PIROXICAM BIOGARAN 10 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIROXICAM BIOGARAN 10 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Piroxicam....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : Un comprimé contient 257 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le piroxicam est indiqué dans le traitement symptomatique de l’arthrose,la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. En raison de sonprofil de tolérance (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4), le piroxicam ne doit pasêtre utilisé en traitement de première intention lorsqu'un traitement parAINS est indiqué.

La décision de prescrire une spécialité contenant du piroxicam doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription de spécialités contenant du piroxicam doit être initiéepar des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de patientsatteints de maladies rhumatismales inflammatoires ou dégénératives.

La dose journalière maximale recommandée est de 20 mg.

La survenue d’effets indésirables peut être minimisée parl’utilisation de la dose nécessaire au soulagement des symptômes la plusfaible possible pendant la durée de traitement la plus courte. Le bénéfice etla sécurité d’emploi du traitement doivent être réévalués dans les14 jours. Si la poursuite du traitement s’avère nécessaire, ce dernierdevra être accompagné de réévaluations fréquentes.

Dans la mesure où le piroxicam a été associé à une augmentation durisque de complications gastro-intestinales, la possibilité de recourir à untraitement protecteur de la muqueuse gastrique (par ex., misoprostol ouinhibiteurs de la pompe à protons) doit être sérieusement envisagée, enparticulier pour les patients âgés.

La ou les gélules doivent être prises au cours d'un repas.

Le risque d’effets indésirables dose-dépendants étant plus élevé, ilconvient d'administrer avec précaution le piroxicam aux patients connus oususpectés être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base du génotypageou des antécédents/ex­périences antérieures avec d'autres substrats duCYP2C9. Une réduction de la dose est à envisager (voir rubrique 5.2).

Voie orale.

La ou les gélules sont à avaler telles quelles avec un grandverre d'eau.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6) ;

· antécédents d’allergie ou d’asthme déclenché par la prise depiroxicam ou de substances d’activité proche telles que les autres AINS,l’aspirine ;

· antécédents de réactions médicamenteuses allergiques graves de touttype, en particulier réactions cutanées telles qu'érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell) ;

· antécédents d'ulcère, d'hémorragie ou de perforationgastro-intestinale ;

· patients présentant des antécédents de troubles gastro-intestinauxpré­disposant à des troubles hémorragiques tels que rectocolite hémorragique,ma­ladie de Crohn, cancers gastro-intestinaux ou diverticulite ;

· patients présentant un ulcère peptique évolutif, un troublegastro-intestinal inflammatoire ou une hémorragie gastro-intestinale ;

· insuffisance hépatocellulaire sévère ;

· insuffisance cardiaque sévère ;

· insuffisance rénale sévère ;

· enfants de moins de 15 ans ;

· pontage aorto-coronarien ;

· en association au mifamurtide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L’utilisation concomitante de piroxicam avec d’autres AINS, y compris lesinhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (COX-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et les paragraphes« Manifestations gastro-intestinales » et « Effets cardiovasculaires (CV) etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

Le bénéfice clinique et la sécurité d'emploi doivent faire l'objet d'uneréévaluation périodique. Le traitement devra être immédiatement arrêtédès les premiers signes de réactions cutanées ou d'événementsgastro-intestinaux symptomatiques.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L'administration de ce médicament peut entraîner une crise d'asthme,notamment chez certains sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS (voirrubrique 4.3).

Les AINS, y compris le piroxicam, peuvent provoquer des effets indésirablesgastro-intestinaux graves notamment des hémorragies, ulcérations etperforations de l'estomac, de l'intestin grêle ou du gros intestin, certainesd'entre elles pouvant être fatales. L'administration de doses supérieures à20 mg par jour augmente le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux.Les études observationnelles suggèrent que le piroxicam peut être associé àun risque élevé de toxicité gastro-intestinale grave par rapport à d'autresAINS. Ces événements indésirables graves peuvent se produire à tout moment,sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte, chez tous les patientstraités par des AINS.

Qu'il soit de courte ou de longue durée, tout traitement par AINS entraîneune augmentation du risque d'effets indésirables GI graves.

Les patients présentant des facteurs de risque pour les effets indésirablesGI graves ne doivent être traités par piroxicam qu'après une évaluationattentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 4.3 et ci-dessous).

La possibilité de recourir à un traitement protecteur de la muqueusegastrique (par ex., misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doitêtre sérieusement envisagée (voir rubrique 4.2).

Identification des sujets à risque

L'incidence des complications GI graves augmente avec l'âge. Au-delà de70 ans, il existe un risque élevé de complications. Une administration chezdes patients âgés de plus de 80 ans doit être évitée.

Les patients recevant des traitements associés, tels que les corticoïdesad­ministrés par voie orale, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou les antiagrégants plaquettaires tels que l'acideacétyl­salicylique à faible dose, encourent un risque accru de complications GIgraves (voir ci-dessous et la rubrique 4.5), de même que les patientsconsommant de l’alcool. Comme avec les autres AINS, l'utilisation du piroxicamen association avec un traitement protecteur de la muqueuse gastrique (par ex.,misoprostol ou inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagée pources patients à risque.

La vigilance est de rigueur pour les patients et les médecins de façon àdétecter d'éventuels signes et symptômes d'ulcère et/ou d'hémorragiedi­gestive au cours du traitement par piroxicam. Il convient de demander auxpatients de signaler tout symptôme abdominal nouveau ou inhabituel pendant letraitement. Si une complication gastro-intestinale est suspectée au cours dutraitement, le piroxicam doit être immédiatement interrompu. Une évaluationclinique complémentaire ainsi qu'une alternative thérapeutique doivent êtreenvisagées.

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) potentiellement fatals.Une augmentation relative du risque semble être similaire chez tous lespatients, qu’ils présentent ou non une maladie CV ou des facteurs de risqueCV. Toutefois, les patients présentant une maladie CV connue ou des facteurs derisque CV peuvent avoir un risque plus élevé en termes d’incidence absolue,en raison du risque plus élevé qu’ils présentent au départ. Les donnéessont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourle piroxicam.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisancecar­diaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artériellepérip­hérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (ycompris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par lepiroxicam qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Les patients souffrant d’une pathologie CV peuvent présenter un risqueaccru d’aggravation d’insuffisance cardiaque : les médecins et les patientsdoivent être avertis de ce risque, même en l’absence de symptômes CVantérieurs. Les patients doivent, en outre, être informés de signes etsymptômes de toxicité cardiaque grave et des actions à entreprendre s’ilssurviennent (voir rubrique 4.3).

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies CV (comme une hypertension, une hyperlipidémie, undiabète ou une consommation tabagique).

Comme pour tous les AINS, le piroxicam peut entraîner l’apparition d’unehypertension artérielle, ou la majoration d’une hypertension préexistante,pou­vant contribuer à une augmentation de l’incidence des effets CV. Les AINS,dont le piroxicam, doivent être utilisés avec précaution chez les patientshyper­tendus. La pression sanguine doit être surveillée étroitement àl’initiation et pendant toute la durée du traitement.

Des atteintes hépatiques sévères (ictère, hépatite grave ou fatale) ontrarement été rapportées avec le piroxicam. Si des anomalies de la fonctionhépatique persistent ou s'aggravent ou s'il survient des signes cliniquesd'in­suffisance hépatique ou des manifestations générales (éosinophilie,rash), le piroxicam doit être arrêté.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantle syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS), des dermatites exfoliatives, dessyndromes de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell), ont été très rarement rapportées lors de traitement par AINS (voirrubrique 4.8).

Des cas d’érythème pigmenté fixe (EPF) ont été rapportés avec lepiroxicam.

Le piroxicam ne doit pas être réintroduit chez les patients présentant desantécédents de EPF liée au piroxicam. Une réactivité croisée potentiellepourrait survenir avec d’autres oxicams.

Des études ont suggéré que le piroxicam pourrait être associé à unrisque plus élevé de réactions cutanées graves par rapport aux autres AINSnon dérivés des oxicams. L'incidence de ces effets indésirables semble plusimportante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans lamajorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Le traitement parpiroxicam doit être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésionsdes muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire.

En début de traitement, une surveillance de la diurèse et de la fonctionrénale est recommandée chez les patients présentant les facteurs de risquesuivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique décompensée.

Une attention particulière doit être portée lors de l’initiation dutraitement par piroxicam chez les patients présentant une déshydratation­sévère. Une surveillance est aussi recommandée chez les patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.3).

En raison de l’élimination importante du piroxicam et de ses produits debiotransformation par voie rénale, l’administration de plus faibles doses depiroxicam doit être envisagée chez les patients ayant une fonction rénalealtérée, et doivent être étroitement surveillés (voir rubriques4.3 et 5­.2).

L'utilisation concomitante d'AINS, y compris le piroxicam, avec desanticoagulants oraux augmente le risque de saignements gastro-intestinaux etnon-gastro-intestinaux, et doit être évitée. Les anticoagulants orauxcomprennent les anticoagulants de type warfarine/coumarine et les anticoagulantsoraux directs (par exemple, apixaban, dabigatran, rivaroxaban).L’an­ticoagulation/l’INR doit être surveillé chez les patients prenant unanticoagulant de type warfarine/coumarine (voir rubrique 4.5).

Rétention hydrosodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire en début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance cardiaque.Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement par desmédicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulièrede la kaliémie doit être effectuée dans ces circonstances.

Les sujets âgés présentent un risque accru d’effets indésirables auxAINS, en particulier d’hémorragie gastro-intestinale et de perforationspouvant être fatales (voir rubrique 4.2).

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que descas d'infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule DeGraaf, réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits chez lespatientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse desprostaglandines.

Précautions d’emploi

Ce médicament existe sous forme d'autres dosages qui peuvent être plusadaptés.

La survenue de crise d'asthme chez certains sujets peut être liée à uneallergie à l'aspirine ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant desantécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque, des cas derétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association autraitement par AINS.

Il convient d’administrer avec précaution le piroxicam aux patients connusou suspectés d’être métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base desantécédents/ex­périences antérieures avec d’autres substrats du CYP2C9car il peut y avoir des concentrations plasmatiques anormalement élevées depiroxicam dues à une diminution du métabolisme (voir rubrique 5.2).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration simultanée de piroxicam avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade.

+ Mifamurtide

Aux doses élevées d’AINS, risque de moindre efficacité dumifamurtide.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g parprise et/ou ≥ 3 g par jour) ou à des doses antalgiques ou antipyrétiques(≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Les AINS, y compris le piroxicam, sont susceptibles de majorer les effets desanticoagulants, tels que les dérivés de type coumarine (warfarine) et lesanticoagulants oraux directs (par exemple, apixaban, dabigatran, rivaroxaban).Au­gmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Parconséquent, l’utilisation concomitante du piroxicam et d’anticoagulan­tsdoit être évitée. Si l’association ne peut être évitée, surveillancecli­nique étroite voire biologique (voir rubrique 4.4).

+ Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l’aspirine et lesautres salicylés)

Avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens : majoration du risqueulcérogène et hémorragique digestif.

Comme pour tous les AINS, l’association du piroxicam à l’acideacétyl­salicylique ou à d’autres AINS, ainsi que l’association de plusieursspéci­alités contenant du piroxicam, doit être évitée.

Aucune donnée n’a permis de montrer le bénéfice de telles associationspar rapport au piroxicam seul ; en outre, l’incidence des effets indésirablesest alors augmentée (voir rubrique 4.4).

Des études chez l’homme ont fait apparaître une réduction de laconcentration plasmatique de piroxicam d’environ 80 % de la valeur habituellelors de l’administration concomitante de piroxicam et d’acideacétyl­salicylique.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés (doses curatives et/ousujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Sil'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Héparines non fractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Sil’association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del’anti-inflammatoire non stéroïdien.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate(di­minution de la clairance rénale du méthotrexate par lesanti-inflammatoires).

+ Nicorandil

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestives.

+ Pémétrexed (chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire àune diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Ces effets sontgénéralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effetantihy­pertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Ciclosporine

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Cobimétinib

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse desprostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Parailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed (chez les patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de saclairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Acide acétylsalicylique à des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mgpar jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

Le piroxicam, comme les autres AINS, diminue l'agrégation plaquettaire etprolonge le temps de saignement. Cet effet doit être pris en compte lors de ladétermination du temps de saignement.

Le piroxicam interfère sur l’effet antiplaquettaire de l’aspirine àfaibles doses, et peut donc interférer dans l’action prophylactique del’aspirine dans le traitement des pathologies CV.

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque hémorragique, notamment gastro-intestinal.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, letriméthoprime.

L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple,est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pasl’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ilspeuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés àd’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteursco-associés.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les anti-inflammatoires non stéroïdiens).

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d’ulcération et d’hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments mixtes adrénergiques-sérotoninergiques

Augmentation du risque hémorragique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1 % dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée ;

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter

· Un allongement du temps de saignement du fait d’une actionantiagrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée) :toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Les AINS passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé chezla femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges et desomnolence.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées,fla­tulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale,melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto‑colite ou d'une maladie deCrohn (voir rubrique 4.4) ont été rapportées à la suite de l'administrati­ond'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS.

Ont été rapportés des troubles gastro-intestinaux à type d'anorexie,pe­santeurs épigastriques, nausées, vomissements, constipation, douleursabdomi­nales, flatulences, diarrhée, ulcères, perforations, hémorragiesdi­gestives occultes ou non, gêne abdominale, douleur abdominale, réactionano-rectale lors de l’administration de suppositoire caractérisée par unedouleur locale, brûlures, prurit et tenesme et saignement rectal occasionnel,dou­leurs épigastriques, gastrite, saignements gastro-intestinaux (donthématémèse et méléna), indigestion. Ceux-ci sont d'autant plus fréquentsque la posologie utilisée est élevée (voir rubrique 4.4).

· Dermatologiques : éruption, rash, prurit, aggravation d'urticairechro­nique, alopécie.

· Respiratoires : la survenue de crise d'asthme, de bronchospasme et dedyspnée ont été observés chez certains sujets notamment allergiques àl'aspirine et aux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

· Générales : épistaxis, anaphylaxie, œdème de Quincke, vascularites,hy­pertension, maladie sérique ont été exceptionnellement rapportés.

· Céphalées, somnolence, vertiges méningites aseptiques, sensationsver­tigineuses, paresthésie, ont été rapportés, ainsi que bourdonnementsd'o­reille.

· Des cas isolés de baisse de l'acuité auditive ont étéexceptionne­llement rapportés.

· Il n'a pas été signalé de perturbations oculaires aux examensophtal­mologiques de routine et lors des contrôles à la lampe à fente (visionfloue, irritation oculaire, gonflement oculaire).

· Stomatites.

· Eruptions, prurit, rares cas de photosensibili­sation.

· Ont été rapportés de rares cas de réactions cutanées bulleuses àtype d'érythème polymorphe, d'ectodermose pluri-orificielle ou de nécrolyseépider­mique (Stevens-Johnson, Lyell), angio-œdème, dermatite exfoliative,é­rythème polymorphe, onycholyse, syndrome DRESS, érythème pigmentéfixe – fréquence indéterminée (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez les patientsprésentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA : des casisolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndromenéphro­tique, de glomérulonéphrite et de nécrose papillaire ont étérapportés.

· Œdèmes, notamment des membres inférieurs, réactions indésirableslocales (sensations de brulure) ou lésion des tissus (formation d’abcèsstérile, nécrose des tissus adipeux) au site de l’injection, malaise,douleur transitoire lors de l’injection.

· Rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Exceptionnels cas de pancréatite.

· Rénales : élévation réversible du taux d'urée dans le sang et de lacréatininémie.

· Hématologiques :

o diminution de l'agrégabilité plaquettaire et allongement du temps desaignement, diminution du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite non associéeà un saignement gastro-intestinal évident ;

o exceptionnels cas d'anémie hémolytique ;

o thrombocytopénie et purpura non thrombocytopénique (Schönlein-Henoch),leucopénie et éosinophilie ;

o rares cas d'aplasie médullaire.

· Hépatiques : quelques cas de modifications, le plus souvent transitoiresou réversibles, des paramètres hépatiques (transaminases sériques,bili­rubine) ont pu être observés. Une atteinte hépatique plus sévère(ictère, hépatite grave ou fatale) a exceptionnellement été rapportée avecle piroxicam. Si des anomalies de la fonction hépatique persistent ous'aggravent ou s'il survient des signes cliniques d'insuffisance hépatique oudes manifestations générales (éosinophilie, rash), le piroxicam doit êtrearrêté.

· Recherche d'anticorps antinucléaires positive : quelques rares casanecdotiques ont été rapportés.

· Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie,hy­poglycémie, rétention hydrique.

· Troubles cardiaques : palpitations.

· Troubles de la reproduction, diminution de la fertilité féminine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique.

· Charbon activé pour diminuer la réabsorption du piroxicam et ainsi enréduire les taux sériques.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS, codeATC : M01AC01.

Le piroxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien du groupe desoxicams. Il possède les propriétés suivantes :

· activité antalgique,

· activité antipyrétique,

· activité anti-inflammatoire,

· inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du piroxicam est linéaire. Diverses études ontmontré l'absence de modification de la pharmacocinétique du piroxicam enfonction de l'âge.

Administré par voie orale, le piroxicam est rapidement absorbé (demi-vie derésorption : 50 minutes).

La biodisponibilité globale et l'importance de l'absorption ne sont pasmodifiées par l'alimentation, cette dernière retardant légèrement la vitessed'absor­ption.

Demi-vie d'élimination : environ 50 heures.

Après administration per os d'une gélule de piroxicam 20 mg, on obtient unCmax de 1,85 µg/ml en 1 heure (Tmax) et de 3,72 µg/ml en 1 heure (Tmax)après administration de 40 mg.

La fixation aux protéines plasmatiques est importante : de l'ordre de99 pour cent.

Le piroxicam traverse rapidement la membrane synoviale ; les taux synoviauxsont, en moyenne, de 45 à 50 pour cent des taux sanguins.

La liaison aux protéines du liquide synovial est la même que la liaison auxprotéines plasmatiques.

Une étude préliminaire a montré que le piroxicam est présent dans le laitmaternel (environ 1 à 3 % des taux plasmatiques).

Le piroxicam est éliminé lentement. Il est presque totalementméta­bolisé.

Moins de 5 pour cent de la dose ingérée sont éliminés inchangés dansles urines et les fécès.

Le piroxicam est métabolisé principalement par le cytochrome P450 CYP2C9dans le foie. Une des voies métaboliques importantes est l'hydroxylation dunoyau pyridine de la chaîne latérale du piroxicam, suivie d'uneglycuro-conjugaison et d'élimination urinaire.

Les taux sériques contrôlés après un an d'administration orale continuede 20 mg/jour de piroxicam sont équivalents à ceux de l'état d'équilibrepri­mitivement atteint.

Une étude a évalué la pharmacocinétique du piroxicam administré à ladose de 20 mg en dose unique à des volontaires sains présentant un génotypeCYP2C9<em>1/­</em>1, CYP2C9<em>1/</em>2 ouCYP2C9<em>1/­</em>3. Au cours de celle-ci, il a été observé pourles sujets de génotype CYP2C9<em>1/</em>2 ouCYP2C9<em>1/­</em>3, une augmentation de l'ASCO-∞ et une diminutionde la clairance orale du piroxicam. Il a également été observé uneaugmentation de l'inhibition de la Cyclooxygénase I par le piroxicam pour cesmêmes patients.

Il convient d'administrer avec précaution le piroxicam aux patients connusou suspectés d'être métaboliseurs lents du CYP2C9, car il peut y avoir destaux anormalement élevés de piroxicam dans le plasma dû à une diminution dumétabolisme (voir rubrique 4.4).

L'activité du CYP2C9 est réduite chez les personnes présentant despolymorphismes génétiques, comme les polymorphismes CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Desdonnées limitées, issues de deux rapports publiés, ont montré que les sujetsprésentant des génotypes hétérozygotes CYP2C9<em>1/</em>2 (n =9), hétérozygotes CYP2C9<em>1/</em>3 (n = 9) et homozygotesCYP2C9<em>3/­</em>3 (n = 1) avaient, respectivement, des tauxsystémiques de piroxicam 1,7, 1,7 et 5,3 fois supérieurs aux sujetsprésentant un génotype CYP2C9<em>1/</em>1 (n = 17, génotype desmétaboliseurs normaux) suite à l'administration d'une dose unique par voieorale. Les valeurs moyennes de la demi-vie d'élimination du piroxicam chez lessujets présentant des génotypes CYP2C9<em>1/</em>3 (n = 9) etCYP2C9<em>3/­</em>3 (n = 1) étaient, respectivement, 1,7 et8,8 fois supérieures à celles des sujets présentant un génotypeCYP2C9<em>1/­</em>1 (n = 17). On estime que la fréquence dugénotype homozygote <em>3/</em>3 va de 0 % à 5,7 % dans lesdifférents groupes ethniques.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, laurilsulfate de sodium,stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171),gélatine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes (PVC-PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 343 013 2 2 : 30 gélules sous plaquettes(PVC-PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page