer, présence de comorbidités (telles que anémie, coagulopathies,in­fection), tabagisme

· Traitements concomitants : chimiothérapie, inhibiteurs del’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête,corticoïdes

· Antécédents d’affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire,affection parodontale, interventions dentaires invasives telles que desextractions dentaires et dentiers mal fixés

Tous les patients doivent être encouragés à avoir une bonne hygiènebucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signalerimmédi­atement tout symptôme tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou ungonflement, la non cicatrisation des plaies ou un écoulement au cours dutraitement par PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml. Pendant la durée dutraitement, des interventions dentaires invasives doivent être effectuées avecprudence, qu’après un examen approfondi et à distance des injections depamidronate.

Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire aucours d’un traitement par bisphosphonate, les interventions de chirurgiedentaire peuvent exacerber cette ONM.

Pour les patients qui doivent subir une intervention dentaire, il n’existeaucune donnée disponible qui indique que l’interruption du traitement parbisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Une prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise enplace en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ouchirurgien stomatologiste ayant l’expertise des ONM.

Une interruption temporaire du traitement par pamidronate doit êtreconsidérée jusqu’à résolution complète de l’ONM et si possiblejusqu’à l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec lesbisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Lesfacteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externecomprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou lesfacteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. Lapossibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagéechez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômesauditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ontété rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientstraités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliquescourtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous dupetit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fracturessurvi­ennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certainspatients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associéeà des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des moisavant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; parconséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientstraités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Unemauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée.L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels unefracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction del’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent êtreinformés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’ainedoit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômesdevront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Douleurs musculo-squelettiques

En phase de post-commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et/oumusculaires, sévères et parfois invalidantes, ont été décrites chez despatients prenant des bisphosphonates. Ces rapports ont été cependant peufréquents. Cette classe de médicaments inclut PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN3 mg/ml (pamidronate de sodium pour perfusion). Le délai de survenue dessymptômes a varié d’un jour à plusieurs mois après le début dutraitement. Les symptômes se sont atténués chez la plupart des patients àl’arrêt du médicament. Dans un sous-groupe, ils ont récidivé lors d’uneréexposition au même médicament ou à un autre bisphosphonate.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le pamidronate de sodium a été administré en même temps que d'autresproduits anticancéreux sans qu'il y ait eu d'interaction significative.

Ne pas administrer PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, en même temps qued'autres bisphosphonates (voir aussi rubrique 4.4).

L'utilisation concomitante d'autres bisphosphonates, d'autres agentshypocal­cémiants et de calcitonine peut provoquer une hypocalcémie et lessignes cliniques associés (paresthésie, tétanie, hypotension).

Chez les patients atteints d'hypercalcémie sévère, le pamidronate desodium a été associé avec succès à la calcitonine, avec un effet synergiquerésultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

Des précautions sont indispensables lorsque le pamidronate de sodium estutilisé avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque de dysfonctionrénale peut être aggravé par l’association du pamidronate de sodium et dela thalidomide.

Il faut être prudent lors de l’administration de pamidronate avec desmédicaments anti-angiogéniques, car une incidence accrue de l’ONM a étéobservée chez des patients traités simultanément par ces médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception trèsefficace pendant le traitement.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationdu pamidronate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal nemettent pas en évidence de façon catégorique de tératogénicité. Lepamidronate peut induire un risque pour le fœtus et le nouveau-né en raison deson action pharmacologique sur l'homéostasie calcique. Lorsqu'il estadministré pendant toute la durée de la gestation chez l'animal, lepamidronate est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse touchantprinci­palement les os longs et se traduisant par des déformationsan­gulaires.

Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. En conséquence, lepamidronate ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas detraitement d'urgence des hypercalcémies lorsque le pronostic vital estengagé.

Un très petit nombre de données indique que le pamidronate est présentdans le lait maternel à des concentrations inférieures à la limite dedétection. De plus, la biodisponibilité orale est faible, de sorte quel’absorption totale du pamidronate par le nourrisson allaité est peuprobable. Cependant, compte tenu de l’expérience extrêmement limitée et durisque que le pamidronate ait un impact important sur la minéralisatio­nosseuse, l’allaitement au cours du traitement est déconseillé.

Aucune donnée disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis des rares risques de somnolence et/ou devertiges qui peuvent survenir après la perfusion de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN3 mg/ml. Et dans ces cas, ils ne doivent ni conduire ni utiliser des machinespoten­tiellement dangereuses ou exercer des activités qui peuvent devenirdangereuses en raison d'une baisse de la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Les réactions indésirables au pamidronate de sodium sont habituellemen­tlégères et transitoires. Les effets secondaires les plus fréquents sont unehypocalcémie asymptomatique et une fièvre (augmentation de la températurecor­porelle de 1 à 2°C) qui se manifeste généralement dans les premières48 heures suivant l'administration de la première dose. La fièvre disparaîtgéné­ralement spontanément et ne requiert pas de traitement.

Les réactions « pseudo-grippales » aiguës ne surviennent en général quelors de la première perfusion de pamidronate. Une inflammation locale destissus au site d’administration apparaît fréquemment (≥ 1/100 à <1/10), en particulier à forte dose.

L'ostéonécrose de la mâchoire :

Des cas d’ostéonécrose (de la mâchoire) ont été rapportés,prin­cipalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par desmédicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont PAMIDRONATE DE SODIUMMYLAN 3 mg/ml (voir rubrique 4.4). Une grande partie de ces patients étaientégalement traités par chimiothérapie et par des corticoïdes, etprésentaient des signes d’infection locale, notamment l’ostéomyélite. Lamajorité des cas rapportés concernent des patients atteints d’un canceraprès une extraction dentaire ou autres interventions de chirurgiedentaire.

Fibrillation artriale :

Lors de la comparaison des effets indésirables du zolédronate (4 mg) et dupamidronate (90 mg) dans le cadre d'un essai clinique, les fibrillationsar­triales ont été plus nombreuses dans le groupe pamidronate (12/556, 2,2 %)que dans le groupe zolédronate (3/563, 0,5 %). Auparavant, il avait étéobservé dans un essai clinique portant sur des femmes ménopausées souffrantd'os­téoporose que les patientes traitées par l'acide zolédronique (5 mg)présentaient un taux accru d'effets indésirables graves de type fibrillationar­triale par rapport au placebo (1,3 % contre 0,6 %). Le mécanisme àl'origine de l'incidence accrue des fibrillations artriales associées auxtraitements par l'acide zolédronique et le pamidronate n'est pas élucidé.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont étérapportés (fréquence rare) : fractures fémorales atypiquessous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe desbisphospho­nates).

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par ordre de fréquencedécro­issante, en utilisant les conventions suivantes pour l’estimation de lafréquence :

Très fréquent (≥ 1/10).

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Une surveillance clinique attentive est recommandée chez les patients quiauraient reçu une dose supérieure à la dose recommandée. Dans le cas oùsurviendrait une hypocalcémie entraînant des manifestations cliniques tellesque paresthésie, tétanie et hypotension, celle-ci pourrait être traitée pardes perfusions de gluconate de calcium.

Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement par lepamidronate entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de lacalcémie.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate desodium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments agissant sur la structureosseuse et la minéralisation bisphosphonates, code ATC : M05BA03.

Le pamidronate de sodium, substance active de PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN3 mg/ml est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe in vitro laformation et la dissolution de ces cristaux. In vivo, l'inhibition de larésorption osseuse ostéoclastique peut être due au moins en partie à laliaison du médicament au minéral de l'os.

Le pamidronate empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste àl'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables derésorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du biphosphonate lié àl'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro etin vivo.

Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate inhibel'ostéolyse induite par la tumeur quand il est administré avant ou au momentde l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Lesmodifications des paramètres biochimiques, reflétant l'effet inhibiteur dupamidronate de sodium sur l'hypercalcémie d'origine maligne, sontcaractérisées par une diminution de la calcémie, de la phosphatémie etsecondairement par une diminution de la calciurie, de la phosphaturie et del'hydroxypro­linurie. Une dose de 90 mg normalise la calcémie chez plus de90 % des patients.

La normalisation du taux de calcium plasmatique peut aussi normaliser le tauxd'hormone para-thyroïdienne plasmatique chez les patients convenablemen­tréhydratés.

Les taux sériques de protéine apparentée à l'hormone para-thyroïdienne(PTHrP) sont inversement proportionnels à la réponse au traitement par lepamidronate. Les médicaments qui inhibent la réabsorption tubulaire du calciumou la sécrétion de PTHrP peuvent être utiles chez les patients qui nerépondent pas au pamidronate.

L'hypercalcémie peut entraîner une diminution du volume extracellulaire etune réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG). En contrôlantl'hy­percalcémie, le pamidronate de sodium améliore le DFG et réduit lesniveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.

Utilisé parallèlement à un traitement anticancéreux systémique, lepamidronate réduit les complications osseuses et leurs conséquences (fracturesnon vertébrales, recours à la chirurgie et à la radiothérapie) et retarde lasurvenue du premier incident.

Le pamidronate peut aussi réduire la douleur osseuse chez environ 50 % desfemmes atteintes de cancer du sein avancé et présentant des métastasesosseuses objectivées sur le plan clinique. Chez les femmes présentant desscintigraphies osseuses anormales mais des radiographies ordinaires normales, ladouleur doit être le premier critère à prendre en compte pour ajuster letraitement.

Le pamidronate a permis de réduire la douleur, le nombre de fracturespatho­logiques et la nécessité de radiothérapie, de normaliser la calcémie etd'améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome multipleavancé.

Une méta-analyse sur les bisphosphonates chez plus de 1100 patientsat­teints de myélome multiple a montré que le nombre de patients qu'il estnécessaire de traiter pour prévenir une fracture vertébrale était de 10 etle nombre de patients à traiter pour prévenir une douleur chez un patientétait de 11, les meilleurs résultats étant observés avec le pamidronate etle clodronate.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pamidronate a une affinité importante pour les tissus calcifiés, etl'élimination du pamidronate de l'organisme a été partielle pendant lapériode des études expérimentales. Les tissus calcifiés sont par conséquentcon­sidérés comme le site « d'élimination apparente ».

Le pamidronate de sodium est administré par perfusion intraveineuse. Pardéfinition, l'absorption est complète à la fin de la perfusion.

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès ledébut de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de la perfusion. Lademi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi,les concentrations apparentes à l'équilibre sont atteintes lorsque lesperfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg surune heure.

Un pourcentage similaire (approximativement 50 %) de la dose est retenu dansle corps après administration de différentes doses (30–90 mg) de pamidronatede sodium indépendamment du temps de perfusion (4 ou 24 heures). Ainsil'accumulation de pamidronate dans l'os n'est pas limitée par sa capacité deliaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques estrelativement faible (moins de 50 %) et augmente lorsque les concentrations decalcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Aprèsune perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sousforme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures.

A l'issue des études expérimentales, la fraction restante de la dose estretenue dans le corps.

L'étude de l'élimination urinaire du pamidronate permet de mettre enévidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et27 heures. Les clairances plasmatique et rénale totales rapportées sont,respectivement de 88–254 ml/min et 38–60 ml/min. La clairance plasmatiqueap­parente est d'environ 180 ml/min. La clairance rénale apparente estd'environ 54 ml/min, et il pourrait y avoir une corrélation entre la clairancerénale et la clairance de la créatinine.

Caractéristiques selon les patients

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont insignifiantes­.L'insuffisan­ce hépatique ne devrait donc pas modifier la pharmacocinétique dupamidronate de sodium. Pourtant, en l'absence de données cliniques disponibleschez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, nous ne pouvonspas émettre de recommandations pour cette catégorie de patients. PAMIDRONATEDE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, présente peu de risques d'interaction­smédicamenteu­ses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (voir rubrique5.2 ci-dessus).

Une étude de pharmacocinétique réalisée chez des patients atteints decancer n'a pas montré de différence pour l'ASC plasmatique du pamidronateentre les patients ayant une fonction rénale normale et les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patientsatteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'ASC du pamidronate était approximativement 3 fois plusimportante que chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance dela créatinine > 90 ml/min).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez les rates gestantes, il a été observé que le pamidronate traversaitle placenta et s'accumulait dans les os du fœtus d'une façon similaire àcelle observée chez les animaux adultes. Il a été montré que le pamidronatede sodium allongeait la durée de la gestation et de la parturition des ratesconduisant à un accroissement de la mortalité des ratons quand il estadministré par voie orale à des doses journalières de 60 mg/kg (équivalantà peu près à 1,2 mg/kg par voie intraveineuse) et supérieures (0,7 fois ladose maximale recommandée chez l'homme pour une perfusion intraveineuse­unique).

Il n'y a pas de preuve tangible de tératogénicité dans les études avecadministration intraveineuse de pamidronate de sodium à des rates gestantes,bien que des doses importantes (12 et 15 mg/kg/jour) étaient associées àune toxicité maternelle et à des anomalies de développement fœtal (œdèmefœtal et os raccourcis) et des doses de 6mg/kg et au-delà à une ossificationré­duite. Des doses intraveineuses plus faibles de pamidronate de sodium (1–6mg/kg/jour) ont perturbé (détresse du pré-partum et fœtotoxicité) laparturition normale chez la rate. Ces effets : anomalies du développementfœtal, parturition prolongée et taux réduit de ratons survivants étaientprobablement causés par une diminution de la concentration de calcium sériquematernelle.

Seules de faibles doses administrées par voie intraveineuse ont étéétudiées chez des lapines gestantes, en raison de la toxicité maternelle. Ladose la plus élevée utilisée (1,5 mg/kg/jour) était associée à un taux derésorption accru et une ossification réduite. Toutefois, aucunetératogé­nicité n'a été observée.

La toxicité du pamidronate est caractérisée par des effets directs(cytoto­xiques) sur les organes fortement irrigués tels que l'estomac, lespoumons et les reins. Dans les études chez l'animal, après administration parvoie intraveineuse, des lésions tubulaires étaient les principaux effetstoxiques du traitement.

Carcinogénèse et mutagenèse :

L'administration journalière par voie orale de pamidronate de sodium n'a misen évidence aucune activité carcinogène lors d'une étude sur 80 semaines etlors d'une étude sur 104 semaines chez des souris.

La batterie de tests standards, avec recherche de mutations géniques oud'anomalies chromosomiques, n'a mis en évidence aucune activité génotoxiquedu pamidronate de sodium.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Le pamidronate forme des complexes avec les cations divalents. Il ne doit pasêtre ajouté à des solutions intraveineuses contenant du calcium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les solutions de pamidronate de sodium ne sont pas solubles dans lessolutions nutritionnelles lipophiles, par exemple, l'huile de soja.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 4 ans.

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant96 heures à 25° C après dilution dans une solution de glucose 5 % ou dansune solution de chlorure de sodium 0,9 %.

D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utiliséimmédi­atement. En cas d'une utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas normalement excéder24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C (auréfrigérateur), à moins que la dilution n'ait été réalisée sousconditions contrôlées et aseptiques.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flaconsmunis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnemen­tmultiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

10 ml en flacon (verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flaconsmunis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnemen­tmultiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

20 ml en flacon (verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flaconsmunis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnemen­tmultiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

30 ml en flacon ((verre incolore type I) ; boîtes de 1, 4 ou 10 flaconsmunis d'un bouchon en bromobuthyle. Egalement disponible en conditionnemen­tmultiple contenant 4 boîtes de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit doit être dilué dans une solution de glucose 5 % ou dans unesolution de chlorure de sodium 0,9 % avant son administration. Lesconcentrations de pamidronate dans la solution de perfusion ne devront pasexcéder 90 mg/250 ml.

Ne pas utiliser la solution en présence de particules.

Toute fraction non utilisée devra être éliminée.

PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml, solution à diluer pour perfusion està usage unique.

La solution diluée pour perfusion doit être inspectée visuellement et nedoivent être utilisées que les solutions limpides et pratiquement exemptes departicules.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 365 044–8 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 045–4 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 046–0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 365 047–7 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 048–3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 050–8 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 365 051–4 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 052–0 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 053–7 : 20 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 365 054–3 : 30 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 365 056–6 : 30 ml en flacon (verre). Boîte de 4.

· 34009 365 057–2 : 30 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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