PREXATE 10 mg/ 0,40 ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PREXATE 10 mg/0,40 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 seringue préremplie de 0,40 ml contient 10,00 mg de méthotrexate.

1 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate.

Excipient à effet notoire : sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution claire, de couleur jaune-orange, exempte de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PREXATE est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère chez l’adulte,

· des formes polyarticulaires de l’arthrite juvénile idiopathique activesévère, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS),

· des formes sévères et invalidantes de psoriasis récalcitrant, en cas deréponse inadéquate à d’autres types de traitements tels que laphotothérapie, la puvathérapie ou les rétinoïdes, et des formes sévères durhumatisme psoriasique chez l’adulte

4.2. Posologie et mode d'administration

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par des médecins ayant del’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhensionex­haustive des risques du traitement par méthotrexate. L’administration doitêtre effectuée habituellement par des professionnels de santé. Si lasituation clinique l’autorise, le médecin traitant peut, dans certains cas,déléguer l’administration sous-cutanée au patient lui-même. Dans ce cas,des instructions détaillées sur l’administration sont obligatoires. Lespatients doivent être instruits et formés à la technique d’injectionadaptée lorsqu’ils s’autoadministrent du méthotrexate. La premièreinjection de PREXATE doit être réalisée sous surveillance médicale directe.PREXATE est injecté une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire du mode d’administrati­onhebdomadaire de PREXATE. Il est recommandé de choisir un jour de la semaineapproprié comme jour d’injection à respecter chaque semaine.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentantun espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez cespatients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et ilpeut être nécessaire de diminuer la posologie, voire, dans certains cas,d’arrêter le traitement par méthotrexate (voir rubriques 5.2 et 4.4).

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois parsemaine, administrée par voie sous-cutanée. En fonction de l’activitéindi­viduelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initialepourra être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pasdépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Les doses supérieures à20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de latoxicité, notamment de l’aplasie médullaire.

La réponse au traitement est généralement observée après 4 à8 semaines de traitement environ. Après obtention du résultat thérapeutique­souhaité, la posologie doit être diminuée progressivement jusqu’à la dosed’entretien efficace la plus faible possible.

La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle (SC) unefois par semaine. Dans les cas réfractaires, la posologie hebdomadaire pourraitêtre augmentée jusqu’à 20 mg/m² de surface corporelle une fois parsemaine. Toutefois, une surveillance plus fréquente serait alorsrecommandée.

Compte tenu des données limitées concernant l’administrati­onintraveineu­se chez l’enfant et l’adolescent, l’administration parentéraledoit être limitée à la voie sous-cutanée.

Les patients atteints d’AJI doivent toujours être adressés à unrhumatologue spécialisé dans le traitement des patients pédiatriques.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 anscompte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité etl’efficacité du produit dans cette population (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’administrer une dose test de 5 à 10 mg par voieparentérale une semaine avant le début du traitement pour détecter des effetsindésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg deméthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée. Laposologie doit être augmentée progressivement mais en général, elle ne doitpas excéder 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de latoxicité, notamment de l’aplasie médullaire. La réponse au traitement estgénéralement observée dans les 2 à 6 semaines environ suivant le début dutraitement. Après obtention du résultat thérapeutique souhaité, la posologiedoit être diminuée progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficacela plus faible possible.

La dose doit être augmentée selon les besoins, mais en général, elle nedoit pas excéder la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Danscertains cas exceptionnels, une dose plus élevée peut être cliniquementjus­tifiée, mais elle ne doit pas excéder une dose hebdomadaire maximale de30 mg de méthotrexate du fait de l’augmentation notable de la toxicité.

PREXATE doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Voir la rubrique 4.3.

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voireévité, chez les patients présentant ou ayant des antécédentsd’hé­patopathie sévère, en particulier d’origine éthylique. Leméthotrexate est contre-indiqué chez les patients ayant un taux de bilirubine> 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique 4.3.

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgésen raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale et des réservesd’acide folique plus faibles chez ces patients.

La demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu’à 4 fois lavaleur normale chez les patients qui présentent un espace de distributiontiers, il peut être nécessaire de diminuer la posologie voire, dans certainscas, d’arrêter le traitement (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

PREXATE 10 mg/0,40 ml, solution injectable en seringue préremplie, peutuniquement être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement doit être déterminée par le médecin.

Des instructions concernant l’utilisation de PREXATE 10 mg/ 0,40 ml,solution injectable en seringue préremplie sont disponibles dans la rubrique6.6. Notons que l’intégralité du contenu doit être utilisée lors dechaque administration.

Remarque :

En cas de passage de la voie orale à une administration parentérale, ilpeut être nécessaire de diminuer la posologie du fait de la biodisponibili­tévariable du méthotrexate après administration o­rale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée conformément auxrecommandations thérapeutiques en vigueur.

4.3. Contre-indications

PREXATE est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1,

· troubles sévères de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2),

· alcoolisme,

· troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min, voir rubriques 4.2 et 4.4),

· dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasiemédu­llaire, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie sévère,

· infections graves, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose,in­fection par le VIH ou autres syndromes d’immunodéficience,

· ulcères de la cavité buccale ou maladie ulcéreuse gastro-intestinaleévo­lutive avérée,

· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· administration concomitante de vaccins vivants.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit êtreadministré une fois par semaine et non chaque jour.

Les patients sous traitement doivent faire l’objet d’une surveillanceap­propriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d’éventuelssignes de toxicité ou effets indésirables. Par conséquent, un traitement parméthotrexate doit uniquement être instauré et supervisé par un médecinconnaissant bien les traitements par antimétabolites et ayant l’expériencede leur utilisation. Étant donné le risque de réactions toxiques sévèresvoire fatales, le patient doit être pleinement informé par le médecin desrisques encourus et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration ou la réintroduction du traitement par leméthotrexate après une période de repos :

Numération formule sanguine et plaquettes (NFS), enzymes hépatiques,bi­lirubine, albuminémie, radiographie thoracique et tests de la fonctionrénale. Si cela est cliniquement justifié, des examens doivent êtrepratiqués pour exclure la présence d’une tuberculose ou d’unehépatite.

Pendant le traitement (au moins une fois par mois pendant les six premiersmois, puis tous les trois mois) :

Une surveillance plus fréquente doit également être envisagée en casd’augmentation de la posologie.

· Examen de la bouche et de la gorge visant à détecter des modificationsdes muqueuses.

· Numération formule sanguine comprenant la numération différentielle etde plaquettes. L’inhibition de l’hématopoïèse causée par leméthotrexate peut survenir subitement et à des doses habituellement sûres.Toute chute sévère du taux de leucocytes ou de plaquettes impose l’arrêtimmédiat du médicament et la mise en place d’un traitement symptomatique­approprié. Les patients doivent être incités à signaler tous les signes ousymptômes évocateurs d’une infection. La numération formule sanguine et lesplaquettes doivent être surveillées étroitement chez les patients recevant defaçon concomitante des médicaments hématotoxiques (léflunomide parexemple).

· Tests de la fonction hépatique : il convient de surveiller étroitementl’ap­parition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas êtreinstauré en cas d’anomalies des tests de la fonction hépatique ou de labiopsie hépatique ou doit être interrompu si de telles anomalies sedéveloppent pendant le traitement. Ces anomalies doivent être corrigées dansles deux semaines; le traitement pourra ensuite être repris àl’appréciation du médecin. Il n’existe pas d’arguments étayantl’utili­sation des biopsies hépatiques pour surveiller l’hépatotoxici­tédans les indications rhumatologiques.

Dans le traitement du psoriasis, la nécessité d’une biopsie hépatiqueavant et pendant le traitement est controversée. D’autres études sontnécessaires afin d’établir si des dosages sériés des paramètreshépa­tiques ou du propeptide du collagène de type III sont suffisants pourdétecter une hépatotoxicité. L’évaluation doit être effectuée au cas parcas, en distinguant les patients ayant ou non des facteurs de risque telsqu’antécédents d’alcoolisme, élévation persistante des enzymeshépatiques, antécédents d’hépatopathie, antécédents familiaux de maladiehépatique héréditaire, diabète, obésité et antécédents d’expositionsig­nificative à des médicaments ou produits chimiques hépatotoxiques etadministration de méthotrexate au long cours ou à des doses cumulées de1,5 g ou plus.

Contrôle des taux sériques d’enzymes hépatiques : des élévationstran­sitoires des transaminases jusqu’à deux ou trois fois la limitesupérieure de la normale ont été observées à une fréquence de 13 % à20 %. En cas d’élévation persistante des enzymes hépatiques, il convientd’envisager une réduction de la posologie, voire l’arrêt dutraitement.

Étant donné les effets hépatotoxiques potentiels du méthotrexate,d’au­tres médicaments hépatotoxiques ne doivent être co-administrés qu’encas de nécessité absolue et la consommation d’alcool doit être évitée oufortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite desenzymes hépatiques s’impose chez les patients recevant de façon concomitanted’au­tres médicaments hépatotoxiques (léflunomide par exemple). Les mêmesprécautions doivent être prises en cas de co-administration de médicamentshé­matotoxiques (léflunomide par exemple).

· La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonctionrénale et des analyses d’urine (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le méthotrexate étant éliminé essentiellement par voie rénale, uneélévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effetsindésirables sévères peut être attendue en cas de troubles de la fonctionrénale.

La surveillance doit être plus fréquente chez les patients dont la fonctionrénale peut être altérée (par exemple chez les sujets âgés). Cetteprécaution s’impose en particulier en cas d’administration concomitante demédicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui provoquent uneatteinte rénale (anti-inflammatoires non stéroïdiens par exemple) ou qui sontsusceptibles de diminuer l’hématopoïèse. La déshydratation peut égalementmajorer la toxicité du méthotrexate.

· Évaluation de l’appareil respiratoire : il convient de surveillerl’ap­parition des symptômes d’une insuffisance respiratoire et sinécessaire, de pratiquer des tests de la fonction pulmonaire. Une affectionpulmonaire doit être diagnostiquée rapidement et impose l’arrêt duméthotrexate. L’apparition de symptômes pulmonaires (en particulier une touxsèche non productive) ou d’une pneumopathie non spécifique pendant letraitement par le méthotrexate peut être le signe d’une lésionpotenti­ellement dangereuse et impose l’interruption du traitement et desinvestigations approfondies. Il existe un risque de pneumonie interstitielleaiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, et des casfatals ont été rapportés.

Bien que le tableau clinique soit variable, les symptômes typiques de lapneumopathie induite par le méthotrexate sont une fièvre, une toux, unedyspnée, une hypoxémie et la présence d’un infiltrat à la radiographiet­horacique ; la présence d’une infection doit être exclue. Cette lésionpeut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportéslorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques etapparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculiteet à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagésen cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer lediagnostic.

· En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peutdiminuer la réponse aux vaccinations et modifier les résultats des testsimmunolo­giques. Les patients présentant des infections chroniques inactives(par exemple zona, tuberculose, hépatite B ou C) doivent faire l’objetd’une attention particulière en raison du risque d’activation del’infection. L’administration de vaccins vivants est contre-indiquéependant le traitement par le méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant leméthotrexate à faible dose ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté.L’absence de signes de régression spontanée du lymphome imposel’instau­ration d’une chimiothérapie cytotoxique.

De rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë ont été rapportéslors de l’administration concomitante d’antagonistes de l’acide foliquetels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole.

Les dermatites radio-induites et les érythèmes solaires peuventréapparaître pendant le traitement par le méthotrexate (réaction de rappel).Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’administrati­onconcomitante de méthotrexate pendant la PUVA thérapie.

L’élimination du méthotrexate est diminuée chez les patients présentantun espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Chez cespatients, il convient de surveiller étroitement les signes de toxicité et ilpeut être nécessaire de diminuer la posologie, ou, dans certains cas,d’arrêter le traitement par le méthotrexate. Les épanchements pleuraux etles ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par leméthotrexate (voir rubrique 5.2).

Des diarrhées et une stomatite ulcérative peuvent être des effets toxiqueset imposent l’interruption du traitement en raison du risque d’entéritehémo­rragique et de décès dû à une perforation intestinale.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acidefolique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuerl’effi­cacité du méthotrexate.

Dans le psoriasis, le traitement par le méthotrexate doit être limité auxformes sévères résistantes et invalidantes qui ne répondent pas suffisammentaux autres formes de thérapie, mais uniquement lorsque le diagnostic a étéconfirmé par biopsie et/ou après une consultation dermatologique.

Des cas d’encéphalopat­hie/de leucoencéphalite ont été signalés chezdes patients en oncologie recevant un traitement par le méthotrexate et lasurvenue de tels évènements ne peut pas être exclue dans le cas d’untraitement par le méthotrexate dans les indications non oncologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner uneoligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez leshumains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêtde celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogénèseet l'ovogenèse durant la période de son administration – effets quisemblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et desmalformations fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possiblesd’effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformationscon­génitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique4.6). L’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser PREXATE.Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode decontraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voirrubrique 4.6.

PREXATE 10 mg/ 0,40 ml, solution injectable en seringue prérempliecontient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant de moins de 3 anscompte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité etl’efficacité du produit chez cette population (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le risque d’effets hépatotoxiques du méthotrexate est majoré en cas deconsommation régulière d’alcool ou d’administration concomitanted’au­tres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique 4.4).

Une surveillance particulière s’impose chez les patients recevantsimul­tanément d’autres médicaments hépatotoxiques (léflunomide parexemple). Les mêmes précautions doivent être prises en cas deco-administration de médicaments hématotoxiques (léflunomide, azathioprine,ré­tinoïdes, sulfasalazine par exemple). L’incidence de pancytopénie etl’hépatotoxicité peuvent être augmentées en cas d’association duléflunomide avec le méthotrexate.

Le risque d’hépatotoxicité est majoré en cas d’administrati­onconcomitante de méthotrexate et de rétinoïdes tels que l’acitrétine oul’étrétinate.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol etles antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent interférer avec lacirculation entérohépatique par inhibition de la flore intestinale ousuppression du métabolisme bactérien.

Les antibiotiques de type pénicillines, glycopeptides, sulfamides,ci­profloxacine et céfalotine peuvent dans certains cas diminuer la clairance duméthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentration­ssériques du méthotrexate et une toxicité hématologique etgastro-intestinale.

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et il peut êtredéplacé par les autres médicaments liés aux protéines tels que lessalicylés, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfamides, lesdiphénylhy­dantoïnes, les tétracyclines, le chloramphénicol et l’acidep-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, ce qui peut entraîner unetoxicité accrue en cas d’administration concomitante.

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques del’anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent diminuer l’éliminationdu méthotrexate et des concentrations sériques plus élevées sontsusceptibles de majorer la toxicité hématologique. La toxicité peutégalement être augmentée en cas d’association de méthotrexate à faibledose et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés.

Il convient de veiller au risque d’altération sévère del’hématopoïèse en cas de traitement par des médicaments susceptiblesd’avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemplesulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol,py­riméthamine).

L’administration concomitante de produits qui induisent une carence enacide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peutmajorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence particulière est doncrecommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acidefolique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuerl’effi­cacité du méthotrexate.

En général, il n’est pas attendu d’augmentation des effets toxiques duméthotrexate lorsque PREXATE est co-administré avec d’autres agentsantirhu­matismaux (par exemple sels d’or, pénicillamine, hydroxychloro­quine,sulfasa­lazine, azathioprine, ciclosporine).

Bien que l’association de méthotrexate et de sulfasalazine puissepotentialiser l’efficacité du méthotrexate et par conséquent augmenter leseffets indésirables dus à l’inhibition de la synthèse d’acide folique parla sulfasalazine, ces effets indésirables n’ont été observés que dans derares cas isolés au cours de plusieurs études.

Le méthotrexate augmente les concentrations plasmatiques de lamercaptopurine. Il peut donc être nécessaire d’adapter la posologie en casd’association de méthotrexate et de mercaptopurine.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons telsque l’oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : laco-administration de méthotrexate et d’oméprazole a retardél’élimi­nation rénale du méthotrexate. L’association avec le pantoprazolea inhibé l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et desmyalgies et des tremblements ont été observés chez un sujet.

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; lesconcentrations de théophylline doivent être surveillées en casd’administration concomitante avec le méthotrexate.

La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de lathéophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit êtreévitée pendant le traitement par le méthotrexate.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contra­ception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement parméthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utiliséependant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois aprèsl’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, lesfemmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformationsas­sociées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse aveccertitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un testde grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests degrossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après unemauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproductiondoivent être conseillées sur la prévention et la planification d’unegrossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme.Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité duméthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur lesspermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniqueslimitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de faussescouches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faibledose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sontinsuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches àla suite d’une exposition paternelle.

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour desindications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'unegrossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois aprèsl'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifsdu méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devrontégalement être effectuées afin de confirmer le développement normal dufoetus.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité duméthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voirrubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains ;des cas de mort foetale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitalesont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, dusystème nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à unrisque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine etde malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmesenceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % desnaissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexateà faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contreapproxi­mativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont lamaladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées pardes médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexatesu­périeures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des tauxplus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sontattendus. Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque leméthotrexate était arrêté avant la conception.

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risquede réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexateest contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitementdoit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuerla fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexatepouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et uneaménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversiblesaprès l'interruption du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissemen­ts,peuvent survenir pendant le traitement. PREXATE 10 mg/0,40 ml, solutioninjectable en seringue préremplie peut avoir une influence mineure ou modéréesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent :aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale,neuroto­xicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome deStevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plusfréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales(p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit)et des anomalies au niveau des tests de la fonction hépatique (p. ex.élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la bilirubine et de la phosphataseal­caline).

Les autres effets indésirables qui se produisent fréquemment (fréquents)sont la leucopénie, l’anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue,la somnolence, la pneumonie, l’alvéolite/pne­umonie interstitielle souventassociée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée,l’exan­thème, l’érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition dusystème hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon laconvention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d’une infection chroniqueinactive), sepsis, conjonctivite.

Très rare : lymphomes (voir la « description » ci-après).

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d’évolution sévère,syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Rare : réactions allergiques, choc anaphylactiqu­e,hypogammaglo­bulinémie.

Peu fréquent : apparition du diabète.

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l’humeur.

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très rare : algies, asthénie musculaire ou paresthésie/hy­poesthésie,dys­gueusie (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptiqueaiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathi­e/leucoencépha­lite.

Rare : troubles visuels, qui peut être associées à la neuropathieoptique.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnadepéri­cardique.

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques.

Fréquent : pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associéeà une éosinophilie. Les symptômes indiquant une atteinte pulmonairepoten­tiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : toux sèche nonproductive, essoufflement et fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflementet asthme bronchique, épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolairepul­monaire.

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d’appétit,douleurs abdominales.

Fréquent : ulcérations buccales, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite,vomis­sements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, hémorragies abondantes, colectasie.

Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévationde l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et stéatose hépatique,hypo­albuminémie.

Rare : hépatite aiguë.

Très rare : insuffisance hépatique.

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent : photosensibili­sation, alopécie, augmentation desnodosités rhumatismales, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptionscutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : hyperpigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularitealler­gique.

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuseaiguë (syndrome de Lyell), hyperpigmentation des ongles, panaris aigu,furonculose, télangiectasies.

Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire ausyndrome lymphoprolifé­ratif).

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, diminution de lafonction rénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, déséquilibresé­lectrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Peu fréquent : inflammation et ulcération vaginales.

Très rare : diminution de la libido, impuissance, gynécomastie,o­ligospermie, aménorrhées, pertes vaginales.

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au pointd’injecti­on, œdème.

Description de certains effets indésirables

Lymphome/syndrome lymphoprolifératif : des cas particuliers de lymphomes etd’autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certainnombre de cas après l’interruption du traitement par méthotrexate ont étérapportés.

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent de la doseutilisée et de la fréquence d’administration. Cependant, des effetsindésirables sévères pouvant même survenir à faibles doses, unesurveillance régulière et fréquente des patients s’avèreindispen­sable.

L’administration sous-cutanée du méthotrexate est bien toléréelocalement. Seules des réactions cutanées locales bénignes (telles quesensations de cuisson, érythème, œdème, décoloration, prurit,démange­aisons sévères et douleurs) régressant pendant le traitement, ontété observées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte essentiellement le systèmehémato­poïétique.

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser leseffets toxiques du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ousupérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit êtreadministrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'uneheure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration­sérique de méthotrexate soit inférieure à 10–7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urinespeuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexateet/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse, ni ladialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour améliorerl’éli­mination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate aété observée en cas d’hémodialyse immédiate intermittente à l’aided’un dialyseur à haut débit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analogue de l’acide folique, autresimmunosup­presseurs, code ATC : L01BA01.

Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies rhumatismalesin­flammatoires chroniques et des formes polyarticulaires de l’arthritejuvénile idiopathique.

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à laclasse d’agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibitioncom­pétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèsede l’ADN. Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacitédu méthotrexate dans le traitement du psoriasis, de l’arthrite psoriasique etde la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ouimmunodépresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par leméthotrexate de la concentration d’adénosine extracellulaire dans les sitesinflammatoires contribue à ces effets.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au niveau desvoies gastro-intestinales. En cas d’administration à faibles doses (doses de7,5 mg/m2 à 80 mg/m2 de surface corporelle), la biodisponibilité moyenne estd’environ 70 %, mais des variations interindividuelles et intra-individuellesim­portantes sont possibles (de 25 à 100 %). Le pic de concentration sériqueest atteint en 1 à 2 heures.

La biodisponibilité est comparable et proche des 100 % en casd’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire.

La liaison du méthotrexate aux protéines sériques est d’environ 50 %.Après distribution dans les tissus corporels, des concentrations élevées sousforme de polyglutamates sont observées notamment dans le foie, les reins et larate et elles peuvent persister pendant des semaines, voire des mois.Lorsqu’il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans lesliquides organiques en quantités minimes. La demi-vie terminale est de 6 à7 heures en moyenne, avec des variations considérables (3 à 17 heures). Lademi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois la valeurnormale chez les patients qui présentent un espace de distribution tiers(épanchement pleural, ascite).

Environ 10 % de la dose de méthotrexate administrée sont métabolisésdans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotre­xate.

Le méthotrexate est éliminé essentiellement sous forme inchangée, parvoie rénale principalement, par filtration glomérulaire et sécrétion activedans les tubules proximaux.

Environ 5 % à 20 % du méthotrexate et 1 % à 5 % du7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. La circulationen­térohépatique est importante.

L’élimination est fortement retardée en cas de troubles de la fonctionrénale. Les effets d’une altération de la fonction hépatique surl’élimination ne sont pas connus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études menées chez l’animal montrent que le méthotrexate diminue lafertilité et qu’il est embryotoxique, fœtotoxique et tératogène. Leméthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Des études conventionnelles decancérogenèse n’ayant pas été menées et du fait du manque d’uniformitédes études de toxicologie en administration répétée chez le rongeur, leméthotrexate est considéré comme non classifiable en termes decarcinogénicité chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver lesseringues préremplies dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie en verre incolore (type I) de 1 ml avec aiguille pourinjection s.c. montée et cache-aiguille rigide. Bouchons piston en caoutchoucchlo­robutyle (type I) et tige de piston en plastique monté sur le bouchon pourformer le piston de la seringue. <Les seringues préremplies sont dotéesd’un système de sécurité pour éviter de se blesser avec l’aiguilleaprès utilisation.>

Présentations

0,40 ml en seringue préremplie ; boîtes de 1 et 4 <avec tamponsd’alcool>.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les procédures pour la manipulation et l’élimination doivent respecterles exigences et réglementations locales. Les femmes enceintes appartenant aupersonnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer PREXATE

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses.En cas de contamination, la région affectée doit être rincée immédiatementet abondamment à l’eau.

À usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur. PREXATE peut être commercialisé avec unsystème de sécurité destiné à empêcher une piqûre accidentelle et laréutilisation de l’aiguille.

Instructions pour l’injection sous-cutanée de PREXATE sans le système desécurité

Les sites d’injection préférables sont :

· le haut des cuisses,

· l’abdomen, à l’exception de la région péri-ombilicale.

1. Nettoyer la zone autour du site d’injection choisi <(en utilisantpas exemple le tampon imbibé d’alcool fourni avec la seringue)>.

2. Retirer le capuchon de protection.

3. Pincer doucement la peau de la zone du site d’injection pour créerun pli.

4. Le pli cutané doit rester pincé jusqu’à ce que la seringue soitretirée de la peau après injection.

5. Insérer complètement l’aiguille dans la peau à un anglede 90°.

6. Appuyer lentement sur le piston et injecter le liquide sous la peau.Retirer la seringue de la peau en maintenant l’angle de 90°.

Instructions pour l’injection sous-cutanée de PREXATE avec le système desécurité

Les sites d’injection préférables sont :

· le haut des cuisses,

· l’abdomen, à l’exception de la région péri-ombilicale.

1. Nettoyer la zone autour du site d’injection choisi <(en utilisantpar exemple le tampon imbibé d’alcool fourni avec la seringue)>.

2. Retirer le capuchon de protection.

3. Pincer doucement la peau de la zone du site d’injection pour créerun pli.

4. Le pli cutané doit rester pincé jusqu’à ce que la seringue soitretirée de la peau après injection.

5. Insérer complètement l’aiguille dans la peau à un anglede 90°.

6. Appuyer lentement sur le piston et injecter le liquide sous la peau.Retirer la seringue de la peau en maintenant l’angle de 90°.

7. Un système de sécurité recouvrira automatiquement l’aiguille.

Remarque : le système de sécurité qui est déclenché par le retrait ducapuchon de protection ne peut être activé que lorsque la seringue a étécomplètement vidée en appuyant à fond sur le piston.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALFASIGMA FRANCE

14 BOULEVARD DES FRERES VOISIN

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 201 9 4 : 0,40 ml en seringue préremplie avec système desécurité ; boîte de 1 avec tampon d’alcool

· 34009 301 202 0 0 : 0,40 ml en seringue préremplie ; boîte de 1 avectampon d’alcool

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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