PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pantoprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............40,00 mg

Sous forme de pantoprazole sodiquesesqui­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.....45,11 mg

Pour un comprimé gastro-résistant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé enrobé, jaune foncé, elliptique, biconvexe, de 10,3 mm delongueur et de 5,3 mm d’épaisseur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE est indiqué chez les adultes et les adolescentsâgés de 12 ans et plus pour :

· L’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE est indiqué chez les adultes pour :

· L’éradication de Helicobacter pylori (H. pylori) en association à unebithérapie antibiotique appropriée chez les patients présentant un ulcèrelié à l’infection à H. pylori.

· L’ulcère gastrique et duodénal.

· Le syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoi­respathologiqu­es.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ZYDUSFRANCE par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autretraitement. Une durée de traitement de 4 semaines est habituellemen­tnécessaire pour la cicatrisation des lésions d’œsophagite. Si cette duréen’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitementde 4 semaines supplémentaires.

Adultes

Éradication de H. pylori en association à deux antibiotiquesap­propriés

Chez les patients atteints d’ulcères gastriques et duodénaux dus àHelicobacter pylori, l’éradication du germe nécessite de recourir à uneassociation thérapeutique. Il faut tenir compte des directives officielleslocales (par exemple recommandations nationales) concernant la résistancebac­térienne ainsi que le bon usage et la prescription des agentsantibac­tériens. En fonction du schéma de résistance, les associationssu­ivantes peuvent être recommandées pour l’éradication de H. pylori :

a) un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE deux fois par jour

+ 1000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

+ 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

b) un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE deux fois par jour

+ 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

+ 250 à 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

c) un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE deux fois par jour

+1000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

+ 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg detinidazole)

Dans le cadre de l’association thérapeutique, pour l’éradicationd’une infection à H. pylori, le deuxième comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUSFRANCE doit être pris une heure avant le repas du soir. L’association­thérapeutique est en général recommandée pour une durée de 7 jours et peutêtre prolongée jusqu’à un maximum de deux semaines. Si la poursuite dutraitement par le pantoprazole est indiquée pour assurer la guérison desulcères, les doses de pantoprazole à utiliser sont celles recommandées pourle traitement des ulcères duodénaux et gastriques.

Si l’association thérapeutique n’est pas indiquée, par exemple si lepatient s’est révélé négatif pour H. pylori, les recommandation­sposologiques suivantes s’appliquent à la monothérapie par PANTOPRAZOLE ZYDUSFRANCE :

Traitement des ulcères gastriques

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ZYDUSFRANCE par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autretraitement. Une durée de traitement de 4 semaines est habituellemen­tnécessaire pour la cicatrisation des ulcères gastriques. Si cette duréen’est pas suffisante, la cicatrisation sera obtenue en général par untraitement de 4 semaines supplémentaires.

Traitement des ulcères duodénaux

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE par jour. Dans certains cas, ladose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ZYDUSFRANCE par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autretraitement. Une durée de traitement de 2 semaines est habituellemen­tnécessaire pour la cicatrisation d’un ulcère duodénal. Si cette duréen’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitementde 2 semaines supplémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétion­spathologiques

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison etd’autres situations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienneinitiale est de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 40 mg).Celle-ci peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon lesrésultats des mesures du débit acide. Dans le cas d’une posologiesupérieure à 80 mg par jour, la dose devra être fractionnée en deux prises.Une augmentation temporaire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour depantoprazole est possible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire àla maîtrise de la sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autressituations hypersécrétoires pathologiques n’est pas limitée dans le tempset doit être adaptée aux besoins cliniques.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole ne doit pas être dépasséechez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère.

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles, lors del’utilisation de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE dans le cadre d’une associationthé­rapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE ne doit pas êtreutilisé pour l’éradication de H. pylori chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd’insuf­fisance rénale. Les données de sécurité et d’efficacitédis­ponibles, lors de l’utilisation de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE dans le cadred’une association thérapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCEne doit pas être utilisé pour l’éradication de H. pylori chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Populations pédiatrique

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE n’est pas recommandée chezl’enfant âgé de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance des donnéesde sécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voirrubrique 5.2).

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent êtreavalés entiers avec un peu d’eau 1 heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ouà l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un bilandes enzymes hépatiques devra être réalisé régulièrement pendant letraitement notamment en cas de traitement au long cours. En cas d’élévationde celles-ci, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association thérapeutique

En cas d’associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter lesrésumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer lessymptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic. Enprésence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaireim­portante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ouméléna) et, lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, uneaffection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistentmalgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique (tel quel’atazanavir), n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autressituations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au longcours, le pantoprazole, comme tout anti-sécrétoire gastrique, peut diminuerl’absor­ption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ou achlorhydrie.Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réservesréduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l’absorptionde la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômescliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa duréeexcède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillancecli­nique régulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE peut mener à une légèreaugmentation du risque d’infections gastro-intestinales dues à des bactériestelles que Salmonella, Campylobacter, et C.difficile.

Le pantoprazole, comme tous les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), estsusceptible d’augmenter le nombre des bactéries normalement présentes dansle tractus gastro-intestinal supérieur. Le traitement avec PANTOPRAZOLE ZYDUSFRANCE peut conduire à une légère augmentation du risque d’infectionsgastro-intestinales provoquées par des bactéries comme Salmonella etCampylobacter.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lapantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves telsque fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Fracture des os

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 40 mg doitêtre interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voirrubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisésaprès la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 joursaprès l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE 40 mg. La survenue d’un LECSaprès traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter lerisque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétiongastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption d’autresmédica­ments, pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant deleur biodisponibilité orale, comme par exemple le ketoconazole, certainsantifon­giques azolés, tel que l’itraconazole, le posaconazole et d’autresmédicaments tels que l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de laprotéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel quel’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leurbiodisponi­bilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) estrecommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas êtredépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait êtreajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’apas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, oul’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps deprothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de lawarfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation del’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies,po­tentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par lepantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et dutemps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chezcertains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses deméthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons.Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sontutilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêttemporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Autres études d’interactions cinétiques

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le systèmeenzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est ladéméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennentl’o­xydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au coursd’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam,le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé delévonorgestrel et d’ethinyloestra­diol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés,méta­bolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions cinétiques ontmontré que le pantaprozole n’influait pas sur le métabolisme des substancesactives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), leCYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofenac ou le naproxen), le CYP2D6 (comme lemétoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantaprozole n’interfère pasavec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n’existe pas d’interactions avec les antiacides administrés demanière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administrati­onconcomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromyci­ne,métronidazo­le, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significativen’a été montrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenterl’ex­position systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant untraitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dosepeut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire lesconcentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmesenzyma­tiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pourle fœtus ou le nouveau-né de PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation dePANTOPRAZOLE ZYDUS France pendant la grossesse.

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passaitdans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes surl’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans lelait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour lesnouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décisiond’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’ab­stenir du traitementpar PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCE doit tenir compte du bénéfice de l’allaitementpour l’enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE ZYDUS FRANCEpour la femme.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signed’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole(voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troublesvisuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce typed’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effetsindésirables (EI). Les EI les plus souvent signalés sont une diarrhée et descéphalées, survenant tous deux chez environ 1 % des patients.

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans letableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peufréquents (≥1/1 000 à <1/100) ; rares (≥1/10 000 à <1/1 000) ;très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, iln’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ilssont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours desétudes cliniques et notifiés après commercialisation

1. Hypocalcémie en association avec l’hypomagnésémie

2. Spasme musculaire consécutif à une perturbation électrolytique

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l’Homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie injectable en deuxminutes ont bien été tolérées.

Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n’est pasaisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucunerecomman­dation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, àl’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC02

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétiongastrique d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique despompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnemen­tacide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K±ATPase,c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acidechlorhy­drique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecteà la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chezla plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et inhibiteursdes récepteurs H2, le traitement avec le pantoprazole entraîne une réductionde l’acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrinepropor­tionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de lagastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzyme situéepostéri­eurement au niveau des récepteurs cellulaires, il peut inhiber lasécrétion d’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus(acétyl­choline, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produitsoit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans laplupart des cas, en traitement de courte durée, les valeurs de gastrinémie nedépassent pas les limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent leplus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois, l’augmentationn’est excessive que dans des cas isolés. En conséquence, une augmentationlégère à modérée du nombre de cellules endocrines de l’estomac (cellulesECL) peut être observée dans une minorité de cas, pendant un traitement aulong cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’aprèsles études réalisées jusqu’à présent (voir rubrique 5.3), la formation deprécurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques,tels que décrit chez l’animal n’a pas été observée chez l’êtrehumain.

Au vu des résultats des études portant sur l’animal, il n’est paspossible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniensde la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an parpantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatiquemaximale est atteinte dès la première dose orale de 40 mg. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes en moyenne après 2,5 h et elles sont del’ordre de 2‑3 µg/ml ; ces valeurs restent constantes aprèsadministra­tions répétées.

La pharmacocinétique ne varie pas après doses uniques ou répétées. Pourdes doses allant de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole estlinéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue des comprimés est de 77 %. La priseconcomitante de nourriture n’affecte pas l’ASC, ni sur la concentration­sérique maximale, et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du délaid’absorption est augmentée par les repas.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 98 % environ. Le volume dedistribution est d’environ 0,15 l/kg.

La substance est presque exclusivement métabolisée par le foie. Laprincipale voie métabolique est la déméthylation de l’enzyme hépatiqueCYP2C19 sous forme de métabolites conjugués par sulfatation. Une autre voiemétabolique inclut l’oxydation de l’enzyme CYP3A4.

La demi-vie d’élimination est d’environ 1 h et la clairance estd’environ 0,1 l/h/kg. Il a été noté quelques cas isolés de sujets chezlesquels l’élimination est retardée. Le pantoprazole se fixantspécifi­quement aux pompes à protons des cellules pariétales gastriques, sademi-vie d’élimination ne rend pas compte de sa durée d’action beaucoupplus prolongée (inhibition de la sécrétion acide).

L’élimination rénale est la principale voie d’excrétion desmétabolites du pantoprazole (environ 80 %), le reste étant éliminé dans lesfèces Le principal métabolite retrouvé à la fois dans le sérum et lesurines est le déméthylpanto­prazole, sous la forme d’un sulfoconjugué. Sademi-vie d’élimination (environ 1,5 h) n’est pas supérieure à celle dupantoprazole.

Métaboliseurs lents

Environ 3% de la population Européenne présente un déficit defonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés «métaboliseurs lents».Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalement catalysépar l’enzyme CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mg depantoprazole, l’aire sous la courbe était en moyenne environ six foissupérieure chez les «métaboliseurs lents» comparativement aux sujets ayantune enzyme CYP2C19 fonctionnelle («métaboliseurs rapides»). La concentration­plasmatique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultats n’ont aucuneincidence sur la posologie de pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n’est nécessaire chez les insuffisantsrénaux (y compris les patients dialysés). Comme chez le sujet sain, lademi-vie d’élimination est courte. Seules de très faibles quantités depantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vielégèrement allongée (2 ‑ 3h), l’excrétion reste rapide et aucuneaccumulation n’est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu’à 7 à 9 h etl’augmentation de l’ASC d’un facteur de 5 à 7 chez les patientscirrho­tiques (classes A et B de Child), la concentration sérique maximalen’est que légèrement augmentée (x 1,5) par rapport au sujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l’ASC et de la Cmax observée chez le sujetâgé comparativement au sujet jeune n’a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration orale d’une dose unique de 20 ou 40 mg depantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l’ASC etla Cmax se sont révélées similaires à celles observées chez l’adulte.

Après administration IV unique d’une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg depantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n’a pas été observéde corrélation significative entre la clairance et l’âge ou le poids.L’ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données observéeschez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulierchez l’homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicitépar administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sontapparues des néoplasies neuroendocrini­ennes. De plus, des papillomes descellules squameuses sont apparus dans l’estomac antérieur du rat. Lemécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par lesbenzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l’on peutconclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’élévationmassive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long termesportant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, uneaugmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat etchez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolismehé­patique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde aété notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg).L’ap­parition de ces néoplasies est associée aux modifications induites parle pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chezle rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet sur laglande thyroïde n’est attendu.

Au cours des études de reproduction chez l’animal, des signes discrets defoetotoxicité ont été observés à des doses supérieures à 5 mg/kg.

Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité oud’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenterau cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chezle fœtus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Enrobage intermédiaire : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc,macrogol, lauryl sulfate de sodium

Enrobage gastro-résistant : copolymère d’acide méthacrylique etd’acrylate d’éthyle dispersion 30 %, propylène glycol, oxyde de fer jaune(E172), dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (aluminium/alu­minium) ou flacon (HDPE)

Boîtes ou flacons de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98,100 et120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 267 663–5 ou 34009 267 663 5 1 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 664–1 ou 34009 267 664 1 2 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 665–8 ou 34009 267 665 8 0 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 666–4 ou 34009 267 666 4 1 : 15 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 667–0 ou 34009 267 667 0 2 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 668–7 ou 34009 267 668 7 0 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 669–3 ou 34009 267 669 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 761–3 ou 34009 583 761 3 9 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 763–6 ou 34009 583 763 6 8 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 764–2 ou 34009 583 764 2 9 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 765–9 ou 34009 583 765 9 7 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 766–5 ou 34009 583 766 5 8 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 583 767–1 ou 34009 583 767 1 9 : 120 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 267 670–1 ou 34009 267 670 1 3 : 7 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 671–8 ou 34009 267 671 8 1 : 10 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 672–4 ou 34009 267 672 4 2 : 14 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 673–0 ou 34009 267 673 0 3 : 15 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 674–7 ou 34009 267 674 7 1 : 20 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 675–3 ou 34009 267 675 3 2 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 267 677–6 ou 34009 267 677 6 1 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 768–8 ou 34009 583 768 8 7 : 50 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 769–4 ou 34009 583 769 4 8 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 770–2 ou 34009 583 770 2 0 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 771–9 ou 34009 583 771 9 8 : 98 comprimés en flacon (PEHD)

· 583 772–5 ou 34009 583 772 5 9 : 100 comprimés enflacon (PEHD)

· 583 773–1 ou 34009 583 773 1 0 : 120 comprimés enflacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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