PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pantoprazole sodiquesesqui­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­...........45,10 mg

Quantité correspondant àpantoprazole­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.40,00 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par comprimé gastro-résistant, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant est indiqué chezles adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus pour :

· l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant est indiqué chezles adultes pour :

· l’éradication de Helicobacter pylori (H. pylori) en association à unebithérapie antibiotique appropriée chez les patients présentant un ulcèrelié à l’infection à H. pylori ;

· l’ulcère gastrique et duodénal ;

· le syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ARROW LAB40 mg par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autretraitement. Une durée de traitement de 4 semaines est habituellemen­tnécessaire pour la cicatrisation des lésions d’œsophagite. Si cette duréen’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitementde 4 semaines supplémentaires.

Adultes

Éradication de H. pylori en association à deux antibiotiquesap­propriés

Chez les patients atteints d’ulcères gastriques et duodénaux dus àHelicobacter pylori, l’éradication du germe nécessite de recourir à uneassociation thérapeutique. Il faut tenir compte des directives officielleslocales (par exemple recommandations nationales) concernant la résistancebac­térienne ainsi que le bon usage et la prescription des agentsantibac­tériens. En fonction du schéma de résistance, les associationssu­ivantes peuvent être recommandées pour l’éradication de H. pylori :

a) un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg deux fois par jour

· + 1000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

· + 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

b) un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg deux fois par jour

· + 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

· + 250 à 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

c) un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg deux fois par jour

· +1000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

· + 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

Dans le cadre de l’association thérapeutique, pour l’éradicationd’une infection à H. pylori, le deuxième comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB40 mg doit être pris une heure avant le repas du soir. L’association­thérapeutique est en général recommandée pour une durée de 7 jours et peutêtre prolongée de 7 jours supplémentaires pour un traitement total maximumde deux semaines. Si la poursuite du traitement par le pantoprazole estindiquée pour assurer la guérison des ulcères, les doses de pantoprazole àutiliser sont celles recommandées pour le traitement des ulcères duodénaux etgastriques.

Si l’association thérapeutique n’est pas indiquée, par exemple si lepatient s’est révélé négatif pour H. pylori, les recommandation­sposologiques suivantes s’appliquent à la monothérapie par PANTOPRAZOLE ARROWLAB 40 mg, comprimé gastro-résistant :

Traitement des ulcères gastriques

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ARROW LAB40 mg, comprimé gastro-résistant par jour) notamment lorsqu’il n’y a paseu de réponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 4 semainesest habituellement nécessaire pour la cicatrisation des ulcères gastriques. Sicette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général parun traitement de 4 semaines supplémentaires.

Traitement des ulcères duodénaux

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ARROW LAB40 mg par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autretraitement. Une durée de traitement de 2 semaines est habituellemen­tnécessaire pour la cicatrisation d’un ulcère duodénal. Si cette duréen’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitementde 2 semaines supplémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison etd’autres situations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienneinitiale est de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg).Celle-ci peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon lesrésultats des mesures du débit acide. Dans le cas d’une posologiesupérieure à 80 mg par jour, la dose devra être fractionnée en deux prises.Une augmentation temporaire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour depantoprazole est possible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire àla maîtrise de la sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autressituations hypersécrétoires pathologiques n’est pas limitée dans le tempset doit être adaptée aux besoins cliniques.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole (1 comprimé de 20 mg depantoprazole) ne doit pas être dépassée chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique sévère.

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles, lors del’utilisation de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistantdans le cadre d’une association thérapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLEARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant ne doit pas être utilisé pourl’éradication de H. pylori chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale. Les données de sécurité et d’efficacitédis­ponibles, lors de l’utilisation de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimégastro-résistant dans le cadre d’une association thérapeutique, étantlimitées, PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant ne doitpas être utilisé pour l’éradication de H. pylori chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistantn’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raisonde l’insuffisance des données de sécurité et d’efficacité dans cettetranche d’âge (voir rubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent êtreavalés entiers avec un peu d’eau 1 heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, les enzymeshépatiques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement parpantoprazole, notamment en cas d’utilisation au long cours. En casd’augmentation des enzymes hépatiques, le traitement doit être arrêté(voir rubrique 4.2).

En cas d’associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter lesrésumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et, lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autressituations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au longcours, le pantoprazole, comme tout anti-sécrétoire gastrique, peut diminuerl'absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ou achlorhydrie.Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réservesréduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l'absorption dela vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômes cliniquessont observés.

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillanceré­gulière.

Le traitement par pantoprazole peut mener à une légère augmentation durisque d’infections gastro-intestinales dues à des bactéries telles queSalmonella, Campylobacter, ou C.difficile.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lepantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves telsque fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant.La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe àprotons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompeà protons.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimégastro-résistant doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer letaux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sontpas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe àprotons.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimégastro-résistant, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiongastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption d’autresmédica­ments, pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant deleur biodisponibilité orale, comme par exemple certains antifongiques azolés,tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autresmédicaments comme l’erlotinib.

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée, car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêttemporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’ethinyloestra­diol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions ont montré que lepantoprazole n’influait pas sur le métabolisme des substances activesmétabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine, la théophylline), le CYP2C9(comme le piroxicam, le diclofénac, le naproxène), le CYP2D6 (comme lemétoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantoprazole n’interfère pasavec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n'existe pas d'interactions avec les anti-acides administrés de manièreconcomi­tante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significativen’a été montrée.

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né du pantoprazole.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dePANTOPRAZOLE ARROW LAB 40 mg, comprimé gastro-résistant pendant lagrossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’ab­stenir du traitementpar pantoprazole doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pourl’enfant et du bénéfice du traitement par pantoprazole pour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troublesvisuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce typed’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser demachines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI le plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peufréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ;très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

1. Hypocalcémie en association avec l’hypomagnésémie

2. Contracture musculaire consécutive à une perturbationé­lectrolytique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l'Homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deuxminutes ont bien été tolérées.

Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n’est pasaisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d'intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC: A02BC02.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnemen­tacide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K±ATPase,c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecteà la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chezla plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et inhibiteursdes récepteurs H2, le traitement avec le pantoprazole entraîne une réductionde l’acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrinepropor­tionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de lagastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzymeresponsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber lasécrétion d’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus(acétyl­choline, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produitsoit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pasles limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souventlors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessiven’est rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentationlégère à modérée du nombre de cellules endocrines de l’estomac (cellulesECL) n’est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement aulong cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’aprèsles études réalisées jusqu’à présent (voir rubrique 5.3), la formation deprécurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques,tels que décrit chez l’animal n’a pas été observée chez l’êtrehumain.

Au vu des résultats des études menées chez l’animal, il n’est paspossible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniensde la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte même après administration d’une dose orale unique de40 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit 2–3µg/ml, sont atteintes 2,5 heures environ après administration ; ces valeursrestent ensuite constantes après administrations multiples.

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas aprèsadministration unique ou administration répétée. Dans l’intervalle de dosede 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire aprèsadministration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés estd’environ 77 %. L’administration concomitante de nourriture n’a pasd’influence sur l’ASC, sur la concentration sérique maximale ni sur labiodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentéepar une absorption concomitante de nourriture.

La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d’environ 98 %. Levolume de distribution est d’environ 0,15 l/kg.

Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl’oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d’environ 1 h et la clairance est d’environ0,1 l/h/k­g. Il existe quelques cas de sujets présentant une éliminationra­lentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes àprotons des cellules pariétales, la demi-vie d’élimination n’est pascorrélée à la durée d’action plus longue (inhibition de la sécrétionacide).

L’élimination rénale représente la voie majeure d’excrétion (environ80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans lesselles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est ledéméthylpan­toprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métaboliteprincipal (environ 1,5 h) n’est pas beaucoup plus longue que celle dupantoprazole.

Métaboliseurs lents

Environ 3% de la population Européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprozole est principalemen­tcatalysé par le CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mg depantoprazole, l’aire sous la courbe était en moyenne environ six foissupérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayantune enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). Laconcentration plasmatique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultatsn’ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire lors de l’administrationdu pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patientsdialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte.Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que leprincipal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 ‑ 3h),l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 7 à 9 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur 5 à 7 chez les patientscirrho­tiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration­sérique maximale n’est que légèrement augmentée (x 1,5) comparativement ausujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé comparativement au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC etde la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chezl’adulte.

Après administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l’âge oule poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicitépar administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuroendocrini­ennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Lemécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par lesbenzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peutconclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévationmassive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termeportant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, uneaugmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat etchez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolismehé­patique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n’est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament. L’augmentation de lamortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encoresevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissonsjusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la populationpédi­atrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menéechez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effetindésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kgutilisée dans cette étude.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité oud’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenterau cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chezle fœtus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, carboxyméthyla­midon, carbonate de sodium anhydre, copolymèred'acide méthacrylique, stéarate de calcium.

Enrobage intermédiaire : OPADRY blanc OY-D-7233 (hypromellose, dioxyde detitane (E171), talc, macrogol, lauryl sulfate de sodium, eau purifiée).

Enrobage gastro-résistant : Kollicoat MAE 30 DP jaune (copolymère d'acideméthacry­lique et d'acrylate d'éthyle dispersion 30 %, propylène glycol,oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), talc, eau purifiée).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ce médicament se présente sous-forme de comprimé gastro-résistant.

Emballage extérieur : Flacons (PEHD), plaquettes (ALU/ALU).

Boîtes de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98,100 et120 comprimés

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 416 098 2 4 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 099 9 2 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 100 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 101 3 4 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 103 6 3 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 104 2 4 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 105 9 2 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 106 5 3 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 107 1 4 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 108 8 2 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 579 818 4 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 579 819 0 7 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 579 820 9 6 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 579 821 5 7 : 120 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 416 113 1 5 : 7 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 114 8 3 : 10 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 115 4 4 : 14 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 116 0 5 : 15 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 117 7 3 : 20 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 118 3 4 : 28 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 120 8 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 121 4 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 122 0 6 : 56 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 416 123 7 4 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 822 1 8 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 823 8 6 : 98 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 824 4 7 : 100 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 579 825 0 8 : 120 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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