RABEPRAZOLE TEVA 10 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RABEPRAZOLE TEVA 10 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé gastro-résistant contient 10 mg de rabéprazolesodique.

Excipient(s) à effet notoire :

chaque comprimé gastro-résistant contient 0,34 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé rond de couleur rose, portant les mentions « N » et « 10 »imprimées à l'encre noire sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

RABEPRAZOLE TEVA est indiqué dans le traitement :

· de l'ulcère duodénal évolutif,

· de l'ulcère gastrique évolutif bénin,

· de l'œsophagite érosive ou ulcérative symptomatique par refluxgastro-œsophagien (RGO),

· d'entretien des œsophagites par reflux gastro-œsophagien,

· symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré à très sévère,

· du syndrome de Zollinger-Ellison,

· de l'éradication de Helicobacter pylori en cas de maladie ulcéreusegastro-duodénale, en association à une antibiothérapie adaptée (voirrubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte/Personne âgée

Ulcère duodénal évolutif et ulcère gastrique évolutif bénin

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l'ulcère duodénalévolutif et de l'ulcère gastrique évolutif bénin est de 20 mg par jour, enune prise, le matin.

La cicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèreduodénal évolutif en maximum 4 semaines de traitement. Cependant, chez unpetit nombre de patients, il peut être nécessaire de poursuivre le traitementpendant 4 semaines supplémentaires pour une cicatrisation complète.

La cicatrisation est obtenue chez la plupart des patients souffrant d'ulcèregastrique évolutif bénin dans les 6 semaines de traitement. Cependant, chezun petit nombre de patients, il peut être nécessaire de poursuivre letraitement pendant 6 semaines supplémentaires pour une cicatrisation­complète.

Œsophagite érosive ou ulcérative par reflux gastro-œsophagien

La dose quotidienne recommandée pour le traitement de l'œsophagite parreflux gastro-œsophagien est de 20 mg par jour, en une prise, le matin pendant4 à 8 semaines.

Traitement d'entretien de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Lors du traitement à long terme, la dose d'entretien est de 10 ou 20 mgpar jour, en une prise, le matin, en fonction de la réponse du patient.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien modéré àtrès sévère

10 mg par jour, en une prise, chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution des symptômes, le contrôle des récidivessympto­matiques peut être obtenu par la prise à la demande de rabéprazole10 mg une fois par jour en fonction des besoins.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La posologie initiale recommandée est de 60 mg de rabéprazole une fois parjour. Celle-ci peut être augmentée à 120 mg par jour en fonction des besoinsdu patient. Des prises uniques quotidiennes de 100 mg de rabéprazole peuventêtre administrées. Les posologies quotidiennes de 120 mg peuvent êtreréparties en 2 prises de 60 mg. Le traitement devra être poursuivi aussilongtemps que nécessaire cliniquement.

Eradication de Helicobacter pylori

Les patients atteints d'une infection par H. pylori doivent recevoir untraitement d'éradication. L’association médicamenteuse suivante estrecommandée pendant 7 jours.

20 mg de rabéprazole 2 fois par jour associé à la clarithromycine500 mg 2 fois par jour et à l’amoxicilline 1 g 2 fois par jour.

Dans les indications où le rabéprazole est administré en une prise parjour, RABEPRAZOLE TEVA doit être absorbé le matin, avant le petit déjeuner.Bien que ni l'heure de la prise, ni l'alimentation n'aient une influence surl'activité du rabéprazole sodique, ce schéma thérapeutique facilitel'obser­vance.

Les patients doivent être avertis que les comprimés de rabéprazole nedoivent être ni mâchés ni croqués mais doivent être avalés en entier.

Insuffisance rénale et hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentantune insuffisance rénale ou hépatique.

Voir rubrique 4.4 pour l'utilisation de RABEPRAZOLE TEVA chez les patientssouffrant d'insuffisance hépatique sévère.

L'utilisation de rabéprazole n'est pas recommandée chez l'enfant, en raisonde l'absence d'étude chez ces patients.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une amélioration des symptômes lors du traitement par le rabéprazolesodique n'exclut pas la présence d'une pathologie maligne de l'œsophage ou del'estomac ; en conséquence, toute possibilité de malignité des lésions doitêtre exclue avant le début du traitement par le rabéprazole.

Une surveillance régulière doit être exercée lors du traitement à longterme (particulièrement chez les patients traités pendant plus d'un an).

Une réaction d'hypersensibilité croisée avec les autres inhibiteurs de lapompe à protons ou les dérivés benzimidazolés ne peut pas être exclue.

Les patients doivent être avertis que les comprimés ne doivent être nimâchés ni croqués mais doivent être avalés en entier.

L'utilisation du rabéprazole n'est pas recommandée chez l'enfant, en raisonde l'absence d'étude chez ces patients.

Des anomalies du sang (thrombopénies et neutropénies) ont été rapportéesdepuis la mise sur le marché. Dans la plupart des cas où aucune étiologie n'aété identifiée, ces anomalies étaient non compliquées et se normalisaientà l'arrêt du traitement par rabéprazole.

Des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées au cours desessais cliniques et rapportées depuis la mise sur le marché. Dans la plupartdes cas où aucune étiologie n'a été identifiée, ces anomalies étaient noncompliquées et se normalisaient à l'arrêt du traitement par rabéprazole.

Les études chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère àmodérée n'ont pas révélé d'effets indésirables significatifs en relationavec le médicament, comparativement à des sujets sains de même âge et demême sexe. Cependant, en l'absence de données cliniques sur l'utilisation durabéprazole chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, leprescripteur doit assurer une surveillance particulière lors de l'instaurationdu traitement par le rabéprazole chez ces patients.

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons, y compris lerabéprazole sodique, peut augmenter le risque d'infections gastro-intestinalestelles que Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile (voirrubrique 5.1).

L'administration de RABEPRAZOLE TEVA avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et pendant de longues périodes (> 1 an), peuventlégèrement augmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et de lacolonne vertébrale, principalement chez les patients âgés ou en présenced’autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrentque les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être due en partie àd’autres facteurs de risque. Les patients à risque d’ostéoporose doiventrecevoir des soins en fonction des recommandations cliniques en vigueur et ilsdoivent recevoir un apport adéquat de vitamine D et de calcium.

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez les patients traitésavec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le rabéprazolesodique pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an.Des manifestations graves d’hypomagnésémie, comme fatigue, tétanie,délire, convulsions, sensations de vertiges et arythmie ventriculaire peuventsurvenir, mais elles peuvent débuter insidieusement et être négligées. Chezles patients les plus atteints, l’hypomagnésémie s’améliore après apportde magnésium et arrêt de l’IPP.

Pour les patients qui requièrent un traitement prolongé par IPP ou quiprennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments susceptibles de causerune hypomagnésémie (par ex. les diurétiques), les professionnels de santédoivent envisager de mesurer les concentrations de magnésium avant de débuterle traitement par IPP et cela périodiquement pendant le traitement.

D’après la littérature, l’emploi concomitant d’IPP et deméthotrexate (notamment à hautes doses, voir le RCP du méthotrexate) pourraitfaire augmenter et maintenir les concentrations sériques de méthotrexate et(ou) de son métabolite, ce qui pourrait causer des toxicités attribuables auméthotrexate. On peut envisager l’interruption temporaire du traitement parl’IPP chez certains patients recevant du méthotrexate à hautes doses.

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter le traitement par RABÉPRAZOLE TEVA. La survenue d’unLECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenterle risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par [nom du médicament] doit êtreinterrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après lamesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimégastro-résistant, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le rabéprazole produit une inhibition forte et durable de la sécrétiond'acide gastrique. Une interaction avec des produits dont l'absorption estdépendante du pH gastrique peut se produire. L'administration concomitante derabéprazole sodique avec le kétoconazole ou l'itraconazole peut entraîner unediminution significative du taux plasmatique de ces antifongiques. De ce fait,une surveillance des patients peut se révéler nécessaire lors del'utilisation concomitante de kétoconazole ou d'itraconazole afin dedéterminer si la posologie doit être adaptée.

Lors des études cliniques, des antiacides ont été utilisés de façonconcomitante avec le rabéprazole et une étude spécifique n'a pas montréd'interaction avec les antiacides en solution.

L'atazanavir 300 mg et le ritonavir 100 mg administrés en association avecl'oméprazole (40 mg en une prise par jour) ou l'atazanavir 400 mg avec lelansoprazole (60 mg par jour), chez des volontaires sains, ont entraîné unediminution importante de l'exposition à l'atazanavir. L'absorption del'atazanavir est pH dépendante. Bien que non étudiés, des résultatssimilaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. LesIPP, dont le rabéprazole, ne doivent donc pas être administrés en associationavec l'atazanavir (voir rubrique 4.4).

Les rapports de cas, les études pharmacocinétiques publiées et lesanalyses rétrospectives indiquent que l'administration simultanée d'IPP et deméthotrexate (notamment à hautes doses ; voir les informations de prescriptiondu méthotrexate) peut entraîner un taux sérique plus élevé et prolongé duméthotrexate et/ou de son métabolite hydroxyméthotre­xate. Aucune étuded'interaction du méthotrexate avec des IPP n'a cependant été effectuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques relatives à la sécurité d'emploi durabéprazole lors de la grossesse. Les études de reproduction chez le rat etchez le lapin n'ont apporté aucune preuve de diminution de la fertilité ou derisque pour le fœtus attribuable au rabéprazole sodique, en dépit d'un faiblepassage fœto-placentaire chez le rat. RABEPRAZOLE TEVA est contre-indiqué aucours de la grossesse.

L'excrétion dans le lait maternel du rabéprazole n'est pas documentée. Iln'y a pas d'étude chez la femme allaitante. Le rabéprazole est excrété dansle lait chez la rate. En conséquence, RABEPRAZOLE TEVA ne doit pas êtreutilisé au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques et de son profil d'effetssecon­daires, il est improbable que RABEPRAZOLE TEVA puisse modifier l'aptitudeà la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Cependant sil'attention du patient est réduite du fait d’une somnolence, il estrecommandé d'éviter la conduite automobile ou l'utilisation de machinescomplexes.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus souvent rapportés au cours d'étudescliniques avec du rabéprazole ont été : céphalées, diarrhée, douleursabdomi­nales, asthénie, flatulence, rash et sécheresse buccale. La majoritédes évènements indésirables expérimentés lors d'études cliniques étaientd'une intensité faible ou modérée et de type transitoire.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés au cours desétudes cliniques et lors du suivi de pharmacovigilance.

Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

* Y compris œdème de la face, hypotension et dyspnée

Les érythèmes, les réactions bulleuses et les réactionsd'hy­persensibilité ont généralement disparu après arrêt du traitement.

*** Il a été rapporté de rares cas d'encéphalopathie hépatique chez despatients souffrant de cirrhose. Chez les patients souffrant dedysfonction­nements hépatiques sévères, il est recommandé au prescripteurd'e­xercer une surveillance accrue lors de l'instauration d'un traitement parRabéprazole sodique (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'expérience en cas de surdosage intentionnel ou accidentel est limitée àce jour. Les doses maximales ingérées n'ont pas dépassé 60 mg deux fois parjour ou 160 mg une fois par jour. Les effets sont généralement minimes, enaccord avec le profil des évènements indésirables connu, et sont réversiblessans intervention spécifique. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. Lerabéprazole sodique est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'estdonc pas aisément dialysable. En cas de surdosage, le traitement serasymptomatique et visera à préserver les fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: APPAREIL DIGESTIF ET METABOLISME,ME­DICAMENTS EN CAS D'ULCERE PEPTIQUE ET DE REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN (RGO),INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS.

Code ATC: A02BC04.

Le rabéprazole sodique appartient à la classe des produitsanti-sécrétoires, dérivés des benzimidazolés, qui ne possèdent pas depropriétés anticholinergiques ou antagonistes histaminiques de type H2, maisagissent en supprimant la sécrétion d'acide gastrique par inhibitionspé­cifique de l'enzyme H+/K±ATPase (la pompe à protons ou à acides). Ceteffet est dose-dépendant et conduit, quel que soit le stimulus, à uneinhibition des sécrétions basale et stimulée. Les études chez l'animalindiquent que, après son administration, le rabéprazole sodique disparaîtrapidement à la fois du flux sanguin et de la muqueuse gastrique. Comme toutebase faible, le rabéprazole est rapidement absorbé quelle que soit la dose etse concentre dans l'environnement acide des cellules pariétales. Lerabéprazole est converti en dérivé sulfamide actif par protonation, dérivéqui réagit avec les radicaux cystéinés disponibles au niveau de la pompe àprotons.

Après administration orale d'une dose de 20 mg de rabéprazole sodique, ledébut de l'effet anti-sécrétoire se produit dans l'heure et il est maximum en2 à 4 heures. Vingt-trois heures après la première prise de rabéprazolesodique, l'inhibition des sécrétions, basale et stimulée par l'absorption denourriture, est respectivement de 69 % et de 82 %, et l'effet se prolongejusqu'à 48 heures. L'activité inhibitrice du rabéprazole sodique sur lasécrétion acide augmente légèrement en cas d'administration quotidiennerépétée, atteignant un état d'équilibre inhibiteur après 3 jours.A l'arrêt du traitement, l'activité sécrétoire se normalise en 2 à3 jours.

La diminution de l'acidité gastrique par tous les médicaments, y comprisles inhibiteurs de la pompe à protons tels que le rabéprazole, augmente lenombre de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal.Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut éventuellemen­taugmenter le risque d'infections gastro-intestinales telles que Salmonella,Cam­pylobacter et Clostridium difficile.

Lors des études cliniques, les patients ont été traités par 10 ou 20 mgde rabéprazole sodique, en prise unique quotidienne, pendant une durée allantjusqu'à 43 mois. Les concentrations de gastrine sérique ont augmenté durantles 2 à 8 premières semaines, reflétant l'activité inhibitrice sur lasécrétion acide ; elles sont restées stables au cours du traitementd'en­tretien. Les valeurs de gastrine sérique sont retournées aux valeurs depré-traitement, en règle générale, 1 à 2 semaines après l'arrêt dutraitement.

Des prélèvements obtenus par biopsie d'estomac humain provenant de l'antreet du fundus chez plus de 500 patients traités par rabéprazole ou comparateursur une durée allant jusqu'à 8 semaines n'ont pas permis de déceler demodifications de l'histologie des cellules ECL, du degré de gastrite, del'incidence des atrophies gastriques, de métaplasies intestinales ni de ladistribution des infections à H. pylori. Chez plus de 250 patients, suivispendant 36 mois en traitement continu, il n'a pas été noté de changementssig­nificatifs par rapport aux données initiales.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Aucun effet systémique du rabéprazole sodique sur le SNC, le systèmecardio­vasculaire ou respiratoire n'a été identifié à ce jour. Lerabéprazole sodique administré à la dose orale de 20 mg pendant 2 semainesest sans effet sur la fonction thyroïdienne, le métabolisme des glucides, oules taux circulants de l'hormone parathyroïdienne, du cortisol, desœstrogènes, de la testostérone, de la prolactine, de la cholécystokinine, dela sécrétine, du glucagon, de la FSH, de la LH, de la rénine, del'aldostérone ou de l'hormone somatotrope.

Les études chez les sujets sains ont montré l'absence d'interaction­cliniquement significative entre le rabéprazole sodique et l'amoxicilline. Lerabéprazole n'induit pas de modification des concentrations plasmatiques del'amoxicilline ou de la clarithromycine lorsqu'ils sont administrés dans le butd'éradiquer une infection gastro-intestinale haute par Helicobacter pylori.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

RABEPRAZOLE TEVA est un comprimé enrobé gastro-résistant à base derabéprazole sodique. Cette formulation est rendue nécessaire par le caractèreinstable du rabéprazole en milieu acide. En conséquence, l'absorption durabéprazole ne débute qu'après que le comprimé ait quitté l'estomac.L'ab­sorption est rapide, conduisant à une concentration plasmatique maximale en3,5 heures environ après l'administration d'une dose de 20 mg. Entre 10 et40 mg, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de rabéprazole et l'airesous la courbe (ASC) varient de façon linéaire en fonction de la dose. Labiodisponibilité absolue d'une dose orale de 20 mg (par rapport à la voieintraveineuse) est de 52 % environ, principalement due à une métabolisationpré-systémique. De plus la biodisponibilité ne semble pas augmenter lors del'administration répétée. Chez le volontaire sain, la demi-vie plasmatiqueest de 1 heure environ (0,7 à 1,5 heure), et la clairance totale estestimée à 283 ± 98 ml/min. Aucune interaction cliniquement significativen'a été observée avec l'alimentation. Ni l'alimentation ni l'heured'admi­nistration n'ont d'influence sur l'absorption du rabéprazole sodique.

Chez l'Homme, le rabéprazole est lié aux protéines plasmatiques à 97 %environ.

Le rabéprazole sodique, comme les autres médicaments de la classe desinhibiteurs de la pompe à protons (IPP), est métabolisé au niveau hépatiquepar le cytochrome P450 (CYP450). Des études in vitro sur microsomes hépatiqueshumains ont montré que le rabéprazole sodique est métabolisé par lesiso-enzymes du CYP450 (CYP2C19 et CYP3A4). Dans ces études, aux concentration­sattendues chez l'Homme, le rabéprazole ne provoque pas d'induction nid'inhibition du CYP3A4, et bien que les études in vitro ne soient pas toujoursprédictives de l'effet in vivo, ces résultats indiquent qu'une interactionentre le rabéprazole et la ciclosporine n'est pas attendue en clinique. Chezl'Homme, les dérivés thio-éther (M1) et acide carboxylique (M6) sont lesmétabolites plasmatiques principaux. Les dérivés sulphones (M2),déméthyl-thio-éther (M4) et le conjugué de l'acide mercapturique (M5) sontdes métabolites mineurs présents à des concentrations plus faibles. Seul ledérivé déméthyl (M3) présente une faible activité anti-sécrétoire maisn'est pas retrouvé dans le plasma.

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole sodiquemarqué au C14, le produit n'est pas retrouvé sous forme inchangée dans lesurines. Environ 90 % de la dose est éliminée dans les urines principalementsous forme de deux métabolites : un dérivé conjugué de l'acide mercapturique(M5) et un composé acide carboxylique (M6), plus deux autres métabolites nonidentifiés. Le reste de la dose est retrouvé dans les fèces.

Après administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, iln'existe pas de différence au niveau des paramètres pharmacocinétiques liéeau sexe du patient après ajustement en fonction du poids corporel et de lataille.

Chez des patients insuffisants rénaux en phase terminale, stabilisés,né­cessitant une hémodialyse régulière (clairance à la créatinine ≤5 ml/min/1,73 m2), la disponibilité du rabéprazole s'est montrée trèssimilaire à celle observée chez le volontaire sain. L'ASC et la Cmax chez cespatients étaient environ 35 % inférieures à celles observées chez levolontaire sain. La demi-vie moyenne du rabéprazole était de 0,82 h chez levolontaire sain, de 0,95 h chez les patients sous dialyse et de 3,6 h aprèsdialyse. La clairance de ce médicament était multipliée par 2 environ chezle patient insuffisant rénal nécessitant une hémodialyse régulièrecompa­rativement au volontaire sain.

Après l'administration d'une dose unique de 20 mg de rabéprazole, l'ASCétait doublée et la demi-vie multipliée par 2 à 3 chez les patientssouffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée comparativementaux volontaires sains. Cependant, après 7 jours d'une administration­quotidienne de 20 mg, l'ASC n'a été multipliée que par 1,5 et la Cmax parseulement 1,2. La demi-vie chez l'insuffisant hépatique était de 12,3 hcomparée à 2,1 h chez le volontaire sain. La réponse pharmacodynami­que(contrôle du pH gastrique) dans les deux groupes était comparable sur le planclinique.

L'élimination du rabéprazole était très légèrement diminuée chez lapersonne âgée. Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg derabéprazole sodique, l'ASC était approximativement doublée, la Cmaxaugmentée de 60 % et la t½ de 30 % environ comparativement au volontairesain jeune. Il n'a cependant pas été mis en évidence d'accumulation durabéprazole.

Après 7 jours d'une administration quotidienne de 20 mg de rabéprazolesodique chez le sujet métaboliseur lent CYP2C19, l'ASC et la t½ étaientrespec­tivement 1,9 et 1,6 fois plus importantes que celles observées chez lemétaboliseur rapide alors que la Cmax n'avait augmenté que de 40 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études non cliniques, des effets n'ont été observés qu'aprèsexposition à des doses largement supérieures à celles utilisées chezl'Homme. En conséquence, les effets notés chez l'animal sont négligeables auregard de la sécurité d'emploi chez l'Homme.

Les études de mutagenèse ont conduit à des résultats contradictoires. Lesétudes sur lignées cellulaires de lymphome murin ont donné des résultatspositifs mais les études sur le micronoyau in vivo et de réparationchro­mosomique in vivo et in vitro ont donné des résultats négatifs. Lesétudes de carcinogénèse n'ont pas mis en évidence de phénomènes quipuissent être préjudiciables chez l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Mannitol, hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée, oxyde demagnésium lourd, hydroxypropyl­cellulose, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (E464), cellulose microcristalline, acide stéarique, dioxyde detitane (E171), phtalate d'hypromellose, citrate de triéthyle, lactosemonohydraté, macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172)

Encre d'impression :

Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde d’ammonium, propylèneglycol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 7, 14, 15, 20, 25, 28, 30, 50, 56, 57, 60, 75, 98, 100 et120 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 Esplanade du Général de Gaulle

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 496 996 2 9 : 1 comprimé gastro-résistant sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 496 997 9 7 : 7 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 496 998 5 8 : 14 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 496 999 1 9 : 15 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 000 8 0 : 20 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 001 4 1 : 25 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 002 0 2 : 28 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 003 7 0 : 30 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 004 3 1 : 50 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 006 6 0 : 56 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 007 2 1 : 57 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 008 9 9 : 60 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 497 009–5 ou 34009 497 009 5 0 : 75 comprimés gastro-résistantssous plaquette (PVC/Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium)

· 34009 497 010 3 2 : 98 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 012 6 1 : 100 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

· 34009 497 013 2 2 : 120 comprimés gastro-résistants sous plaquette(PVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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