PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 20 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 20 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pantoprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20,00 mg

Sous forme de pantoprazole sodiquesesqui­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.22,56 mg

Pour un comprimé gastro-résistant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé enrobé, jaune pâle, elliptique, biconvexe, de 8,2 mm de longueuret de 4,2 mm d’épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE est indiqué chez les adultes et les adolescentsâgés de 12 ans et plus pour :

· Le reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· Le traitement d’entretien et la prévention des récidivesd’œsop­hagite par reflux gastro-œsophagien.

PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE est indiqué chez les adultes pour :

· La prévention des ulcères gastro-duodénaux induits par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez des patients àrisque ayant besoin d’un traitement continu par AINS (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Reflux gastro-œsophagien symptomatique

La dose orale recommandée est d’un comprimé gastro-résistant dePANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 20 mg par jour. Une amélioration des symptômes estgénéralement obtenue en 2 à 4 semaines. Si cette durée n'est passuffisante, l’amélioration des symptômes sera obtenue en général par untraitement de 4 semaines supplémentaires. Une fois les symptômes disparus, larécidive des symptômes peut être prévenue par la prise à la demande de ladose de 20 mg une fois par jour, en prenant un comprimé si besoin. Si lecontrôle des symptômes par le traitement à la demande n’est passatisfaisant, la reprise d’une thérapie continue peut-être envisagée.

Traitement d'entretien et prévention des récidives des œsophagites parreflux gastro-œsophagien.

Pour le traitement à long terme, une dose d’entretien d’un comprimé dePANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 20 mg par jour est recommandée, avec uneaugmentation à 40 mg de pantoprazole par jour en cas de récidive.PANTOP­RAZOLE ZYDUS FRANCE 40 mg comprimé peut être utilisé dans ce cas.Après cicatrisation, la dose peut à nouveau être ramenée à PANTOPRAZOLEZYDUS FRANCE 20 mg comprimé.

Adultes

Prévention d’ulcères gastro-duodénaux induits par lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs chez les patients àrisque ayant besoin d’un traitement continu par AINS

La dose orale recommandée est d’un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE20 mg par jour.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépasséechez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE n’est pas recommandée chezles enfants âgés de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance desdonnées de sécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent êtreavalés entiers avec un peu d’eau une heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, les enzymeshépatiques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement parpantoprazole, notamment en cas d’utilisation au long cours. En casd’augmentation des enzymes hépatiques, le traitement doit être arrêté(voir rubrique 4.2).

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 20 mg pour la préventiond’ulcères gastro-duodénaux induits par les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS) non sélectifs doit être limitée à des patients ayantbesoin d’un traitement continu par AINS et présentant un risque accru dedévelopper des complications gastro-intestinales. Le risque accru doit êtreévalué selon les facteurs de risque individuels, tels que l’âge avancé(>65 ans), les antécédents d’ulcère gastrique ou duodénal oud’hémorragie digestive haute.

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Le pantoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d’hypo- oud’achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant deréserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution del’absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si dessymptômes cliniques sont observés.

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillanceré­gulière.

Le traitement par PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE peut mener à une légèreaugmentation du risque d’infections gastro-intestinales dues à des bactériestelles que Salmonella, Campylobacter, ou C. difficile.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lepantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves telsque fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiongastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption d’autresmédica­ments, pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant deleur biodisponibilité orale, comme par exemple certains antifongiques azolés,tel que le ketoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autresmédicaments tels que l’erlotinib.

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêttemporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’ethinyloestra­diol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions ont montré que lepantaprozole n’influait pas sur le métabolisme des substances activesmétabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine, la théophylline), le CYP2C9(comme le piroxicam, le diclofenac, le naproxène), le CYP2D6 (comme lemétoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantaprozole n’interfère pasavec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n’existe pas d’interactions avec les antiacides administrés demanière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significativen’a été montrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1 000 g­rossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dePANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE pendant la grossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’ab­stenir du traitementpar PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE doit tenir compte du bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCEpour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troublesvisuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant ce type d’effet indésirable ne doivent pasconduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI le plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peufréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ;très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

1.Hypocalcémie en association avec l’hypomagnésémie.

2.Contracture musculaire consécutive à une perturbationé­lectrolytique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l’Homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deuxminutes ont bien été tolérées.

Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n’est pasaisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC02

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d'acide chlorhydrique de l'estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l‘environnemen­tacide des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H+/K+ ATPase,c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecteà la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chezla plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et lesinhibiteurs des récepteurs H2, le traitement par pantoprazole entraîne uneréduction de l’acidité de l’estomac et donc une augmentation de lagastrine proportionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation dela gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzymeresponsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber lasécrétion d’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus(acétyl­choline, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produitsoit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pasles limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souventlors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessiven’est rapportée que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentationlégère à modérée du nombre de cellules endocrines de l’estomac (cellulesECL) n’est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement aulong cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’aprèsles études réalisées jusqu’à présent (voir rubrique 5.3), la formation deprécurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques,tels que décrit chez l’animal n’a pas été observée chez l’êtrehumain.

Au vu des résultats des études menées chez l’animal, il n’est paspossible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniensde la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte même après administration d’une dose orale unique de20 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit1‑1,5 µg/ml, sont atteintes en 2 heures à 2,5 heures environ aprèsadministration ; ces valeurs restent ensuite constantes après administration­smultiples.

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas aprèsadministration unique ou administration répétée. Dans l’intervalle de dosede 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire aprèsadministration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés estd’environ 77 %. L’administration concomitante de nourriture n’a pasd’influence sur l’ASC, sur la concentration sérique maximale ni sur labiodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentéepar une absorption concomitante de nourriture.

La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d’environ 98 %. Levolume de distribution est d’environ 0,15 l/kg.

Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme demétabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclutl’oxydation par le CYP3A4.

La demi-vie terminale est d’environ 1 h et la clairance est d’environ0,1 l/h/k­g. Il existe quelques cas de sujets présentant une éliminationra­lentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes àprotons des cellules pariétales, la demi-vie d’élimination n’est pascorrélée à la durée d’action plus longue (inhibition de la sécrétionacide).

L’élimination rénale représente la voie majeure d’excrétion (environ80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans lesselles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est ledéméthylpan­toprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métaboliteprincipal (environ 1,5 h) n’est pas beaucoup plus longue que celle dupantoprazole.

Populations particulières

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population Européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalemen­tcatalysé par le CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mg depantoprazole, l’aire sous la courbe était en moyenne environ six foissupérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayantune enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). Laconcentration plasmatique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultatsn’ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire lors de l’administrationdu pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patientsdialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte.Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que leprincipal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 ‑ 3h),l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 3 à 6 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur 3 à 5 chez les patientscirrho­tiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration­sérique maximale n’est que légèrement augmentée (x 1,3) comparativement ausujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé comparativement au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC etde la Cmax se sont révélées similaires à celles observées chezl’adulte.

Après administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observéde corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l’âge oule poids. L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux donnéesobservées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicitépar administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuro-endocriniennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Lemécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par lesbenzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peutconclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévationmassive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termeportant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, uneaugmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat etchez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolismehé­patique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n’est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer ledéveloppement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observéssur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéralmoyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (Cmax)environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin dela phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre lesgroupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversiblesaprès une période de récupération sans médicament. L’augmentation de lamortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encoresevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissonsjusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la populationpédi­atrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menéechez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effetindésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kgutilisée dans cette étude. Les études n’ont révélé aucun signed’altération de la fertilité ou d’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenterau cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chezle fœtus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Mannitol, carboxyméthyla­midon, carbonate de sodium anhydre,copolymère d’acide méthacrylique, stéarate de calcium.

Enrobage intermédiaire : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc,macrogol, lauryl sulfate de sodium.

Enrobage gastro-résistant : Copolymère d’acide méthacrylique etd’acrylate d’éthyle dispersion 30 %, propylène glycol, oxyde de fer jaune(E172), dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (aluminium/alu­minium) ou flacon (PEHD) avec dessiccant.

Boîtes ou flacons de 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98,100 et120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 267 655–2 ou 34009 267 655 2 1 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 656–9 ou 34009 267 656 9 9 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 657–5 ou 34009 267 657 5 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 658–1 ou 34009 267 658 1 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 748–7 ou 34009 583 748 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 749–3 ou 34009 583 749 3 7 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 750–1 ou 34009 583 750 1 9 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 751–8 ou 34009 583 751 8 7 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 752–4 ou 34009 583 752 4 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 753–0 ou 34009 583 753 0 9 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 659–8 ou 34009 267 659 8 9 : 15 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 660–6 ou 34009 267 660 6 1 : 20 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 661–2 ou 34009 267 661 2 2 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 662–9 ou 34009 267 662 9 0 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 754–7 ou 34009 583 754 7 7 : 50 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 755–3 ou 34009 583 755 3 8 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 757–6 ou 34009 583 757 6 7 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 758–2 ou 34009 583 758 2 8 : 98 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 759–9 ou 34009 583 759 9 6 : 100 comprimés enflacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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