PYLERA 140 mg/125 mg/125 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PYLERA 140 mg/125 mg/125 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 140 mg de sous-citrate de bismuth potassique(équ­ivalent à 40 mg d’oxyde de bismuth), 125 mg de métronidazole et125 mg de chlorhydrate de tétracycline.

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 61 mg de lactosemonohydraté et 32 mg de potassium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule oblongue, blanche, opaque comportant une impression du logo AptalisPharma sur le corps et la mention « BMT » imprimée en rouge sur la coiffe.Chaque gélule renferme une poudre blanche et une gélule opaque blanche pluspetite contenant une poudre jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

En association à l'oméprazole, PYLERA est indiqué dans l'éradication deHelicobacter pylori et la prévention des récidives d'ulcèresgastro-duodénaux chez les patients ayant un ulcère actif ou un antécédentd'ulcère associé à H. pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

3 gélules identiques de PYLERA sont à prendre à chaque prise, et4 prises quotidiennes sont nécessaires : une prise de 3 gélules après lepetit-déjeuner, une prise de 3 gélules après le déjeuner, une prise de3 gélules après le dîner et une prise de 3 gélules au coucher (depréférence après une collation), soit un total de 12 gélules par jour surune période de 10 jours.

Le traitement s’accompagne de la prise d’une gélule ou d’un compriméd’omé­prazole 20 mg 2 fois par jour, simultanément à la prise de PYLERA,au petit-déjeuner et au dîner, au cours des 10 jours de traitement.

Tableau 1 Schéma posologique quotidien de PYLERA

En cas d’oubli, il est possible de prolonger le schéma posologiqueau-delà des 10 jours recommandés jusqu’à la prise totale de tous lesmédicaments prévus dans ce traitement.

Ne jamais prendre de dose double.

Si plus de 4 prises consécutives (1 jour de traitement) ont étéoubliées, le médecin prescripteur devra être contacté.

Patients insuffisants hépatiques ou rénaux

PYLERA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénaleou hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4). La sécurité d’emploi etl’efficacité de PYLERA chez les patients insuffisants hépatiques ou rénauxn’ont pas été évaluées.

Patients âgés

L’expérience chez le patient âgé est limitée. En général, il convientd’être prudent lors de la prescription de PYLERA chez les patients âgéscompte tenu de la fréquence accrue de l’altération des fonctions hépatique,cardiaque et rénale chez ces patients, de la présence de pathologiescon­comitantes ou de la prise concomitante d’autres médicaments.

Population pédiatrique

PYLERA est contre-indiqué chez les enfants âgés de moins de 12 ans (voirrubrique 4.3) et est déconseillé chez les adolescents âgés de 12 à18 ans.

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières sans être ouvertes. Lesgélules de PYLERA et les gélules/comprimés d’oméprazole doivent êtreavalés après un repas, en position assise, avec un grand verre d’eau(250 ml), en particulier au moment du coucher afin de réduire le risqued'ulcération œsophagienne lié au chlorhydrate de tétracycline (voir rubrique4.8). Les patients ne doivent pas s’allonger immédiatement après la prise dePYLERA et d’oméprazole.

4.3. Contre-indications

· grossesse et allaitement,

· population pédiatrique (jusqu’à 12 ans),

· insuffisance rénale ou hépatique,

· hypersensibilité aux substances actives, aux autres dérivésnitro-imidazolés, ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

De rares cas d’encéphalopathies associées à des doses excessives deproduits contenant du bismuth en traitement prolongé et réversibles àl’arrêt du traitement, ont été rapportés. Par ailleurs, de très rares casd’encéphalo­pathies ont été rapportés avec le métronidazole (voir rubrique4.8.c). Des cas d’encéphalopathies associées à l’utilisation de PYLERAont été signalés après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8).

Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés chez despatients traités par métronidazole, en général au long cours. Toutefois, descas de neuropathies périphériques ont également été rapportés avec PYLERA.L’apparition de signes neurologiques anormaux nécessite un arrêt immédiatdu traitement par PYLERA. PYLERA devra être administré avec prudence chez lespatients atteints de troubles du système nerveux central (voirrubrique 4.8).

La survenue d’une candidose buccale, d’une vulvovaginite ou d’un pruritanal, principalement dus à une prolifération de Candida albicans, est possibleau cours d’un traitement par tétracycline et peut nécessiter le recours àun antifongique. Une prolifération de micro-organismes coliformes résistants,tels que Pseudomonas spp. et Proteus spp. à l’origine de diarrhées, peutêtre associée. Des cas plus graves à type d’entérocolite due à unesurinfection à staphylocoque résistant ou de colite pseudo-membraneuse àClostridium difficile ont parfois été rapportés avec la tétracycline. En casde surinfection, le traitement par PYLERA doit être interrompu et un traitementadéquat doit être instauré (voir rubrique 4.8).

Une photosensibilité se manifestant par une réaction cutanée excessivesuite à une exposition au soleil a été observée chez certains patients soustétracyclines. Il convient d’informer les patients susceptibles d’êtreexposés au soleil ou aux ultraviolets de la possibilité d’une telleréaction avec les tétracyclines. Le traitement devra être interrompu dès lespremiers signes d’érythème cutané.

La prise avec une quantité suffisante de boisson est recommandée, enparticulier lors de la prise au coucher de PYLERA (PYLERA ayant comme composantle chlorhydrate de tétracycline), afin de réduire le risque d’œsophagite etd’ulcération œsophagienne (voir rubrique 4.8).

Le métronidazole doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des signes ou des antécédents de dyscrasie sanguine. De rares casde leucopénie de faible intensité ont été mis en évidence lors d’uneutilisation prolongée de métronidazole (voir rubrique 4.8).

Une diminution de la posologie des anticoagulants oraux, comme la warfarine,peut être nécessaire au cours du traitement par PYLERA (le métronidazole peutprolonger le temps de prothrombine). Il convient de surveiller le temps deprothrombine. Aucune interaction avec l’héparine n’a été mise enévidence (voir rubrique 4.5). L’oméprazole étant susceptible de retarderl’éli­mination de la warfarine, une diminution de la posologie de la warfarinepeut être nécessaire.

La consommation d’alcool doit être évitée pendant un traitement parPYLERA et jusqu’à 24 heures au moins après la fin du traitement (voirrubrique 4.5).

Des cas de pseudotumeurs cérébrales (syndrome d’hypertensio­nintracrânien­ne bénigne) observées chez l’adulte ont été associés àl’utilisation des tétracyclines, lesquelles se manifestent habituellement pardes céphalées et une vision trouble. Même si une résolution rapide dessignes et symptômes associés est généralement observée à l’arrêt dutraitement, des séquelles permanentes sont cependant possibles (voir rubriques4.8 et 4.5 sur les interactions avec les rétinoïdes).

De rares cas de syndromes myasthéniques ont été rapportés avec lestétracyclines. La prudence s’impose chez les patients atteints de myasthénieen raison d’un risque d’aggravation de leur état (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante de tétracycline et de méthoxyflurane­provoquent une toxicité rénale d’évolution fatale. En conséquence,l’u­tilisation du méthoxyflurane doit être évitée chez les patients prenantPYLERA.

PYLERA contient environ 96 mg de potassium par dose (3 gélules contenant32 mg de potassium chacune). A prendre en compte chez les patientsinsuf­fisants rénaux ou chez les patients suivant un régimehypokali­émiant.

PYLERA contient également du lactose. Ce médicament est contre-indiquéchez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit enlactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(maladies héréditaires rares).

L’absorption des rayons X par le bismuth peut interagir avec lesprocédures diagnostiques des voies digestives utilisant des rayons X.

Le bismuth peut occasionner une coloration noire des selles. Cette colorationest passagère, sans gravité et n’entrave pas les résultats des testsstandards de recherche de sang occulte.

Le métronidazole peut interférer avec certaines méthodes de dosagessériques biochimiques, comme l’aspartate aminotransférase (ASAT, SGOT),l’alanine aminotransférase (ALAT, SGPT), la lactate déshydrogénase (LDH),les triglycérides et la glucose hexokinase. Des résultats nuls peuvent êtreobservés. Tous les dosages lors desquels des interférences ont étérapportées, impliquent un couplage enzymatique du dosage avecl’oxydoré­duction de la nicotinamide (NAD). L’interférence est due à lasimilarité entre le pic d’absorbance du NADH (340 nm) et celui dumétronidazole (322 nm) à pH 7.

Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuf­fisance hépatique aiguë, ycompris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapideaprès l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome deCockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole­destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, lemétronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie durapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'estdisponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés justeavant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin dutraitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites desvaleurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Siles tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant letraitement, la prise du médicament doit être interrompue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été conduiteavec PYLERA. Par conséquent, la rubrique suivante présente les interactionsob­servées avec les divers composants de PYLERA, telles que rapportées dans lesRésumés des Caractéristiques des Produits respectifs et dans lalittérature.

Le recours à d'autres traitements concomitants administrés chez lespatients recevant PYLERA devra faire l'objet d'une évaluation avant touteinstauration du traitement. Bien qu'aucune interaction spécifique avec cetteassociation n'ait été mise en évidence, les patients recevant un nombreélevé de traitements concomitants présentent généralement un risque accrude survenue d'effets indésirables et doivent par conséquent faire l'objetd'une attention particulière.

La ranitidine améliore l'absorption du bismuth.

L'oméprazole augmente l'absorption du bismuth.

Par conséquent, il est recommandé de prendre PYLERA et l'oméprazole aprèsles repas, afin de réduire l'absorption du bismuth.

+ Lithium

D'après les quelques cas observés, le métronidazole peut favoriser dessignes de toxicité au lithium chez les patients recevant de fortes doses delithium. Un suivi strict des concentrations en lithium est recommandé chez detels patients.

+ Alcool/disulfirame

Il est bien établi que le métronidazole occasionne une réaction de typedisulfirame avec l'alcool (crampes abdominales, nausées, vomissements,cép­halées, rougeurs faciales). Des réactions psychotiques ont étérapportées chez les patients alcooliques prenant du métronidazole et étantsous disulfirame dans les 2 semaines précédentes.

+ Anticoagulants

Le métronidazole peut potentialiser l'effet anticoagulant de la warfarine etd'autres anticoagulants oraux dérivés de la coumarine, entraînant unallongement du temps de prothrombine. Par conséquent, un suivi des patientsavec un ajustement posologique approprié des anticoagulants est justifié aucours du traitement par PYLERA.

+ Phénytoïne, phénobarbital

L'administration concomitante de médicaments responsables d'une inductiondes enzymes microsomales hépatiques, comme la phénytoïne ou lephénobarbital, peut accélérer l'élimination du métronidazole et entraînerune diminution des concentrations plasmatiques. Une altération de la clairancede la phénytoïne a également été mise en évidence dans de tellessituations. La pertinence clinique d'une diminution de l'exposition systémiqueau métronidazole est inconnue dans la mesure où la contribution relative deson activité antimicrobienne au niveau systémique et local à l'égard deHelicobacter pylori n'a pas été établie.

+ 5-Fluorouracile

Le métronidazole diminue la clairance du 5-fluorouracile et peut de ce faitaugmenter la toxicité du 5– fluorouracile.

+ Ciclosporine

Les patients sous PYLERA recevant de la cyclosporine présentent un risqued'augmen­tation des concentrations sériques en ciclosporine. Si l'administrati­onconcomitante est nécessaire, il convient de surveiller attentivement les tauxsériques de ciclosporine et de créatinine.

+ Busulfan

Les taux plasmatiques du busulfan peuvent être augmentés par lemétronidazole, d'où la possibilité d'une toxicité sévère du busulfan.

+ Méthoxyflurane

Une toxicité rénale d'évolution fatale due à l'utilisation concomitantede tétracycline et de méthoxyflurane a été rapportée.

+ Anticoagulants

Il a été démontré que la tétracycline diminuait l'activité de laprothrombine plasmatique. Par conséquent, un suivi fréquent du traitement paranticoagulants, associé à un ajustement posologique approprié desanticoagulants, est justifié lors de l'instauration du traitement parPYLERA.

+ Pénicilline

Etant donné que les antibiotiques bactériostatiques, tels que ceux de laclasse des tétracyclines, peuvent interférer avec l'action bactéricide de lapénicilline, il n'est pas conseillé d'administrer ces médicaments de manièreconcomi­tante.

+ Antiacides, supplémentation en fer et produits laitiers

L'absorption de la tétracycline est réduite par les antiacides contenant del'aluminium, du calcium ou du magnésium, les supplémentations à base de fer,de zinc ou de bicarbonate de sodium ou les produits laitiers. La signification­clinique d'une diminution de l'exposition systémique à la tétracycline estinconnue dans la mesure où la contribution relative de son activitéantimi­crobienne au niveau systémique et local à l'égard de Helicobacterpylori n'a pas été établie. Par conséquent, ces médicaments et produits nedoivent pas être utilisés concomitamment avec PYLERA.

+ Rétinoïdes

Etant donné l'incidence accrue d'hypertension intracrânienne bénignerapportée avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines,une telle association doit être évitée (voir rubrique 4.4). Une interruptiondu traitement par rétinoïdes pendant la courte période de traitement parPYLERA doit être envisagée.

+ Atovaquone

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des données cliniques disponibles, le chlorhydrate detétracycline (un composant de PYLERA) a des effets sur le développement desdents et du squelette, lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

PYLERA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de PYLERA chez la femmeenceinte.

Il n'existe pas de données chez l'animal sur les effets du sous-citrate debismuth potassique.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour qualifier latoxicité sur les fonctions de reproduction du sous-citrate de bismuthcolloïdal (les propriétés physicochimiques, structurales, biologiques (invitro) et pharmacocinétiques du sous-citrate de bismuth colloïdal sontsimilaires à celles du sous-citrate de bismuth potassique), de même que pourcelle du métronidazole.

Le métronidazole est excrété dans le lait maternel en concentration­ssimilaires à celles retrouvées dans le plasma.

On ne sait pas si le sous-citrate de bismuth potassique ou ses métabolitessont excrétés dans le lait maternel.

Le chlorhydrate de tétracycline est excrété dans le lait maternel et desmalformations dentaires ont été mises en évidence chez lesnouveau-nés/nourrissons allaités alors que leur mère avait reçu duchlorhydrate de tétracycline.

PYLERA est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une réduction dela fertilité masculine sous métronidazole et sous chlorhydrate detétracycline (composants de PYLERA).

Il n'existe pas de données chez l'animal concernant les effets dusous-citrate de bismuth potassique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Compte tenu des propriétés pharmacodynamiques connues des composants dePYLERA, aucun effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'estattendu avec ce traitement. Toutefois, aucune étude clinique pour documenterl'absence de tels effets n'a été menée.

Des crises convulsives et des étourdissements ont été rapportés chez despatients traités par métronidazole. Des pseudo-tumeurs cérébrales(hy­pertension intracrânienne bénigne) observées chez l'adulte, comportantnotamment la survenue d'une vision trouble transitoire, ont été associées àl'utilisation des tétracyclines (voir rubrique 4.8). Il convient d'informer lespatients de la possibilité de tels effets indésirables et de leur recommanderde ne pas conduire ou utiliser des machines en cas de survenue de cessymptômes.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec la prise concomitante de PYLERA etd’oméprazole au cours des études cliniques contrôlées, étaient cohérentsavec les profils de sécurité d’emploi connus du sous-citrate de bismuthpotassique, du métronidazole et du chlorhydrate de tétracycline lorsqu’ilssont administrés séparément.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (très fréquents)avec PYLERA sont, par ordre décroissant de fréquence : des selles anormales,une diarrhée, des nausées et une dysgueusie (avec goût métallique).

Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnsonet la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell : potentiellemen­tfatal) ont été rapportées lors de l’utilisation de PYLERA et de sescomposants individuels, le métronidazole et la tétracycline. En casd’apparition d’effets indésirables cutanés sévères, le traitement parPYLERA doit être immédiatement arrêté.

Des cas de colite pseudomembraneuse (colite à Clostridium difficile) et deneuropathie périphérique ont été rapportés avec l’utilisation de PYLERA(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables proviennent de données issues de trois étudescliniques contrôlées de phase III (540 patients exposés à PYLERA) et dedonnées post-commercialisation (incluant notifications spontanées, rapportsrégle­mentaires et données de la littérature).

La fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est définiecomme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peufréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), trèsrare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Terme du plus bas niveau (LLT) ; ** Terme du plus haut niveau (HLT)

MedDRA Version 11.0

Des selles noires et une décoloration de la langue peuvent survenir avec lescomposants bismuthés, en raison d’une transformation en sulfure de bismuthdans l’appareil digestif ; la stomatite a été attribuée aux sels debismuth, mais a également été rapportée avec l’utilisation dumétronidazole.

Comme les autres antimicrobiens, la tétracycline peut conduire audéveloppement de surinfections. Les candidoses (buccales et vaginales) sontprobablement dues à la tétracycline.

La somnolence, la dysgueusie, les céphalées et la chromaturie (colorationsombre des urines) sont probablement dues au métronidazole.

Des élévations réversibles et transitoires des transaminases ont étéobservées au cours des études cliniques avec PYLERA.

Autres événements indésirables importants mentionnés dans lesmonographies des composants de PYLERA

Evénements indésirables rapportés avec les composants bismuthés.

· L’encéphalopathie a été associée à l’utilisation de fortes dosesde divers sels de bismuth sur des périodes prolongées.

Evénements indésirables rapportés avec le métronidazole

· Une leuconeutropénie réversible en cas de traitement prolongé ; dans derares cas, une thrombocytopénie réversible.

· Des crises convulsives ont été associées à un traitement parmétronidazole (en général à de fortes doses ou chez l’insuffisantré­nal).

· Une neuropathie périphérique a été rapportée chez des patientstraités par métronidazole, en général sur de longues périodes. L’arrêtdu métronidazole ou une diminution de la posologie permettent généralementune résolution complète ou une amélioration de la neuropathie ; chez certainspatients toutefois, une persistance des symptômes est possible en dépit de cesmesures.

· Anaphylaxie, dysurie, cystite, incontinence, pancréatite et entérocolitep­seudomembrane­use.

· De très rares cas d’encéphalopathie, d’hépatite cholestatique etd’ictère ont été rapportés avec le métronidazole.

Evénements indésirables rapportés avec le chlorhydrate detétracycline.

· La colite pseudomembraneuse causée par une prolifération excessive deClostridium difficile est une possible complication des traitements partétracycline ; comme avec les autres antibiotiques, d’autres surinfectionssont possibles.

· Certains cas d’insuffisance hépatique ont été rapportés chez despatients recevant de fortes doses de tétracycline et chez des patientsinsuf­fisants rénaux.

· Avec la tétracycline, une altération de la fonction rénale a étérapportée, celle-ci étant majorée en particulier chez les patients ayant uneinsuffisance rénale préexistante. Ces effets sont proportionnels à la dose.De rares cas d’insuffisance rénale et de néphrite interstitielle aiguë ontété observés.

· Une décoloration dentaire permanente peut survenir au cours dudéveloppement dentaire. Une hypoplasie de l’émail a également étérapportée.

· Une ulcération œsophagienne a été rapportée avec la tétracycline, enparticulier après ingestion de gélules ou de comprimés administrés avec unequantité insuffisante de boisson au moment du coucher.

· Bien que rares, des cas d’anémie hémolytique, de thrombocytopénie, depurpura thrombocytopénique, de neutropénie et d’éosinophilie ont étérapportés avec l’utilisation des tétracyclines.

· Des cas de pseudo-tumeurs cérébrales (hypertension intracrânienne­bénigne) ont été rapportés chez l’adulte traité par tétracyclines ; lasurvenue d’un bombement des fontanelles a été mise en évidence chez desnourrissons traités par tétracyclines.

· Occasionnellement, une augmentation de la faiblesse musculaire (syndromemyas­thénique) a été rapportée avec la tétracycline chez les patientsatteints de myasthénie.

· La photosensibilité, rapportée avec la plupart des cyclines, se produittrès rarement avec la tétracycline et semble de nature phototoxique plutôtque photoallergique. La paresthésie peut être un signe précoce dephototoxicité imminente.

· Pharyngite, anaphylaxie, dermatite exfoliative et pancréatite.

PYLERA est contre-indiqué chez les patients de moins de 12 ans et ne doitpas être utilisé chez les adolescents âgés de 12 à 18 ans.

Sujets âgés

L’expérience chez le patient âgé est limitée. Aucun problème desécurité d’emploi particulier n’a été identifié.

Insuffisants hépatiques

Au cours des études cliniques avec PYLERA, des augmentations transitoiresd’in­tensité légère à modérée des enzymes hépatiques ont étéobservées. PYLERA est contre-indiqué chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : associations pour l'éradication deHelicobacter pylori, code ATC : A02BD08.

PYLERA est une association triple, fixe, disponible sous forme de gélule,contenant du sous-citrate de bismuth potassique, du métronidazole et duchlorhydrate de tétracycline, et indiqué dans l'éradication de H. pylori enassociation avec l'oméprazole (quadrithérapie).

Bismuth

L'effet exact du bismuth dans le traitement des infections à H. pylori resteinconnu. Il semble être lié à une toxicité directe sur la fonctionmembra­naire, à une inhibition de la synthèse des protéines et de la paroicellulaire, à une inhibition de l'activité de l'enzyme uréase, à uneprévention du mécanisme de cytoadhérence, à une synthèse d'ATP et à uneaction compétitive non spécifique avec le transport du fer.

Métronidazole

Le mécanisme d'action antimicrobien du métronidazole dépend de laréduction de son groupement nitro par la nitroréductase et d'autresréductases, en radicaux nitro anioniques. Ces radicaux altèrent l'ADNbactérien et entraînent l'apoptose.

Tétracycline

La tétracycline se lie spécifiquement au ribosome 30S et bloque l'accès del'ARNt au complexe ARNm-ribosome, ce qui interfère avec la synthèseprotéique.

Bismuth

La relation PK/PD du sous-citrate de bismuth n'a pas été établie.

Métronidazole

Son efficacité est principalement liée au rapport Cmax (concentration­sérique maximale)/CMI (concentration minimale inhibitrice) du pathogène et aurapport ASC (aire sous la courbe)/CMI du pathogène, respectivement.

Tétracycline

Son efficacité est principalement liée au rapport ASC (aire sous lacourbe)/CMI du pathogène.

Bismuth

Il a été montré que la résistance au bismuth des bactéries à Gramnégatif est liée à la capture et l'utilisation du fer. La résistance àl'action inhibitrice du bismuth est inversement proportionnelle à laconcentration en fer et dépend fortement des mécanismes de transportdu fer.

Métronidazole

Pour Helicobacter pylori, la résistance est due aux mutations du gène quicode pour la NADPH-nitroréductase. Ces mutations empêchent la réduction dugroupement nitro du métronidazole par la nitroréductase.

Tétracycline

Les trois principaux mécanismes de résistance décrits sont lessuivants :

· diminution de l'accumulation de la tétracycline générée soit par unediminution de la pénétration des antibiotiques, soit par l'hyperexpres­siond'un système d'efflux actif,

· diminution de l'accès de la tétracycline au ribosome en raison de laprésence de protéines protégeant le ribosome,

· inactivation enzymatique des tétracyclines.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et d'autresimidazolés et entre la tétracycline et les autres cyclines.

Bismuth

Aucune concentration critique du bismuth spécifique à H. pylori n'estactuellement recommandée par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial­Susceptibility Testing).

Métronidazole

La détermination de la sensibilité du métronidazole est effectuée avecune méthode de dilution standard. Les concentrations minimales inhibitrices desmicro-organismes sensibles et résistants au métronidazole sont lessuivantes :

Concentrations critiques EUCAST*:

* d'après les paramètres pharmacocinétiques obtenus dans le sérum

Tétracycline

Aucune concentration critique de la tétracycline n'est actuellementre­commandée par l'EUCAST pour H. pylori. Toutefois, une concentration critiquesupérieure de 4 mg/L a été utilisée.

La prévalence de la résistance acquise de Helicobacter pylori peut variergéograp­hiquement et dans le temps. Il est souhaitable de disposer d'informationsur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitementd'in­fections sévères. Si l'efficacité de PYLERA est mise en doute du fait duniveau de prévalence de la résistance locale, il est nécessaire d'obtenir unavis spécialisé. En cas d'infection sévère ou d'échec du traitement, unprélèvement microbiologique avec isolement du micro-organisme et évaluationde sa sensibilité aux composants actifs de PYLERA doit être effectué.

Actuellement, le taux de résistance de Helicobacter pylori à latétracycline est considéré comme inférieur à 5 %, tandis que le taux derésistance au métronidazole est compris entre 30 et 50 %. Les donnéescliniques montrent une légère diminution du taux d'éradication de H. pyloriaprès traitement avec PYLERA chez les patients porteurs de souches résistantesau métronidazole.

Deux études comparatives, l'une menée en Europe (pivotale) et l'autre auxEtats-Unis (supportive), ont comparé PYLERA en association avec l'oméprazolependant 10 jours, au traitement standard comprenant la prise d'oméprazole,d'a­moxicilline et de clarithromycine (OAC) pendant 7 et 10 jours,respec­tivement. Ces deux études de non-infériorité étaient ouvertes,rando­misées en groupes parallèles, contrôlées versus un traitement actif, etont inclus des patients présentant une infection confirmée à H. pylori. Lesrésultats sont présentés dans le tableau ci-dessous. Dans chacune de cesétudes, l'observance du traitement était supérieure à 95 % dans les deuxgroupes.

Afin de mesurer l'impact de la résistance aux antibiotiques, des biopsiesont été mises en culture, ce qui a permis d'évaluer la résistance de souchesbactériennes à la clarithromycine et au métronidazole. La concentration­minimale inhibitrice (CMI) permettant de définir la sensibilité était ≤8 µg/ml pour le métronidazole et < 1 µg/ml pour la clarithromycine. Lesrésultats montrent que PYLERA est efficace en dépit de la résistance de labactérie au métronidazole ou à la clarithromycine.

L'impact de la présence d'ulcères sur l'efficacité de PYLERA a égalementété évalué dans l'étude pivotale européenne. L'efficacité de PYLERAétait comparable chez les patients atteints d'ulcère gastro-duodénal ou ayantdes antécédents d'ulcère gastro-duodénal, et chez les patients neprésentant pas d'ulcère.

ITT = En intention de traiter. ITTm = En intention de traiter modifiée. ND =Non déterminé PP = Per Protocole.

aValeurs manquantes imputées à une non-éradication. b Analyse des casobservés.

Les données de sécurité d'emploi issues de ces études cliniques sontprésentées dans la rubrique 4.8 sous forme de données cumulées.

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de conduire desétudes avec PYLERA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique,compte tenu des problèmes de sécurité d'emploi probables dans cettepopulation (voir rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation dePYLERA dans la population pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le sous-citrate de bismuth potassique a une demi-vie d'élimination­plasmatique et sanguine relativement longue ; par conséquent, une accumulationest observée suite à l'administration répétée de 4 prises de PYLERAassociées à de l'oméprazole 20 mg 2 fois par jour pendant 10 jours.L'état d'équilibre plasmatique et sanguin était généralement atteint auJour 4. Les moyennes des concentrations plasmatique et sanguine en bismuthobtenues à l'état d'équilibre au Jour 10 étaient inférieures à 50 μg/Lchez tous les patients. Toutefois, des concentrations plasmatique et sanguine enbismuth supérieures à 50 μg/L ont été sporadiquement observées chez unnombre limité de patients (12 et 8 sur 28 patients, pour les concentration­splasmatique et sanguine, respectivement), avec des concentrations supérieuresà 100 μg/L chez 2 patients (concentration sanguine et plasmatique chez l'unet uniquement concentration plasmatique chez l'autre), bien que ces tauxélevés étaient transitoires et observés pendant moins d'une heure danschaque cas.

Il n'existait pas de différence significative entre les concentration­splasmatique et sanguine en bismuth lors de tous les échantillonnages effectuésjusqu'au Jour 10 de traitement et à l'état d’équilibre atteint au Jour 10,ce qui révèle une distribution du bismuth dans le compartiment sanguin. Lademi-vie d'élimination plasmatique terminale apparente (T1/2) du bismuth aété estimée entre 21 et 90 heures. En revanche, en raison d'une liaisonpossible entre le bismuth et les cellules sanguines, la T1/2 sanguine du bismuthétait plus longue (estimée entre 192 et 605 heures selon les patients).

Après administration orale, le métronidazole est bien absorbé avec desconcentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures aprèsl'adminis­tration. Les concentrations plasmatiques du métronidazole sontproportion­nelles à la dose administrée, avec une dose orale de 500 mg donnantune concentration plasmatique maximale d'environ 12 µg/ml.

Le métronidazole est retrouvé dans le plasma principalement sous formeinchangée en quantités inférieures à celles du métabolite 2-hydroxyméthylé­galement présent. Moins de 20 % du métronidazole circulant est lié auxprotéines plasmatiques. Le métronidazole est également retrouvé dans leliquide cérébrospinal, la salive et le lait maternel en concentration­ssimilaires à celles retrouvées dans le plasma.

La demi-vie moyenne d'élimination du métronidazole chez les volontairessains est de 8 heures. La voie d'élimination principale du métronidazole etde ses métabolites est la voie urinaire (60 à 80 % de la dose), avec uneexcrétion fécale comptant pour 6 à 15 % de la dose. Les métabolitesprésents dans les urines sont principalement issus de l'oxydation des chaîneslatérales [1-(β-hydroxyéthyl) 2-hydroxyméthyl-5-nitroimidazole et2-méthyl-5-nitroimidazole-1-yl-acide acétique] et d'une glucuroconjugaison, etle métronidazole retrouvé sous forme inchangée compte pour environ 20 % dela dose totale. La clairance rénale du métronidazole est d'environ10 ml/min/1,73 m3.

Une diminution de la fonction rénale n'altère pas les paramètresphar­macocinétiques d'une dose unique de métronidazole. Chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, la clairance plasmatique du métronidazole estdiminuée.

La tétracycline est absorbée (60 % – 90 %) dans l'estomac et dans lapartie supérieure de l'intestin grêle. La présence d'aliments, de lait ou decations peut diminuer de manière significative l'ampleur de l'absorption. Dansle plasma, la tétracycline se lie aux protéines plasmatiques à des degrésdifférents. La tétracycline se concentre au niveau hépatique dans la bile etest éliminée dans les urines et les selles en concentrations élevées sousune forme biologiquement active.

La tétracycline est distribuée dans la plupart des tissus et des liquidescorporels. Elle est éliminée dans la bile et subit divers degrés derecirculation entéro-hépatique. La tétracycline a tendance à se localiserdans les tumeurs, les tissus nécrotiques et ischémiques, le foie et la rate,et forme des complexes orthophosphates tétracycline-calcium au niveau des sitesde néoformation osseuse et de développement dentaire. La tétracycline passefacilement la barrière placentaire et est excrétée en grandes quantités dansle lait maternel.

La traduction clinique de l'activité antimicrobienne contre Helicobacterpylori des concentrations sanguines des composants actifs de PYLERA, par rapportaux concentrations locales, n'a pas été établie.

Une étude comparative de biodisponibilité du métronidazole (375 mg), dela tétracycline (375 mg) et du sous-citrate de bismuth potassique (420 mg,équivalent à 120 mg d'oxyde de bismuth (Bi2O3)) administrés soit sous laforme de PYLERA, soit en 3 présentations distinctes sous la forme de gélulesadministrées simultanément, a été conduite chez des volontaires sains desexe masculin. Les paramètres pharmacocinétiques de chaque substance active,qu'elles aient été administrées sous forme de gélules distinctes ou sous laforme de PYLERA, étaient similaires.

Les paramètres pharmacocinétiques du métronidazole, du chlorhydrate detétracycline et du bismuth ont également été évalués suite àl'administration de PYLERA à jeun ou après un repas. L'ingestion d'alimentsréduisait l'absorption systémique des trois composants de PYLERA, avec desvaleurs d'ASC pour le métronidazole, le chlorhydrate de tétracycline et lebismuth diminuées de 6 %, 34 % et 60 % respectivement. La baisse del'absorption des trois composants de PYLERA en présence d'aliments n'est pasconsidérée comme cliniquement significative. L'augmentation du temps derétention gastrique est probablement bénéfique, dans la mesure où elleprolonge l'exposition de H. pylori au bismuth, au métronidazole et auchlorhydrate de tétracycline. Il convient d'administrer PYLERA après les repas(petit-déjeuner, déjeuner et dîner) et au coucher (de préférence avec unencas), en association avec l'oméprazole deux fois par jour (au petit-déjeuneret au dîner) (voir rubrique 4.2).

L'effet de l'oméprazole sur l'absorption du bismuth a été évalué chez34 volontaires sains prenant du PYLERA (quatre fois par jour), avec ou sansoméprazole (20 mg deux fois par jour), pendant 6 jours.

En présence d'oméprazole, l'absorption du bismuth présent dans PYLERAétait significativement augmentée, par rapport à une administration sansoméprazole.

En l'absence d'oméprazole, la Cmax et l'ASC sont respectivement de 8,1 (CV84 %) et de 48,5 (CV 28 %), tandis qu'en présence d'oméprazole, la Cmax etl'ASC sont respectivement de 25,5 (CV 69 %) et de 140,9 (CV 42 %).

Une neurotoxicité dépendante de la concentration est associée à uneutilisation à long terme du bismuth, et sa survenue est peu probable avec uneadministration à court terme ou à des concentrations sanguines à l'étatd'équilibre inférieures à 50 ng/ml. Un patient a présenté de manièretransitoire une concentration maximale en bismuth (Cmax) supérieure à50 ng/ml (73 ng/ml) suite à des doses répétées de PYLERA associées à del'oméprazole. Le patient n'a pas présenté de symptômes de neurotoxicité aucours de l'étude. Il n'existe aucune preuve clinique suggérant qu'uneexposition à court terme à des concentrations Cmax supérieures à 50 ng/mlsoit associée à une neurotoxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude non clinique évaluant l'effet de l'association de sous-citratede bismuth potassique, chlorhydrate de tétracycline et métronidazole, n'aété réalisée.

Les données non cliniques disponibles pour le sous-citrate de bismuthcolloïdal (le sous-citrate de bismuth colloïdal est similaire au sous-citratede bismuth potassique en termes de caractéristiques physico-chimiques,struc­turales, biologiques (CMI in vitro) et pharmacocinétiques) issues desétudes de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration­répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et dedéveloppement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.

Les données non cliniques disponibles pour le chlorhydrate de tétracyclineissues des études de toxicologie en administration répétée, degénotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulierpour l'Homme.

La fertilité était réduite chez les rats mâles (effets sur lesspermatozoïdes et les testicules). Les résultats des études chez l'animalmontrent que la tétracycline passe la barrière placentaire, qu'elle seretrouve dans les tissus fœtaux et qu'elle peut avoir des effets toxiques surle développement fœtal (souvent reliés à un retard de développementsqu­elettique). Des arguments en faveur d'une embryotoxicité ont égalementété notés chez les animaux traités en début de gestation. Chez le rat, latétracycline est excrétée dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium (E572)

Talc (E553b)

Lactose monohydraté

Enveloppe de la gélule :

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encre d'impression :

Oxyde de fer rouge (E172)

Gomme laque

Propylèneglycol

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumièreet de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 120 gélules en PEHD pourvu d'une fermeture de sécurité-enfant,d'un coton et d'un dessiccant (gel de silice).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALLERGAN PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL LIMITED

CLONSHAUGH BUSINESS & TECHNOLOGY PARK,

DUBLIN 17, D17 E400,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 218 042 0 1: 120 gélules en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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