Résumé des caractéristiques - PERISOC, solution de cardioplégie/solution pour conservation d’organe
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PERISOC, solution de cardioplégie/solution pour conservationd’organe
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 000 mL de solution contiennent :
0,8766 g de chlorure desodium........................................................................................15,0 mmol
0,6710 g de chlorure depotassium.....................................................................................9,0 mmol
0,8132 g de chlorure de magnésiumhexahydraté.................................................................4,0 mmol
0,0022 g de chlorure de calciumdihydraté.......................................................................0,015 mmol
27,9289 gd’histidine.......................................................................................................180,0 mmol
3,7733 g de chlorhydrate d’histidinemonohydraté..............................................................18,0 mmol
0,4085 g detryptophane....................................................................................................2,0 mmol
5,4651 g demannitol........................................................................................................30,0 mmol
0,1461 g d’acideα-cétoglutarique.......................................................................................1,0 mmol
Excipients à effet notoire
1 000 mL de PERISOC contiennent 15,0 mmol de sodium et 10,0 mmol depotassium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
PERISOC, solution de cardioplégie/solution pour conservationd’organe.
Solution limpide, incolore à jaune pâle. Le pH est de 7,02 à 7,20 à25 °C. L’osmolalité est de 275 à 305 mosmol/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Cardioplégie au cours des interventions de chirurgie cardiaque ;
· Protection des organes durant les interventions en champ opératoireexsangue (cœur, rein, foie) ;
· Conservation des organes destinés à la transplantation : perfusion etconservation à froid (cœur, rein, foie, pancréas).
4.2. Posologie et mode d'administration
A. Cardioplégie
· Volume de perfusion :
· Le débit de perfusion est de 1 mL/minute/gramme de masse cardiaque. Lepoids normal du cœur représente environ 0,5 % de la masse corporelle chez unadulte, ce qui donne un volume total de PERISOC compris entre 1,5 et2 litres.
· Température de la solution de 6 °C à 10 °C en cas d’interventionà cœur ouvert.
· Pression de perfusion (= pression dans la racine aortique):
Chez l’adulte, une pression hydrostatique initiale de 110 à 140 cm, soit80 à 110 mmHg, sera utilisée. Le chirurgien doit s’assurer que la valveaortique se ferme correctement. Une fois l’arrêt cardiaque déclenché, lapression sera réduite de moitié, pour atteindre une pression hydrostatique de50 à 70 cm, soit 40 à 60 mmHg. En cas de sténose coronarienne sévère,une pression plus élevée devra être utilisée (environ 50 mmHg).
· Durée de perfusion :
À ce niveau de dose et de pression, la durée de perfusion devra être de6 à 8 minutes afin d’obtenir un équilibrage myocardique homogène et cettedurée ne devra en aucun cas être plus courte.
· Technique de perfusion :
Après clampage de l’aorte et « décharge » simultanée du ventriculegauche, la solution sera administrée par voie antérograde. La perfusioncardioplégique peut être réalisée soit à l’aide d’une pompe à galetsà volume constant soit par gravité (après l’arrêt cardiaque, la poche desolution doit être tenue 40 à 50 cm au-dessus du niveau du cœur).
Recommandations concernant l’administration de perfusions cardioplégiquessupplémentaires :
Si des renouvellements de la perfusion cardioplégique deviennentnécessaires, la durée de perfusion devra être de 1 à 2 minute(s) (soit200 à 400 mL) ; la pression de perfusion devra correspondre à la pressionappliquée durant la dernière minution de la perfusion coronairecardioplégique initiale.
Dans la plupart des cas, le patient est placé en hypothermie systémiquemodérée.
Habituellement, PERISOC est administré via la racine aortique. En casd’insuffisance aortique et de dissection de l’aorte thoracique lors del’intervention, la solution devra être administrée par perfusioncoronarienne sélective dans les ostia coronaires.
Les données cliniques disponibles étant limitées, le rapportbénéfice/risque favorable de PERISOC dans le cadre des interventionschirurgicales de courte durée (< 90 minutes) n’a pas encore étéconfirmé.
Recommandations concernant l’administration en perfusion rétrograde par lesinus coronaire :
Ne pas dépasser une pression de perfusion de 30 mmHg (soit environ250 mL/min, en général) pour une perfusion rétrograde de même durée que laperfusion antérograde (6 à 8 minutes minimum).
B. Transplantation cardiaque
Après clampage transversal de l’aorte ascendante, le cœur est perfusépendant au moins 6 minutes. Cela correspond à un débit de perfusion de1 mL/minute par gramme de masse cardiaque, donnant un volume total de3,5 litres ou plus chez l’adulte.
Pression de perfusion (= pression dans la racine aortique) :
Chez l’adulte, une pression hydrostatique initiale de 110 à 140 cm, soit80 à 110 mmHg, sera utilisée. Le chirurgien doit s’assurer que la valveaortique se ferme correctement. Une fois l’arrêt cardiaque déclenché, lapression sera réduite de moitié, pour atteindre une pression hydrostatique de50 à 70 cm, soit 40 à 50 mmHg. En cas de sténose coronarienne sévère,une pression plus élevée devra être utilisée (environ 50 mmHg).
Durée de perfusion :
À ce niveau de dose et de pression, la durée de perfusion devra être de6 à 8 minutes afin d’obtenir un équilibrage myocardique homogène et cettedurée ne devra en aucun cas être plus courte.
Technique de perfusion :
Après clampage de l’aorte et « décharge » simultanée du ventriculegauche, la solution sera administrée par voie antérograde. La perfusioncardioplégique peut être réalisée soit à l’aide d’une pompe à galetsà volume constant soit par gravité (après l’arrêt cardiaque, la poche desolution doit être tenue 40 à 50 cm de colonne d’eau au-dessus du niveaudu cœur).
Si le cœur perfusé avec PERISOC est destiné à être transplanté, il doitêtre conservé et transporté dans une solution froide de PERISOC, entre 2 °Cet 4 °C, afin de maintenir la protection. La protection peut alors êtreassurée de façon fiable pendant une durée allant jusqu’à cinq heures.
C. Transplantation rénale
Pour le rein, les recommandations générales concernant l’administrationsont les suivantes :
Température de la solution : 5 °C à 8 °C
Volume de perfusion :
Perfusion de 1,5 mL de PERISOC par minute et par gramme de masse rénaleestimée (le poids normal du rein chez un adulte est d’environ 150 grammes).En incluant 500 mL de solution de conservation, cela donne un volume totald’environ 2,5 litres de PERISOC par organe.
Pression de perfusion (artère rénale) :
120 à 140 cm de colonne d’eau au-dessus du niveau du rein, soit environ90 à 110 mmHg à l’extrémité du cathéter de perfusion dans l’artèrerénale.
Durée de perfusion :
À ce niveau de dose et de pression, la durée de perfusion est de 8 à10 minutes. Cette durée est nécessaire afin de parvenir à un équilibragehomogène du compartiment extracellulaire du rein (incluant l’interstitium etle système tubulaire), et cette durée ne devra en aucun cas être pluscourte.
Mesures complémentaires :
Afin de tirer un bénéfice maximal de l’action protectrice de PERISOC surle rein, il est important d’assurer une diurèse marquée avant le début dela perfusion (à l’aide d’un traitement pharmacologique et/ou parhydratation du patient).
PERISOC est administré via l’artère rénale.
Si le rein perfusé avec PERISOC est destiné à être transplanté, il doitêtre conservé et transporté dans une solution froide de PERISOC, entre 2 °Cet 4 °C, afin de maintenir la protection. La protection peut alors êtreassurée de façon fiable pendant 48 heures.
D. Transplantation hépatique
Pour le foie, les recommandations générales concernant l’administrationsont les suivantes :
Température de la solution : 5 °C à 8 °C
Durée de perfusion :
À ce niveau de dose et de pression, la durée de perfusion est de 8 minutes(10 à 15 minutes).
Volume de perfusion :
Si le foie, le pancréas et les reins doivent être protégés tous ensembleau sein d’un « organisme donneur », un volume de perfusion de 150 à200 mL de PERISOC/kg de masse corporelle est nécessaire. Dans le cadre decette « protection globale », cela équivaut à un volume de perfusion de8 à 12 L de solution froide de PERISOC pour un patient pesant environ 70 à80 kg.
Si seul le foie ou une partie du foie (en cas de don du vivant, par exemple)est retiré(e) sans les autres organes, le volume perfusé doit être réduit enconséquence.
Pression de perfusion :
100 cm de colonne d’eau au-dessus du niveau du foie.
Mesures complémentaires :
Chez le donneur d’organe, le sang doit être hépariné avant le début dela perfusion.
Les canaux biliaires doivent être abondamment rincés avec un minimum de100 mL de solution froide de PERISOC à l’intérieur ou à l’extérieur ducorps (habituellement à l’aide d’un cathéter de petit calibre).
Le foie retiré chirurgicalement est ensuite conditionné ou expédié pourêtre transplanté en restant immergé dans la solution froide de PERISOC.L’organe doit être entièrement recouvert par la solution froide de PERISOC.Une durée d’ischémie froide < 10 heures est conseillée.
E. Pancréas
Le volume et la durée de perfusion doivent être ajustés à partir desvaleurs fixées pour le foie, de façon à s’adapter au greffon bien pluspetit qu’est le pancréas. La perfusion optimale dépend du refroidissement etde l’exsanguination minutieux de l’organe. Il est possible d’y parveniravec environ 3 à 4 litres de PERISOC. Le surtraitement et le rinçageréitéré du greffon doivent être évités.
Les recherches antérieures indiquent qu’un rinçage excessif du greffonpancréatique allogénique avec une quelconque solution de conservation doitêtre évité car il pourrait entraîner un œdème et une pancréatite dugreffon allogénique et il semble y avoir un bénéfice clair à maintenir unedurée d’ischémie froide aussi courte que possible. Une durée d’ischémiefroide < 10 heures est conseillée.
Si des volumes de rinçage plus élevés (> 5 L) et des duréesd’ischémie plus longues (> 12 h) sont appliqués, il peut exister unrisque de pancréatite du greffon allogénique.
Population pédiatriqueSeules des données limitées sont disponibles concernant l’utilisation duproduit chez les enfants et les adolescents.
Cœur
· Pression de perfusion :
Chez le nouveau-né et le nourrisson, utiliser initialement 110 à 120 cmde colonne d’eau au-dessus du niveau du cœur, soit 80 à 90 mmHg ; une foisl’arrêt cardiaque déclenché, réduire à 40 à 50 cm de colonne d’eau,soit 30 à 40 mmHg. Chez les patients présentant une sclérose coronariennesévère, des pressions plus élevées devront être maintenues sur une duréeplus longue. L’oreillette droite doit être ouverte et la solution decardioplégie doit être entièrement aspirée à l’extérieur du circuit dedérivation afin d’éviter une hémodilution.
Le volume de perfusion dépend de l’âge de l’enfant : 50 mL/kg (premiermois de vie), 30 mL/kg (2e mois – 1re année), 20 mL/kg (> 1re année),tandis que la durée de perfusion sera de 4 à 6 minutes dans tous les cas.Par exemple, pour une masse cardiaque estimée à 50 g, le volume nécessairesera d’environ 350 mL
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La solution doit être utilisée uniquement si elle est incolore à jaunepâle et si le récipient est intact.
PERISOC doit être sorti du réfrigérateur juste avant utilisation.
Ne pas administrer par voie systémique. PERISOC n’est pas destiné àêtre utilisé pour l’expansion volémique ni pour la substitution des acidesaminés ou des électrolytes.
Par mesure de précaution, en cas d’intervention cardiaque en urgence aucours de la grossesse, la solution de cardioplégie doit être retirée paraspiration au niveau de l’oreillette droite et du ventricule après la fin del’intervention.
Selon le type d’intervention pratiquée, la méthode utilisée, la duréede la procédure et la taille du patient, jusqu’à 3 L de solution decardioplégie peuvent pénétrer la circulation générale. Cela peut conduireà une chute des taux sériques de calcium et de sodium. Une surveillancebiologique appropriée doit donc être assurée.
L’inactivation du cœur engendre une sensibilité de ce dernier à ladistension. Une décompression du ventricule gauche doit donc être effectuéelors de l’induction de la cardioplégie et il est important d’assurer undrainage ventriculaire adéquat. Les volumes et pressions de perfusionrecommandés ne doivent pas être dépassés. Une prudence particulière estrequise pour le cœur des enfants et des nourrissons. Pour plus de précisionsconcernant les volumes de perfusion, les durées de perfusion et la technique deperfusion, voir les recommandations fournies dans la rubrique 4.2.
La concentration en sodium de PERISOC étant inférieure à la concentrationsanguine, l’administration de PERISOC peut entraîner une hyponatrémie. Ilest important de noter que cette hyponatrémie ne modifie pas l’osmolaritésanguine car PERISOC présente une osmolarité proche de celle du sang. Aucuneconséquence délétère n’est donc anticipée chez le patient à la suite dela diminution du taux de sodium provoquée par l’administration dePERISOC.
Afin de limiter le risque d’hémodilution consécutive à l’utilisationde PERISOC dans le cadre de la chirurgie cardiaque, il est recommandéd’utiliser une hémofiltration durant la CEC.
En cas de perfusion permanente inappropriée avec une solution decardioplégie insuffisamment refroidie (> 20 °C et > 15 minutes), unphénomène dit de « paradoxe calcique » peut être déclenché, celui-ci semanifestant après reconnexion de la circulation sous la forme d’unedestruction des cellules du muscle cardiaque. Ce risque ne concerne pas lessolutions ayant une teneur en sodium < 20 mmol/L, si la teneur en calciumest > 10 μmol/L et si la solution est froide (< 15 °C) et perfusée encontinu sur une durée limitée (pas plus de 20 minutes).
L’immersion d’un cœur entier dans une solution froide de PERISOC neprésente toutefois pas de risque en termes de paradoxe calcique, même en casd’utilisation sur plusieurs heures (par exemple, sur la durée séparant leprélèvement de l’organe chez le donneur de sa transplantation chez unreceveur). Par conséquent, en cas d’application appropriée, la survenued’un paradoxe calcique est pratiquement impossible, même dans des conditionsexpérimentales extrêmes.
La fin de la cardioplégie survient lors de la réouverture de l’aorte. Lacardioplégie ayant rendu le myocarde très flaccide, il est conseillé de leperfuser initialement en appliquant un faible niveau de pression sanguine(pression artérielle moyenne de 40 mmHg pendant environ 2 minutes). Au fur età mesure que l’activité du myocarde augmente, la pression de perfusion peutêtre ramenée à la normale. L’activité cardiaque reprend souvent son rythmespontanément ; dans le cas contraire, une défibrillation est généralementsuffisante.
PERISOC contient 15,0 mmol de sodium par 1 000 mL. À prendre en comptechez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
PERISOC contient 10,0 mmol de potassium par 1 000 mL. À prendre en comptechez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leurapport alimentaire en potassium.
Cette solution n’est pas prévue pour être utilisée avec une machine deperfusion continue.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Il n’existe pas d’interactions connues avec les médicaments tels que lesglucosides, les diurétiques, les dérivés nitrés, les antihypertenseurs, lesbêtabloquants et les inhibiteurs calciques, utilisés particulièrementfréquemment en phase péri-opératoire.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossessePERISOC ne doit être utilisé au cours de la grossesse et de l’allaitementqu’après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque (voir égalementrubrique 4.4).
Pour des raisons de sécurité, en cas d’intervention en urgence au coursde la grossesse, la solution de cardioplégie doit être retirée par aspirationau niveau de l’oreillette droite et du ventricule du cœur après la fin del’intervention.
FertilitéOn ne sait pas si les substances actives contenues dans PERISOC ou leurmétabolites ont un effet sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
PERISOC n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Affections cardiaques/vasculaires Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) : L’utilisation thérapeutique de PERISOC pour la perfusion peut entraînerune diminution de la pression artérielle, car la conservation de la solutionpeut conduire à la formation d’un produit de réaction (la micimopine) issudes composants L-histidine et acide α-cétoglutarique, qui peut réduire lapression artérielle en bloquant les récepteurs de l’angiotensine II desous-type 1.Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
La pénétration de volumes plus importants de PERISOC dans la circulationgénérale peut entraîner une surcharge volémique et des déséquilibresélectrolytiques (hypocalcémie, hyponatrémie, hypermagnésémie,hyperkaliémie). Une surveillance régulière des électrolytes sériques estrecommandée après application systémique.
L’inactivation complète du myocarde rend ce dernier sensible à ladistension. Les volumes et pressions de perfusion recommandés ne doivent pasêtre dépassés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : substituts du sang et solutions deperfusion, additifs pour solutions intraveineuses, solutions d’électrolytes,Code ATC : B05XA16.
Les deux principaux mécanismes d’action d’une solution de protection desorganes sont :
· la minimisation des besoins énergétiques de l’organe pendant la duréede l’ischémie par inactivation cellulaire ;
· l’optimisation de la production d’énergie (glycolyse) anaérobiependant la durée de l’ischémie par tamponnage artificiel de l’organe.
L’activation se déroule au sein des différentes cellules de l’organismetelles que les cellules nerveuses, musculaires, hépatiques et rénales ou lescellules parenchymateuses des organes endocriniens de façon similaire, àsavoir par dépolarisation de la membrane externe et augmentation de laconcentration en Ca2+ dans le cytoplasme. Cette augmentation du Ca2+intracellulaire est due au moins en partie à l’influx de Ca2+ en provenancedu compartiment extracellulaire.
PERISOC inactive le cœur, le rein et le foie principalement par le biais desa composition électrolytique.
La réduction de la concentration en sodium à un niveau correspondantapproximativement aux valeurs cytoplasmiques (environ 15 mmol/L) et laréduction simultanée de la concentration en calcium jusqu’au niveau existantdans le cytoplasme d’une cellule au repos (< 10 μmol/L) permet destabiliser le potentiel de membrane des cellules à un niveau proche dupotentiel de repos normal et empêche l’influx intracellulaire de sodium et decalcium responsable de l’activation cellulaire.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
BiotransformationLa dégradation de l’acide α-cétoglutarique se produit via le cycle deKrebs, ainsi que, partiellement, via la glutamine et l’acide glutamique. LaL-histidine et le tryptophane sont métabolisés principalement dans le foie etsont aussi partiellement excrétés par voie rénale. Le mannitol est éliminésous forme inchangée via les reins.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques n’ont révélé aucune propriété toxique dePERISOC.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Eau pour préparations injectables
Solution d’hydroxyde de potassium (pour l’ajustement du pH).
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
1 an.
À usage unique strict. À utiliser immédiatement après ouverture.Éliminer toute solution restante.
6.4. Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon ou la poche en plastique dans l’emballage extérieur,à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre de type II avec bouchon en caoutchouc bromobutyle etopercule en aluminium.
Poches en plastique transparent constituées (de l’extérieur àl’intérieur) de polyéthylène et de polypropylène, avec un bouchon encaoutchouc chlorobutyle enveloppé de polypropylène et un opercule enaluminium.
Présentations :
500 mL en flacons
1 000 mL en flacons
1 000 mL en poches
2 000 mL en poches
5 000 mL en poches
10 × 500 mL en flacons
6 × 1 000 mL en flacons
6 × 1 000 mL en poches
4 × 2 000 mL en poches
2 × 5 000 mL en poches
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Après ouverture, tout produit inutilisé doit être dilué dans de l’eauet mis au rebut.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
DR. FRANZ KÖHLER CHEMIE GMBH
WERNER-VON-SIEMENS-STR. 14–28, 64625 BENSHEIM
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 711 3 6 : 500 mL en flacon (verre).
· 34009 550 711 4 3 : 1000 mL en flacon (verre).
· 34009 550 711 5 0 : 1 000 mL en poche (PE).
· 34009 550 711 6 7 : 2 000 mL en poche (PE).
· 34009 550 711 8 1 : 5 000 mL en poche (PE).
· 34009 550 711 9 8 : 500 mL en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 550 712 0 4 : 1 000 mL en flacon (verre). Boîte de 6.
· 34009 550 712 1 1 : 1 000 mL en poche (PE) Boîte de 6.
· 34009 550 712 2 8 : 2 000 mL en poche (PE). Boîte de 4.
· 34009 550 712 4 2 : 5 000 mL en poche (PE). Boîte de 2.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Réservé à l’usage hospitalier.
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