PANTOPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE SUN 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pantoprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20,00 mg

(Sous forme de Pantoprazole sodique sesquihydraté)

Pour un comprimé gastro-résistant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé gastro-résistant de couleur blanc cassé, de forme ovale,biconvexe, lisse sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PANTOPRAZOLE SUN est indiqué chez l’adulte et l’adolescent âgé de12 ans et plus pour :

· le reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· le traitement à long terme et la prévention des récidives desœsophagites par reflux gastro-œsophagien.

PANTOPRAZOLE SUN est indiqué chez l’adulte pour :

· la prévention d’ulcères gastro-duodénaux induits par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez les patients àrisque ayant besoin d’un traitement continu par AINS (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

La dose orale recommandée est d'un comprimé de pantoprazole 20 mg parjour. Une amélioration des symptômes est généralement obtenue en 2 à4 semaines. Si cette durée n'est pas suffisante, l’amélioration dessymptômes sera obtenue en général par un traitement de 4 semainessup­plémentaires.

Une fois les symptômes disparus, la récidive des symptômes peut êtreprévenue par la prise à la demande de 20 mg de pantoprazole une fois parjour, en prenant un comprimé si besoin. Si le contrôle des symptômes par letraitement à la demande n'est pas satisfaisant, la reprise d’une thérapiecontinue peut être envisagée.

Traitement à long terme et prévention des récidives des œsophagites parreflux gastro-œsophagien

Pour le traitement à long terme, une dose d’entretien d’un comprimé depantoprazole 20 mg par jour est recommandée, avec une augmentation à 40 mgde pantoprazole par jour en cas de récidive. Pantoprazole 40 mg peut êtreutilisé dans ce cas. Après cicatrisation, la dose peut à nouveau êtreramenée à 20 mg de pantoprazole.

Adultes

Prévention d’ulcères gastro-duodénaux induits par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez les patients àrisque ayant besoin d'un traitement continu par AINS

La dose orale recommandée est d'un comprimé de pantoprazole 20 mgpar jour.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépasséechez le sujet atteint d’insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez le sujet atteintd'insuf­fisance rénale (voir rubrique 5.2)

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2)

Population pédiatrique

L’utilisation de pantoprazole n’est pas recommandée chez l’enfantâgé de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance des données desécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent êtreavalés entiers avec un peu d’eau une heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un bilandes enzymes hépatiques devra être réalisé régulièrement pendant letraitement notamment en cas de traitement au long cours. En cas d'élévation decelles-ci, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de PANTOPRAZOLE SUN 20 mg pour la prévention des ulcèresgastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires non-stéroïdiens nonsélectifs (AINS) devrait être limitée aux patients chez lesquels untraitement par AINS doit être poursuivi et qui présentent un risque accru dedévelopper des complications gastro-duodénales. Le risque accru doit êtreévalué selon les facteurs de risque individuels tels que l'âge (>65 ans), les antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou d'hémorragiedi­gestive haute.

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic.

En présence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poidsinvolontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse,anémie ou méléna) et, lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ouprésent, une affection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés, si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique (tel quel’atazanavir), n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Le pantoprazole, comme tout anti-sécrétoire gastrique, peut diminuerl'absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ou achlorhydrie.Ceci devrait être pris en compte chez les patients disposant de réservesréduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l'absorption dela vitamine B12, lors de traitements au long cours ou si des symptômescliniques sont observés.

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède un an, les patients devront faire l’objet d’une surveillancecli­nique régulière.

Le traitement avec pantoprazole peut conduire à une légère augmentation durisque d'infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries commeSalmonella, Campylobacter et C. difficile.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportées chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme lepantoprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant aumoins un an. Des manifestations graves de l'hypomagnésémie, telles quefatigue, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmie ventriculaire­peuvent survenir, mais elles peuvent apparaître de façon insidieuse et êtrenégligées. Chez la plupart des patients concernés, l’hypomagnésé­mierégresse après supplémentation magnésique et arrêt de l'IPP.

Chez des patients devant recevoir un traitement prolongé par IPPs, ouprenant des IPPs avec la digoxine ou d’autres médicaments pouvant entrainerune hypomagnésémie (par exemple, les diurétiques), les professionnels desanté devraient envisager une mesure du taux plasmatique de magnésium avantl’initiation du traitement par IPP, et de façon périodique au cours dutraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une période prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être due en partie à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations cliniques en vigueur, et recevoir unapport approprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter PANTOPRAZOLE SUN. La survenue d’un LECS après traitementpar un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avecd'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (Cg A) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE SUN 20 mg doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas normalisés après la mesureinitiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt dutraitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Autres excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante Absorption pharmacocinétique Enraison d’une inhibition importante et durable de la sécrétion gastrique, lepantoprazole peut interférer avec l'absorption d’autres médicaments, pourlesquels le pH gastrique est un élément déterminant de leur biodisponibili­téorale, comme par exemple les antifongiques azolés, tel que le kétoconazole,l’i­traconazole, le posaconazole et d’autres médicaments commel’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH L'administration concomitante depantoprazole et d’inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l’absorptiondépend du pH gastrique, tel que l'atazanavir, n’est pas recommandée car celarisquerait de réduire leur biodisponibilité de manière significative (voirrubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients lors de l’administration simultanée de fortes doses deméthotrexate (p.ex. 300 mg) avec des inhibiteurs de la pompe à protons.

Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexatesont utilisées, par exemple pour traiter un cancer ou un psoriasis, un arrêttemporaire du traitement par pantoprazole peut être envisagé.

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’éthinylœstradiol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions cinétiques ontdémontré que le pantaprozole n’influait pas sur le métabolisme dessubstances actives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine ou lathéophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofénac ou le naproxen),le CYP2D6 (comme le métoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Lepantaprozole n’interfère pas avec l’absorption de la digoxine liée à laglycoprotéine P.

Il n'existe pas d'interaction avec les antiacides administrés de manièreconcomi­tante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significativen’a été montrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né de pantoprazole. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dePANTOPRAZOLE SUN pendant la grossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle de poursuivre/arrêter le traitement parPANTOPRAZOLE SUN doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pourl’enfant et du bénéfice du traitement par pantoprazole chez la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’altération dela fertilité suite à l’administration de pantoprazole (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables tels que des sensations vertigineuses et destroubles visuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentantce type d’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI les plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peufréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ;très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

1. Hypocalcémie en association avec l’hypomagnésémie

2. Spasme musculaire consécutif à une perturbation électrolytique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage chez l’homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deuxminutes ont bien été tolérées.

Comme le pantoprazole est fortement lié aux protéines, il n’est pasaisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC02.

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnemen­tacide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K±ATPase,c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecteà la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chezla plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en2 semaines.

Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs desrécepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne une réduction del’acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrinepropor­tionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de lagastrine est réversible.

Puisque le pantoprazole se lie à l’enzyme responsable de la phaseterminale de la production acide, il peut inhiber la sécrétion d’acidechlorhy­drique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine,gas­trine). L’effet est le même, que le produit soit administré oralement oupar voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pasles limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souventlors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessiven’est rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentationlégère à modérée du nombre de cellules endocrines de l’estomac (cellulesECL) n’est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement aulong cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’aprèsles études réalisées jusqu’à présent, la formation de précurseurscar­cinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels quedécrit chez l’animal, n’a pas été observée chez l’être humain (voirrubrique 5.3).

Au vu des résultats des études menées chez l’animal, il n’est paspossible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniensde la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte même après administration d’une dose orale unique de20 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, de l’ordre de1–1,5 µg/ml, sont atteintes en 2 heures à 2,5 heures environ aprèsadministra­tion; ces valeurs restent ensuite constantes après administration­smultiples.

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas aprèsadministration unique ou administration répétée. Dans l’intervalle de dosede 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire aprèsadministration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés estd’environ 77 %. L’administration concomitante de nourriture n’a pasd’influence sur l’ASC, sur la concentration sérique maximale ni sur labiodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentéepar une absorption concomitante de nourriture.

Le pantoprazole est lié aux protéines sériques à environ 98 %. Le volumede distribution est d’environ 0,15 l/kg.

Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl’oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d’environ 1 h et la clairance est d’environ0,1 l/h/k­g. Il existe quelques cas de sujets présentant une éliminationra­lentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes àprotons des cellules pariétales, la demi-vie d’élimination n’est pascorrélée à la durée d’action plus longue (inhibition de la sécrétionacide).

L’élimination rénale représente la voie majeure d’excrétion (environ80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans lesselles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est ledéméthylpan­toprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métaboliteprincipal (environ 1,5 heures) n’est pas beaucoup plus longue que celle dupantoprazole.

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est probablementprin­cipalement catalysé par le CYP3A4. Après administration d’une doseunique de 40 mg de pantoprazole, l’aire sous la courbe concentration –temps était en moyenne environ six fois supérieure chez les « métaboliseurslents » comparativement aux sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle («métaboliseurs rapides »). La concentration plasmique maximale augmentaitd’environ 60 %. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie depantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n’est recommandée lors de l’administrationdu pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patientsdialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte.Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que leprincipal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 – 3 h),l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 3 à 6 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur 3 à 5 chez les patientscirrho­tiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration­sérique maximale n’est que légèrement augmentée (x 1,3) comparativement ausujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé comparativement au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC etde la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chezl’adulte.

Après administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l’âge oule poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l’homme, au vu des essais pharmacologiques classiques de sécurité, detoxicité par administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuro-endocriniennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Lemécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par lesbenzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peutconclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévationmassive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termeportant sur de fortes doses.

Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, une augmentation du nombre destumeurs hépatiques a été observée chez le rat et chez la souris femelle, eta été considérée comme due à un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effetnéfaste sur la glande thyroïde n’est attendu.

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Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament. L’augmentation de lamortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encoresevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissonsjusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la populationpédi­atrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menéechez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effetindésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kgutilisée dans cette étude.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité oud’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenterau cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chezle fœtus est augmentée peu avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Carbonate de sodium anhydre, mannitol, crospovidone type A, hyprolose,cellulose microcristalline, stéarate de calcium.

Sous-enrobage :

Hypromellose, propylène glycol, povidone K30, dioxyde de titane (E 171),oxyde de fer jaune (E 172).

Enrobage gastro-résistant :

Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) (dispersionà 30%), citrate de triéthyle, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 et 500 comprimés gastro-résistantssous plaquettes (Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15, QUAI DE DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 243 9 9 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 395 244 5 0 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 395 245 1 1 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 395 246 8 9 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 395 247 4 0 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 575 421 2 2 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 575 422 9 0 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 575 423 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 575 424 1 2 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

· 34009 575 425 8 0 : 500 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Polyami­de/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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