Résumé des caractéristiques - PROGIRON 25 mg, soluton injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PROGIRON 25 mg solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Progestérone.........................................................................................................................25 mg
Chaque flacon (1,112 ml) contient 25 mg de progestérone (concentrationthéorique 22,48 mg/ml)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution claire et incolore
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Supplémentation de la phase lutéale dans le cadre d’un programmed’assistance médicale à la procréation (AMP) chez la femme adulte stérilene pouvant pas utiliser ou tolérer les préparations vaginales.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAdultes
Une injection quotidienne de 25 mg à partir du jour de prélèvement desovocytes, habituellement jusqu’à 12 semaines d’une grossesseconfirmée.
PROGIRON étant indiqué uniquement chez les femmes en âge de procréer, iln’y a pas de recommandations posologiques chez l’enfant et chez lapersonne âgée.
PROGIRON est administré par voie sous-cutanée (25 mg) par la patienteelle-même après avoir reçu des instructions ou par voie intramusculaire(25 mg) par un médecin.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucunes données cliniques n’ont été rapportées chez les patientesau-delà de 65 ans.
Patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude sur l’utilisation de PROGIRON n’a été conduite chez lespatientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité d’emploi de PROGIRON chez l'enfant de0 à 18 ans n'ont pas été établies.
PROGIRON n’est pas indiqué chez l’enfant ou la personne âgée dans lasupplémentation de la phase lutéale dans le cadre d’un programmed’assistance médicale à la procréation (AMP) chez la femme stérile.
Mode d’administrationLe traitement avec PROGIRON doit être instauré sous la surveillance d’unmédecin ayant l’expérience du traitement de stérilité.
PROGIRON est administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
Voie intramusculaire
Choisir une zone du corps appropriée (quadriceps fémoral de la cuissedroite ou gauche). Désinfecter la zone avec un coton, faire une injectionprofonde (l’aiguille doit former un angle de 90°). Le produit doit êtreinjecté lentement pour éviter d’abîmer les tissus.
Voie sous-cutanée
Choisir une zone du corps appropriée (devant de la cuisse, bas du ventre),désinfecter la zone avec un coton, pincer fermement la peau entre ses doigts etenfoncer l’aiguille avec un angle de 45° à 90°. Le produit doit êtreinjecté doucement pour éviter d’abîmer les tissus.
4.3. Contre-indications
PROGIRON ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la progestérone ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Saignement vaginal non diagnostiqué.
· Avortement manqué ou grossesse extra-utérine
· Dysfonctionnement ou maladies hépatiques sévères.
· Cancer connu ou suspecté du sein ou de l’appareil génital.
· Accident tromboembolique artériel ou veineux, ou thrombophlébitesévère, en cours ou antécédents.
· Porphyrie.
· Antécédent de jaunisse idiopathique, prurit sévère ou pemphigoïdegravidique pendant la grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
PROGIRON doit être arrêté en cas de survenue de l’une des pathologiessuivantes : infarctus du myocarde, troubles cérébrovasculaires, thromboembolieartérielle ou veineuse, thrombophlébite, ou thrombose rétinienne.
Des précautions doivent être prises chez les patientes présentant destroubles hépatiques légers à modérés.
La prudence est recommandée chez les patientes présentant undysfonctionnement rénal modéré à sévère, car une accumulation decyclodextrines peut se produire.
Les patientes ayant souffert de dépression doivent être suiviesétroitement. La suspension du traitement doit être envisagée si lessymptômes s’aggravent.
La progestérone pouvant provoquer un certain degré de rétention d’eau,les pathologies qui pourraient être affectées par ce phénomène (par exemple,l’épilepsie, la migraine, l’asthme, les troubles cardiaques ou rénaux)nécessitent une surveillance étroite.
Une diminution de la sensibilité à l’insuline et par conséquent de latolérance au glucose a été observée chez un petit nombre de patients prenantdes associations estroprogestatives. Le mécanisme de cette diminution n’estpas connu. Pour cette raison, les patients diabétiques doivent êtreétroitement surveillés au cours d’un traitement progestatif (voirrubrique 4.5).
L’utilisation de stéroïdes sexuels peut également accroître le risquede lésions vasculaires au niveau de la rétine. Pour prévenir cescomplications, la prudence est recommandée chez les patientes de plus de35 ans, les fumeuses et chez celles ayant des facteurs de risqued’athérosclérose. L’utilisation doit être arrêtée en cas d’accidentsischémiques transitoires, d’apparition brutale de céphalées sévères ou detroubles de la vision liés à un œdème papillaire ou une hémorragie de larétine.
Un arrêt brutal de la prise de progestérone peut entraîner anxiété,humeur maussade, et une sensibilité accrue aux crises d’épilepsie.
Avant de commencer un traitement avec PROGIRON, les causes del’infertilité ou des complications survenant pendant la grossesse doiventavoir été évaluées par un médecin pour la patiente et son partenaire.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Certains médicaments connus pour leur effet inducteur du cytochromeP450–3A4 hépatique (par exemple rifampicine, carbamazépine, griséofulvine,phénobarbital, phénytoïne ou millepertuis (Hypericum perforatum, produit àbase de plantes) peuvent augmenter l’élimination de la progestérone et ainsidiminuer sa biodisponibilité.
Par opposition, le kétoconazole et d’autres inhibiteurs du cytochromeP450–3A4 peuvent diminuer l’élimination de la progestérone et ainsiaugmenter sa biodisponibilité.
La progestérone pouvant perturber le contrôle du diabète, un ajustement dela posologie du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voirrubrique 4.4).
Les progestatifs peuvent inhiber le métabolisme de la ciclosporine,entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de la ciclosporineet un risque de toxicité.
L’effet de produits injectables concomitants sur l’exposition à laprogestérone par PROGIRON n’a pas été évalué. L’utilisationconcomitante avec d’autres médicaments n’est pas recommandée.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossessePROGIRON est indiqué dans la supplémentation de la phase lutéale dans lecadre d’un programme d’assistance médicale à la procréation (AMP) chez lafemme stérile.
Il existe des données limitées et non concluantes sur le risqued’anomalies congénitales, incluant les anomalies génitales chez les enfantsde sexe masculin ou féminin suite à une exposition intra-utérine pendant lagrossesse. Les taux d’anomalies congénitales, avortements spontanés etgrossesses extra-utérines observés pendant l’étude clinique ont étécomparables au taux d’évènements attendus dans la population générale,cependant l’exposition totale était trop faible pour que l’on puisse entirer des conclusions.
AllaitementLa progestérone est excrétée dans le lait maternel et PROGIRON ne doit pasêtre administré pendant l’allaitement.
FertilitéPROGIRON est indiqué dans le traitement de certaines formes de stérilité(voir détails en rubrique 4.1).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
PROGIRON a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines. La progestérone peut causer dessomnolences et/ou des vertiges ; de ce fait, la prudence est recommandée auxconducteurs ou aux utilisateurs de machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques conduites avecPROGIRON sont des réactions au site d’administration, troubles vulvo-vaginauxet au niveau des seins. Le tableau ci-dessous classe les principaux effetsindésirables chez les femmes traitées par PROGIRON dans l’étude cliniquepivot. Les données sont présentées par classe des systèmes d’organe(MedDRA) et fréquence.
| Classe des systèmes d’organe (MedDRA) | Très fréquent (≥ 1/10) | Fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) | Peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100) |
| Affections psychiatriques | Changements d’humeur | ||
| Affections du système nerveux | Céphalées | Vertiges, Somnolence | |
| Affections gastro-intestinales | Distension abdominale Douleurs abdominales Nausées Vomissements Constipation | Troubles gastro-intestinaux | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit Eruption cutanée | ||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Spasme utérin Hémorragie vaginale | Tensions mammaires Douleurs mammaires Perte vaginale Prurit vulvo-vaginal Gêne vulvo-vaginale Inflammation vulvo-vaginale Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) | Troubles mammaires |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Réaction locale au point d’injection* | Hématome au point d’injection Induration au point d’injection Fatigue | Sensation de chaleur, Malaise Douleur |
*Réactions locales au point d’injection telles qu’irritation, douleur,prurit et gonflement.
Effets liés à la classe
Les troubles suivants, bien que non reportés par les patientes dans lesétudes cliniques conduites avec PROGIRON ont été décrits avec d’autresproduits dans cette classe de médicaments.
| Classe des systèmes d’organe (MedDRA) | |
| Affections psychiatriques | Dépression |
| Affections du système nerveux | Insomnie |
| Affections hépato-biliaires | Jaunisse |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Troubles menstruels Syndrome de type prémenstruel |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Urticaire, Acné, Hirsutisme, Alopécie |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Prise de poids Réactions anaphylactiques |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L’administration de progestérone à une posologie trop élevée peutentraîner la somnolence.
En cas de surdosage, il convient d’arrêter PROGIRON, d’initier untraitement symptomatique et une prise en charge appropriés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Système génito-urinaire et hormonessexuelles ; Progestatifs; Dérivés pregnène-4., code ATC : G03DA04
Mécanisme d’actionLa progestérone est un stéroïde naturel qui est sécrété par lesovaires, le placenta et les glandes surrénales. En présence d’uneimprégnation estrogénique adéquate, la progestérone transformel’endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire. La progestérone estnécessaire afin d’augmenter la réceptivité de l'endomètre pourl'implantation d'un embryon. Une fois l'embryon implanté, la progestérone agitpour maintenir la grossesse.
Efficacité et sécurité clinique Les taux de grossesse en cours après 10 semaines de supplémentation de laphase lutéale avec PROGIRON, à raison de 25 mg/jour (N= 318) chez despatientes ayant bénéficié d’un transfert d’embryon dans une étude enphase III, étaient de 29,25% (95% CI: 24,25 – 34,25). Population pédiatriqueL’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec PROGIRONdans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).>
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLes concentrations sériques de progestérone ont augmenté suite uneadministration par voie sous-cutanée (s.c) de 25 mg de PROGIRON à 12 femmespost-ménopausées en bonne santé. Une heure après l’administration d'uneseule dose sous-cutanée, la Cmax moyenne était de 50,7 ± 16,3 ng / ml. Laconcentration sérique de progestérone a diminué de façon mono-exponentielle,et après douze heures suivant l'administration, la concentration moyenne étaitde 6,6 ± 1,6 ng / ml. La concentration sérique minimale,1,4 ± 0,5 ng /ml, a été atteinte à la 96ème heure. L'analyse pharmacocinétique adémontré la linéarité des trois doses sous-cutanées testées (25 mg,50 mg et 100 mg).
Après administration répétée de 25 mg par jour par voie sous-cutanée,les concentrations de l'état d'équilibre ont été atteintes en 2 jours detraitement environ avec PROGIRON. La concentration sérique minimale de 4,8 ±1,1 ng/ml a été observée avec une ASC de 346,9 ± 41,9 ng*h/mL au11ème jour. Distribution Chez l'homme, 96–99% de la progestérone est lié aux protéines sériquescomme l'albumine (50–54%) ou la corticosteroid binding globulin (CBG)(43–48%), et le reste est libre dans le plasma. En raison de saliposolubilité, la progestérone passe de la circulation sanguine vers lescellules cibles par diffusion passive. BiotransformationLa progestérone est principalement métabolisée par le foie et en grandepartie en prégnandiols et prégnénolones. Prégnanediols et prégnénolonessont conjugués dans le foie en métabolites glucuronides et sulfates. Lesmétabolites de la progestérone qui sont excrétés dans la bile peuvent êtredé-conjugués et ensuite métabolisés dans l’intestin par la réduction, ladéshydroxylation et l’épimérisation.
ÉliminationLa progestérone est éliminée par voie rénale et biliaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des lapins ont été traités avec 6,7 mg / kg / jour de PROGIRON pendant unmaximum de 7 jour consécutif par injection sous-cutanée et intra-musculaire.Aucun effet significatif du traitement par la progestérone injectable ensous-cutanée n’a été relevé lors de l'examen local, macroscopique ethistopathologique.
L’examen local a révélé que les animaux traités avec le véhicule et laprogestérone par voie intra-musculaire pendant 7 jours avaient eu uneréaction locale faible de type hématome ou une induration rouge du muscle. Uneincidence plus élevée d’œdème a été observée chez les animaux traitésavec de la progestérone. Ces signes ont été corrélés avec une nécroselocale des tissus et une réponse des macrophages à l'examen histopathologique.Une fibrose modérée était associée à une administration par voieintramusculaire de progestérone injectable après la période d'observationpost-traitement de sept jours. Cependant, aucune des modifications histologiquesobservées n’était marquée ou étendue.
Une étude à long terme a été effectuée en administrant PROGIRON à 1 mg/ kg / jour en sous-cutanée ou à 4 mg / kg / jour en intra-musculaire. Aucunsigne toxicologique clinique important n’a été enregistré et les signesmineurs observés étaient généralement similaires à ceux observés chez lesanimaux recevant le véhicule. L'examen histopathologique des sites d'injectionaprès 28 jours de traitement ont identifié des changements mineurs, ceux-ciétant généralement similaires à ceux observés chez les animaux recevant levéhicule. Après la période d'observation post-traitement (14 jours), iln’y avait pas de changement lié à l'injection de PROGIRON.
Il n'y a pas d'autres données précliniques pertinentes pour le prescripteurqui s'ajoutent à celles déjà mentionnées dans d'autres sections du RCP.Cependant, il doit être gardé à l’esprit que les stéroïdes sexuels commela progestérone peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurssensibles aux hormones.
La progestérone présente un risque environnemental pour les milieuxaquatiques, plus particulièrement pour les poissons.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Hydroxypropylbétadex
Eau pour préparations injectables
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
2 ans
Après ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutesolution restante doit être jetée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. Ne pasréfrigérer ni congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore de type I, muni d’un bouchon (caoutchoucbromobutyle), serti d’une capsule aluminium et d’un capuchon‘flip-off’.
Boite de 1, 7 ou 14 flacons.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La solution est à usage unique.
Les injections intramusculaires sont réalisées par un médecinspécialiste.
La solution ne doit pas être administrée si elle n’est pas claire etincolore.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
IBSA PHARMA SAS
PARC DE SOPHIA ANTIPOLIS
Les TROIS MOULINS, 280 RUE DE GOA
06600 ANTIBES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 276 438 0 4 : flacon verre (type I) muni d’un bouchon(caoutchouc bromobutyl) serti d’une capsule aluminium et d’un capuchon‘flipp-off’. Boite de 1.
· 34009 276 439 7 2 : flacon verre (type I) muni d’un bouchon(caoutchouc bromobutyl) serti d’une capsule aluminium et d’un capuchon‘flipp-off’. Boite de 7
· 34009 276 440 5 4 : flacon verre (type I) muni d’un bouchon(caoutchouc bromobutyl) serti d’une capsule aluminium et d’un capuchon‘flipp-off’. Boite de 14.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>
<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
<{JJ mois AAAA}>
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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