PANZYGA 100 mg/mL, solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANZYGA 100 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Immunoglobulines humaines polyvalentes (IgIV)

Un ml contient :

Immunoglobulines humainesnorma­le...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......100 mg

(Pureté : au moins 95 % d’IgG)

Chaque flacon de 10 mL contient : 1 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 25 mL contient : 2,5 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 50 mL contient : 5 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 60 mL contient : 6 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 100 mL contient : 10 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 200 mL contient : 20 g d’immunoglobuline humainenormale.

Chaque flacon de 300 mL contient : 30 g d’immunoglobuline humainenormale.

Distribution des sous‑classes d’IgG (valeurs approximatives) :

IgG1 65 %

IgG2 28 %

IgG3 3 %

IgG4 4 %

La teneur maximale en IgA est de 300 microgram­mes/mL.

Produit à partir de dons de plasma humain.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 69 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce quiéquivaut à 3,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion

La solution est d’aspect clair ou légèrement opalescent, incolore àjaune pale. Le pH de la solution est compris entre 4,5 et 5,0. L’osmola­litéest ≥ 240 mosmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de substitution chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent(0–18 ans) :

· Déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la productiond’an­ticorps (voir rubrique 4.4).

· Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients présentant desinfections sévères ou récurrentes, dont le traitement antimicrobien estinefficace et qui présentent une insuffisance prouvée en anticorpsspéci­fiques (PSAF, proven specific antibody failure)* ou un taux d’IgGsérique <4 g/l.

*PSAF = incapacité à atteindre une augmentation d’au moins deux fois letitre d’anticorps IgG avec les vaccins à polysaccharides pneumococciques etantigènes polypeptidiques.

Effet immunomodulateur chez l’adulte, l’enfant et l’adolescent (0–18ans) dans:

· Thrombocytopénie immunologique primaire (TIP) chez les patients à hautrisque hémorragique, ou préalablement à une intervention chirurgicale pournormaliser le taux de plaquettes

· Syndrome de Guillain‑Barré.

· Maladie de Kawasaki (en association avec l’acide acétylsalicylique ;voir rubrique 4.2).

· Polyradiculone­uropathies inflammatoires démyélinisantes­chroniques (PID­C)

· Neuropathie motrice multifocale (NMM).

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement de substitution doit être initié et surveillé par unmédecin expérimenté dans le traitement des déficits immunitaires.

Posologie

La dose et la posologie dépendent de l’indication.

La dose doit éventuellement être individualisée pour chaque patient, selonla réponse pharmacocinétique et clinique. Il peut être nécessaired’adapter la dose basée sur le poids corporel chez les patients quiprésentent une insuffisance pondérale ou qui sont en surpoids. Chez lespersonnes qui sont en surpoids, la dose doit être adaptée au poids corporelphysi­ologique standard.

Les posologies suivantes sont fournies à titre indicatif :

Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs

Le schéma d’administration doit viser à maintenir un taux résidueld’IgG (mesuré avant la perfusion suivante d’immunoglobuline humainenormale) d’au moins 6 g/l ou se situant dans la fourchette de référencenormale pour l’âge de la population. Après l’instauration du traitementpar les IgIV, l’équilibre s’effectue en 3 à 6 mois (taux d’IgG àl’état d’équilibre). La dose de charge recommandée est de 0,4 à0,8 g/kg administrée en une fois, suivie d’une perfusion d’au moins0,2 g/kg toutes les trois à quatre semaines.

La dose d’IgIV nécessaire pour atteindre un taux résiduel de 6 g/L estde l’ordre de 0,2 à 0,8 g/kg/mois.

A l’équilibre, l’intervalle entre les administrations varie de 3 à4 semaines.

Les concentrations résiduelles d’IgG doivent être mesurées et évaluéesen fonction de la fréquence des infections. Pour réduire la fréquence desurvenue des infections bactériennes, il peut être nécessaire d’augmenterla posologie afin d’augmenter le taux résiduel d’IgG.

Déficits immunitaires secondaires (tels que définis dans larubrique 4.1)

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à4 semaines.

Les concentrations résiduelles d’IgG doivent être mesurées et évaluéesen fonction de la fréquence des infections. La dose doit être ajustée autantque nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections. Uneaugmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients qui présententdes infections persistantes et une diminution de la dose peut être envisagéelorsque le patient ne présente plus d’infections.

Thrombocytopénie immunologique primaire

Il existe deux schémas d’administration :

· 0,8‑1 g/kg administré au jour 1; cette dose peut éventuellement êtrerenouvelée une fois au cours des 3 jours suivants.

· 0,4g/kg administré quotidiennement pendant 2 à 5 jours.

Le traitement peut être renouvelé en cas de rechute.

Syndrome de Guillain‑Barré

0,4 g/kg/jour pendant 5 jours (possibilité de renouveler la dose en cas derechute).

Maladie de Kawasaki

Une posologie de 2,0 g/kg doit être administrée en dose unique. Lespatients doivent être parallèlement traités avec l’acideacétyl­salicylique.

Polyradiculone­uropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques(PIDC) :

Dose initiale : 2 g/kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.

Dose d’entretien : 1 g/kg réparti sur 1 à 2 jours consécutifs toutesles 3 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle. Si aucuneffet n’est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, il sera maintenu à long terme à ladiscrétion du médecin qui se basera

sur la réponse du patient et du traitement d’entretien. Il est possibleque l’administration et les intervalles soient adaptés à l’évolution dela maladie de chaque patient.

Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Dose initiale : 2 g/kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs.

Dose d’entretien : 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutesles 4 à 8 semaines.

L’effet du traitement doit être évalué après chaque cycle detraitement. Si aucun effet n’est observé après 6 mois, le traitement doitêtre arrêté.

Si le patient répond au traitement d’entretien, il est possible quel’administration et les intervalles soient adaptés à l’évolution de lamaladie de chaque patient.

Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau suivant:

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents (0‑18 ans) ne diffère pasde celle des adultes car pour chaque indication, la posologie est donnée enfonction du poids corporel et ajustée selon l’évolution clinique desaffections susmentionnées.

Insuffisance hépatique

La nécessité d’ajuster la dose n’a pas été démontrée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sauf s’il est justifié surle plan clinique, voir rubrique 4.4.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire sauf s’il est justifié surle plan clinique, voir rubrique 4.4.

Mode d’administration

Par voie intraveineuse.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes doivent être injectées par voieintraveineuse à une vitesse initiale de 0,6 mL/kg/h pendant 30 minutes. Voirrubrique 4.4. En cas de réaction indésirable, il convient soit de réduire lavitesse d’administration, soit d’arrêter la perfusion. Si la vitesse estbien tolérée, elle peut être progressivement augmentée jusqu’à un maximumde 4,8 mL/kg/h.

Chez les patients atteints de DIP ayant bien toléré la vitessed’injection de 4,8 mL/kg/h, cette vitesse peut encore être progressivemen­taugmentée jusqu’à 8,4 mL/kg/h.

Afin de perfuser l’intégralité de produit encore présent dans latubulure en fin de la perfusion, il est nécessaire de rincer la tubulure àl’aide d’une solution saline à 0,9 % ou d’une solution de dextrose à5 %.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (immunoglobulines humaines) ou àl’un des excipients mentionnés aux rubriques 4.4 et 6.1.

Patients présentant un déficit sélectif en IgA qui ont développé desanticorps aux IgA, car l’administration d’un produit contenant des IgA peutentraîner une anaphylaxie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Dans le but d’améliorer la traçabilité des produits biologiques, le nomet le numéro du lot du produit administré doivent êtreclairemen­t notés.

Précautions d’utilisation

Les éventuelles complications peuvent souvent être évitées ens’assurant que les patients :

· ne présentent pas d’hypersensibilité aux immunoglobulines humainespolyva­lentes, en injectant initialement le produit à vitesse lente(0,6‑1,2 m­L/kg/h).

· font l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toutsymptôme pouvant apparaître pendant toute la durée de la perfusion ; enparticulier lors d’un premier traitement par des immunoglobulines humainespolyva­lentes, chez les patients recevant précédemment un autre produit à based’IgIV ou lorsqu’il s’est écoulé une longue période depuis laprécédente administration du produit, les patients doivent être surveilléspendant la première perfusion ainsi que pendant la première heure suivantcette perfusion afin de détecter d’éventuels signes d’intolérance. Tousles autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutesaprès l’administration.

Pour tous les patients, l’administration d’IgIV nécessite :

· une hydratation adéquate avant le début de la perfusion d’IgIV,

· une surveillance de la diurèse,

· une surveillance des taux sériques de créatinine,

· d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques de l’anse (voirrubrique 4.5).

En cas d’effet indésirable, il convient de réduire la vitessed’admi­nistration ou d’arrêter la perfusion. Le traitement requis dépend dela nature et de la sévérité de l’effet indésirable.

Réaction à la perfusion

Certains effets indésirables (p. ex., maux de tête, rougeur du visage,frissons, myalgie, respiration sifflante, tachycardie, douleurs lombaires,nausées et hypotension) peuvent être liés à la vitesse de perfusion. Lavitesse de perfusion recommandée (voir rubrique 4.2) doit être scrupuleusemen­trespectée. Les patients doivent rester sous surveillance étroite pendant toutela durée de la perfusion afin de détecter d’éventuels signesd’intolé­rance.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

· chez les patients recevant des immunoglobulines humaines polyvalentes pourla première fois ou, dans de rares cas, lors de changement de spécialité oulorsqu’il s’est écoulé une longue période depuis la précédenteadmi­nistration du produit.

· chez les patients qui présentent une infection non traitée ou uneinflammation chronique sous-jacente.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité sont rares.

Un choc anaphylactique peut se produire chez les patients

· dont le taux d’IgA est indétectable et qui présentent des anticorpsanti-IgA.

· qui avaient déjà toléré le traitement par immunoglobuline humainenormale.

En cas de choc, le traitement médical standard approprié doit êtreinstauré.

Evènements thromboemboliques

Il existe des preuves cliniques d’une corrélation entre l’administrati­ond’IgIV et la survenue de manifestations thromboemboliques notamment infarctusdu myocarde, accident vasculaire cérébral (y compris l’ictus), emboliepulmonaire et thrombose veineuse profonde. Ces manifestations pourraientprovenir d’une augmentation relative de la viscosité du sang due à un apportimportant d’immunoglobulines chez les patients à risques. Il convientd’apporter une attention particulière à la prescription et à la perfusiond’IgIV chez les patients obèses et chez les patients présentant des facteursde risque préexistants d’événements thrombotiques (tels que les patientsâgés, une hypertension, un diabète, des antécédents d’affectionsvas­culaires ou d’épisodes thrombotiques, les patients atteints de troublesthrom­bophiliques acquis ou héréditaires, les patients immobilisés sur despériodes prolongées, les patients présentant une hypovolémie sévère, lespatients atteints de maladies augmentant la viscosité sanguine).

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, lesproduits à base d’IgIV doivent être administrés avec le débit de perfusionet la dose les plus faibles possibles.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez despatients traités par IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ontété identifiés, tels qu’une insuffisance rénale pré-existante, undiabète, une hypovolémie, une surcharge pondérale, une prise concomitante demédicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

Les paramètres rénaux doivent être évalués avant la perfusion d’IgIV,en particulier chez les patients qui présentent un risque potentiel accru dedévelopper une insuffisance rénale aiguë, et ensuite évalués à desintervalles appropriés. Chez les patients présentant des risquesd’insuf­fisance rénale aiguë, les produits à base d’IgIV doivent êtreadministrés à plus faible débit de perfusion et à la plus faible dosepossibles. En cas d’atteinte avérée de la fonction rénale, il estrecommandé d’envisager l’interruption du traitement par les IgIV. Bien queles cas de dysfonctionnements rénaux et d’insuffisance rénale aiguë aientété rapportées lors de l’utilisation d’un grand nombre de spécialitésd’IgIV autorisées contenant divers excipients tels que le saccharose, leglucose et le maltose; les spécialités contenant du saccharose commestabilisant représenteraient une part très importante du nombre total deproduit. Chez les patients à risque, l’utilisation de produits à based’IgIV ne contenant pas de tels excipients peut être envisagée. PANZYGA necontient ni saccharose, ni maltose, ni glucose.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de syndrome de méningite aseptique ont été rapportés enassociation avec un traitement par IgIV. Le syndrome apparaît généralemententre quelques heures à 2 jours après le traitement par IgIV. Les analyses duliquide céphalo-rachidien sont souvent positives, avec une pléïocytosepouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm3, essentiellement detype granulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu’à plusieurscentaines de mg/dL.

Le SMA pourrait survenir plus fréquemment en association avec un traitementpar IgIV à forte dose (2 g/kg).

Les patients qui présentent ces signes et symptômes doivent faire l’objetd’un examen neurologique approfondi incluant une analyse du LCR afind’exclure toutes autres causes de méningite.

L’arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission du SMA enplusieurs jours, sans séquelles.

Anémie hémolytique

Les produits à base d’IgIV peuvent contenir des anticorps de groupesanguin susceptibles d’agir comme des hémolysines et d’induire lerecouvrement in vivo des érythrocytes par les immunoglobulines, provoquantainsi une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs) et, dans derares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique peut survenir à la suited’un traitement par IgIV en raison de l’augmentation de la séquestrationdes érythrocytes. Les patients traités par IgIV doivent être surveillés afinde détecter tous signes cliniques et symptômes d’hémolyse (voirrubrique 4.8).

Neutropénie/Le­ucopénie

Une diminution passagère du taux de neutrophiles et/ou des épisodes deneutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après un traitement parIgIV. Ils se sont produits de manière typique dans les quelques heures ou joursqui ont suivi l’administration des IgIV et se sont résolus sur une périodeallant de 7 à 14 jours.

Syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)

Chez les patients qui reçoivent des IgIV, un œdème pulmonaire noncardiogénique [syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)] a étérapporté. Le TRALI se caractérise par une hypoxie sévère, une dyspnée, unetachypnée, une cyanose, une fièvre et une hypotension. Les symptômes d’unTRALI apparaissent de manière typique au cours des 6 heures ou dans les6 heures suivant une transfusion, souvent dans les 1 à 2 heures. Lespersonnes recevant des IgIV doivent dès lors être surveillés et la perfusiondoit être immédiatement arrêtée en cas de réactions pulmonairesin­désirables. Le TRALI est une affection qui peut menacer le pronostic vital etqui doit être traitée dans une unité de soins intensifs.

Interférences avec des tests sérologiques

Après l’administration d’immunoglobulines, l’élévation transitoiredu taux des divers anticorps passivement transférés dans le sang du patientpeut être à l’origine de résultats sérologiques faussement positifs.

La transmission passive d’anticorps anti-érythrocytaires, tels que lesanticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut interférer avec certains testssérologiques portant sur les anticorps antiglobulaires, par exemple le testdirect à l’antiglobuline (DAT, test de Coombs direct).

Agents transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant del’utilisation de spécialités médicamenteuses préparées à partir de sangou de plasma humain incluent la sélection des donneurs, la recherche demarqueurs spécifiques d’infection sur les dons individuels et les mélangesde plasma et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pourl’inactivation ou l’élimination virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, lapossibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalementexclue. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents, et auxautres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis à vis des virusenveloppés, tels que le VIH, le VHB et le VHC, et contre les virusnon-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

Des données cliniques rassurantes révèlent l’absence de transmission del’hépatite A ou du parvovirus B19 avec les immunoglobulines, et il estégalement considéré que le taux d’anticorps contribue de façon importanteà la sécurité virale.

Informations importantes concernant certains ingrédients de Panzyga

Ce médicament contient 69 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce quiéquivaut à 3,45% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Population pédiatrique

Les avertissements et précautions énoncés s’appliquent aussi bien auxadultes qu’aux enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Population pédiatrique

Les interactions énoncées s’appliquent aussi bien aux adultes qu’auxenfants.

Associations à prendre en compte

Vaccins vivants atténués

L’administration d’immunoglobulines peut altérer l’efficacité desvaccins vivants atténués tels que le vaccin contre la rougeole, la rubéole,les oreillons et la varicelle, pendant une période allant de 6 semaines à3 mois. Après l’administration de ce médicament, un intervalle de 3 moisdoit être respecté avant toute vaccination par des vaccins vivants atténués.Concernant la rougeole, l’efficacité du vaccin peut être réduite pendant1 an. Par conséquent, les patients se faisant vacciner contre la rougeoledoivent au préalable faire vérifier leur taux d’anticorps.

Diurétiques de l’anse

Il convient d’éviter l’utilisation concomitante de diurétiques del’anse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude clinique contrôlée n’a permis d’établir la sécurité del’administration de ce médicament au cours de la grossesse, c’est pourquoison éventuelle administration chez la femme enceinte ou au cours del’allaitement doit être faite avec prudence. Le passage des immunoglobulinesà travers le placenta, en particulier lors du troisième trimestre de grossessea été démontré. L‘expérience clinique avec les immunoglobulines qu’iln’existe pas d’effet nocif sur le déroulement de la grossesse ou sur ledéveloppement du fœtus et du nouveau‑né.

Allaitement

Il existe un passage des immunoglobulines dans le lait maternel. Aucun effetnégatif n’est attendu chez les nouveau-nés/nourrissons.

Fertilité

L’expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effetnocif sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PANZYGA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines. Toutefois, les patients qui présententdes effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-cisoient résolus avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables provoqués par les immunoglobulines humainesnormales (par ordre de fréquence décroissante) incluent (voir également larubrique 4.4) :

· frissons, céphalées, vertiges, fièvre, vomissements, réactionsaller­giques, nausées, arthralgie, hypotension artérielle et douleurslombaires

· des réactions hémolytiques réversibles, en particulier chez lespatients de groupe sanguin A, B et AB, et (rarement) une anémie hémolytiquené­cessitant une transfusion.

· (rarement) une baisse brutale de la pression artérielle et, dans des casisolés, un choc anaphylactique, même lorsque le patient n’a pas révéléhypersen­sibilité lors des précédentes administrations.

· (rarement) des réactions cutanées passagères (y compris un lupusérythémateux cutané – fréquence indéterminée).

· (très rarement) des réactions thromboemboliques telles qu’un infarctusdu myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire, unethrombose veineuse profonde.

· des cas de méningites aseptiques réversibles

· des augmentations du taux sérique de créatinine et/ou l’apparitiond’une insuffisance rénale aiguë

· des cas de syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI).

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous est présenté conformément à la classificationselon des systèmes d’organes MedDRA (SOC et terme préconisé).

Les fréquences ont été évaluées à l’aide des critères suivants :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquence des effets indésirables médicamenteux dans les études cliniquessur PANZYGA :

† cas infraclinique

Les réactions suivantes ont été signalées après la mise sur le marchéde Panzyga.

La fréquence des réactions rapportées après la commercialisation ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles.

Les réactions suivantes ont été signalées en lien avec le traitement parIgIV et peuvent également survenir après l’administration de PANZYGA :

Description de certains effets indésirables

Pour obtenir la description de certains événements indésirables, tels queles réactions d’hypersensibilité, évènement thromboembolique, insuffisancerénale aiguë, le syndrome de méningite aseptique et l’anémie hémolytique,voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, la fréquence, le type et la sévérité des effetsindésirables étaient identiques à ceux de l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut conduire à une surcharge hydrique et à unehyperviscosité, en particulier chez les patients à risque, notamment lespatients âgés et les insuffisants cardiaques ou rénaux (voirrubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Immunsérums et immunoglobulines :Immunoglobulines humaines polyvalentes, pour administration intravasculai­re,Code ATC : J06BA02.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes contiennent principalement desimmunoglobulines G (IgG), avec un large spectre d’anticorps contre les agentsinfectieux.

Les immunoglobulines humaines polyvalentes contiennent les anticorps IgGprésents dans la population saine. Elles sont généralement préparées àpartir de pools de plasma provenant d’au moins 1 000 donneurs. Ladistribution des sous‑classes d’immunoglobulines G est proche de celle duplasma humain normal. L’administration de doses appropriées de ce médicamentpeut normaliser un taux anormalement bas d’IgG.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action dans les indications autres que le traitement desubstitution n’est pas encore entièrement élucidé

Efficacité et sécurité clinique

Études cliniques

Une étude prospective, ouverte, non contrôlée, a été menée chez51 patients atteints de déficits immunitaires primaires. Les patients ontété recrutés dans 3 tranches d’âge (³ 2 ans et < 12 ans, ³ 12 anset < 16 ans, ³ 16 ans et £ 75 ans). Le critère d’évaluationprin­cipal de l’étude était le taux d’infections bactériennes graves (IBG)par personne‑année de traitement. Les patients ont reçu 17 ou13 perfusions de PANZYGA au total pendant toute la durée de l’étude, selonque leur traitement était administré toutes les 3 ou 4 semaines,res­pectivement. La dose à perfuser était de 0,2‑0,8 g/kg à débitcroissant, jusqu’à 0,08 mL/kg/min au maximum. Deux patients ont contracté4 IBG. Avec 50,2 années d’exposition patient au total, le résultat de cecritère d’évaluation principal était de 0,08 IBG/année d’expositionpa­tient, avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 99 % de0,5. Par ailleurs, les autres paramètres d’efficacité calculés par annéed’exposition patient, tels que les autres infections et les joursd’utilisation d’antibiotiques, les jours d’absentéisme de l’école oudu travail et les journées d’hospitalisation dues à une infection,con­cordaient avec les données publiées pour d’autres IgIV précédemmentdé­veloppées.

Cette étude a été suivie d’une étude d’extension menée afind’évaluer la tolérance de PANZYGA lorsqu’il est administré à des débitsde perfusion supérieurs (de 0,08 mL/kg/min à 0,14 mL/kg/min). Au total,21 patients ont été inclus. Le produit a été bien toléré et tous lespatients ont mené l’étude à terme conformément au protocole. Des effetsindésirables liés au médicament étudié ont été signalés chez 2 enfantset 2 adultes ; les effets indésirables les plus fréquemment signalésétaient les nausées et la céphalée.

Une autre étude prospective, ouverte, non contrôlée, a été menée chez40 patients atteints de thrombocytopénie immune primaire depuis au moins12 mois. Les patients ont reçu une dose quotidienne de 1 g/kg pendant2 jours consécutifs. Conformément aux recommandations de l’EMA, la réponsealternative (RA) était définie comme une augmentation de la numérationpla­quettaire à ≥ 30 × 109/L et doublant au moins la numération initiale,confirmée en au moins 2 occasions différentes espacées d’au moins7 jours, et une absence de saignement. Une RA a été observée chez24 patients (66,7 %).

Conformément aux recommandations de l’EMA, la réponse complète (RC)était définie par l’obtention d’une numération plaquettaire ≥100 × 109/l lors d’au moins 2 visites distinctes espacées d’au moins7 jours, sans nouveau saignement. Une RC a été observée chez 18 patients(50,0 %).

Une perte de RA/RC a été enregistrée si les critères de RA/RC étaientremplis, mais se sont ensuite détériorés avec une baisse de la numérationpla­quettaire à < 30 × 109/l (RA) ou < 100 × 109/L (RC), ou avec unebaisse de la numération plaquettaire à moins du double de la numérationinitiale, ou avec l’occurrence d’un saignement. Concernant la perte de RA,11 des 24 patients (45,8 %) ayant rempli les critères de RA ont connu uneperte de réponse. Une perte de RC a été observée chez 14 des 18 patients(77,8 %) ayant rempli les critères de RC.

Pour les informations de sécurité issues des études cliniques, voirrubrique 4.8.

Population pédiatrique

Aucune différence majeure n’a été observée dans la proportiond’enfants et d’adolescents connaissant des effets indésirables par rapportà celle des adultes. Les effets indésirables liés à la classe de systèmesd’organes « Infections et infestations » étaient les plus fréquents danstoutes les tranches d’âge. Cependant, ils ont été signalés à unpourcentage plus élevé chez les enfants et les adolescents. La mêmedifférence a été observée pour les effets indésirables de la classe desaffections gastro‑intesti­nales. Un pourcentage plus élevé d’effetsindési­rables appartenant à la classe de systèmes d’organes « Affections dela peau et du tissu sous‑cutané » ont également été observés chez lespatients des tranches d’âge pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration intraveineuse, les immunoglobulines humainespolyva­lentes sont immédiatement et entièrement disponibles dans le sang dupatient.

Distribution

Elles se répartissent relativement rapidement entre le plasma et lecompartiment extravasculaire. Après environ 3‑5 jours, l’équilibre estatteint entre les compartiments intra et extravasculaires.

Biotransformation

La demi‑vie moyenne de PANZYGA est d’environ 26‑39 jours. Cettedemi‑vie peut varier d’un patient à l’autre, en particulier en cas dedéficit immunitaire primitif.

Élimination

Les IgG et les complexes IgG sont dégradés dans les cellules du systèmeréticulo-endothélial.

Population pédiatrique

Les résultats des études pharmacocinétiques dans les différentes tranchesd’âge pédiatriques sont récapitulés dans le tableau suivant, parcomparaison aux adultes.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Présentation des caractéristiques pharmacocinétiques des IgG totales pourPANZYGA, selon les différentes tranches d’âge (valeurs médianes)

5.3. Données de sécurité préclinique

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain.

La sécurité de PANZYGA a été démontrée dans plusieurs étudespharmaco­logiques non-cliniques de sécurité (effets cardiovascula­ires,respirato­ires et bronchospastiques, potentiel thrombogène) et de toxicité(toxicité aiguë, tolérance locale). Les données précliniques n’ont pasrévélé de risque particulier pour l’homme sur la base de ces étudespharmaco­logiques de sécurité et de toxicité.

Les études de toxicité en doses répétées, de génotoxicité et detoxicité sur la reproduction animale ne sont pas envisageables en raison dudéveloppement d’anticorps dirigés contre les protéines hétérologues et del’interface que cela peut provoquer. L’expérience clinique ne mettant enévidence aucun potentiel carcinogène des immunoglobulines, aucune étude degénotoxicité/can­cérogénèse expérimentale n’a été réalisée avec desespèces hétérologues.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycine, eau pour préparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments ni avec d’autres produitscontenant des IgIV.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de lalumière.

Le produit peut être conservé à des températures supérieures à +8°C etinférieures à +25°C pendant 12 mois maximum. Il ne doit pas être à nouveauplacé au réfrigérateur au cours de cette période et il doit être éliminés’il n’est pas utilisé passé ce délai.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Présentations :

1 g dans 10 mL en flacon de 20 mL

2,5 g dans 25 mL en flacon de 30 mL

5 g dans 50 mL en flacon de 70 mL

6 g dans 60 mL en flacon de 70 mL

10 g dans 100 mL en flacon de 100 mL

3 × 10 g dans 3 × 100 mL en flacon de 100 mL

20 g dans 200 mL en flacon de 250 mL

3 × 20 g dans 3 × 200 mL en flacon de 250 mL

30 g dans 300 mL en flacon de 300 mL

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Les flacons sont constitués de verre de type II, fermés par des bouchons encaoutchouc bromobutyl et sertis par des opercules amovibles en aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit doit être amené à température ambiante ou corporelle avantutilisation.

La solution doit être transparente ou légèrement opalescente et incoloreà jaune pâle.

Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas êtreutilisées.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

En raison du risque de contamination bactérienne, tout produit résidueldoit être éliminé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

OCTAPHARMA FRANCE

62 BIS AVENUE ANDRE MORIZET

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 214 9 0 : 10 mL de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) –Boîte de 1

· 34009 550 215 0 6 : 25 mL de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) –Boîte de 1

· 34009 550 215 1 3 : 50 mL de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) –Boîte de 1

· 34009 550 215 2 0 : 60 mL de solution en flacon (verre de type II) munid’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible (aluminium) –Boîte de 1

· 34009 550 215 3 7 : 100 mL de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible(alumi­nium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 4 4 : 100 mL de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible(alumi­nium) – Boîte de 3

· 34009 550 215 5 1 : 200 mL de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible(alumi­nium) – Boîte de 1

· 34009 550 215 6 8 : 200 mL de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible(alumi­nium) – Boîte de 3

· 34009 550 215 7 5 : 300 mL de solution en flacon (verre de type II)muni d’un bouchon (bromobutyle) serti par un opercule amovible(alumi­nium) – Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

La prescription par un médecin exerçant dans un établissement dans unétablissement de transfusion sanguine, autorisé à dispenser des médicamentsaux malades qui y sont traités, est également autorisée.

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